隨機對照試驗單病例隨機對照試驗的關(guān)系比較 DOCPPT課件

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1、臨床研究的復(fù)雜性 干預(yù)措施的真實性 同病不同人的臨床表現(xiàn)差異大 （病情、病期、病程等） 同病不同人的臨床反應(yīng)變化大 （藥物、手術(shù)、放化療等） 臨床觀察時間不充分 臨床資料完整性不充分 病例收集數(shù)量的不充分 第1頁/共22頁通過采用DME獲得真實、可靠、可應(yīng)用性結(jié)果 設(shè)計采用試驗性方法，以RCT為代表金標(biāo)準(zhǔn) 測量客觀指標(biāo)、盲法、科學(xué)手段 評價多因素分析、循證醫(yī)學(xué)理念 第2頁/共22頁問題：獲得的所謂真實結(jié)果并非適合于每一個病例個體 如何考慮被納入研究對象的代表性？ 如何考慮研究結(jié)果的外推性？ 如何考慮有特征的病例個體的治療方法？ 如何看待和運用RCT的試驗結(jié)果？ 如何看待單病例隨機對照試驗？ 如

2、何看待真實世界研究？ 三者間有何聯(lián)系和區(qū)別？第3頁/共22頁一、真實世界研究（real-world study，RWS；real world research，RWR ） RWS是在采用較大的樣本量，覆蓋更具代表性的廣泛受試人群的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機地選擇治療措施，開展長期評價，并注重有意義的治療結(jié)局，以進一步評價干預(yù)措施的外部有效性和安全性。 RWS強調(diào)：大樣本；非隨機分組選擇措施 ；長時間觀察、實用治療結(jié)局指標(biāo) RWS起源：起源于實用性臨床試驗 “真實世界研究”這個概念很早就被提出，但關(guān)于 RWS在療效研究中應(yīng)用的具體討論，是在近十多年才比較多的藥物上市后研究與RWS相同

3、嗎？ RWS的目的：獲得更符合臨床實際的證據(jù)，使研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化到臨床實踐中去 第4頁/共22頁二、隨機對照試驗 （ Randomized controlled trial, RCT） RCT是按照隨機方法將每個研究對象分配到試驗組或?qū)φ战M 試驗組實施干預(yù)措（intervention），對照組給予其它措施或安慰劑（placebo） 經(jīng)過對研究對象一段時間的隨訪觀察后，比較兩組療效差別。 整個研究過程實施盲法 最大限度控制研究中存在的偏倚 第5頁/共22頁RCT強調(diào)的內(nèi)容 根據(jù)研究目的選擇研究對象; 要有明確的和公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn); 要有嚴(yán)格的病例納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn); 試驗組與對照組的可比性; 隨機

4、化分組; 設(shè)立對照; 實施盲法; 應(yīng)用安慰劑; 注重研究結(jié)果的質(zhì)量 被譽為臨床試驗的金標(biāo)準(zhǔn)方案 第6頁/共22頁RCT的局限性： 1）研究對象經(jīng)過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選， 代表性較差，所獲得的療效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真實性有一定的局限性。 2）倫理學(xué)問題。RCT設(shè)計可使半數(shù)病人未能接受新療法。安慰劑使用不當(dāng)或 研究的某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，違背倫理原則。 3）是采用標(biāo)準(zhǔn)化的病例樣本，標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，獲取干預(yù)措施的治療效力。 4）以單個病例自身作為對照，評價某種藥物與安慰劑或另一種藥物比較的療效，對單個病例進行雙盲、隨機、多次交叉的試驗。 第7頁/共22頁三、單病例隨

5、機對照試驗 （N of 1 RCT) 主要強調(diào)： 1、應(yīng)用隨機對照試驗的原理對單一病例進行一系列交替試驗 2、針對具有某個或某些臨床特征的病例 3、應(yīng)用最少的樣本量 4、短時間內(nèi)做出治療決策 5、試驗易行，易被病人接受 第8頁/共22頁四、RWS與RCT的關(guān)系比較 1、不同的臨床研究時期與不同的研究目標(biāo) RCT屬于藥物上市前研究 ： 關(guān)注效力研究（efficacy trials），即藥物與干預(yù)措施能否在理想、嚴(yán)格控制的環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的效果。著重于內(nèi)部有效性，即期望獲得高質(zhì)量的研究證據(jù) 因此： 一些高質(zhì)量的RCT結(jié)論，可能會缺乏臨床實際應(yīng)用價值 RCT的Meta分析結(jié)果盡管提高了證據(jù)質(zhì)量，但仍解

6、決不了局限性問題（由于RCT文獻自身的限定） RWS屬于藥物上市后研究 關(guān)注效果研究（effectiveness trials），即評價藥物在真實臨床環(huán)境下的治療效果，重在外部有效性，即期望獲得有更強臨床實用價值的證據(jù)。 第9頁/共22頁2、研究時間及設(shè)計方案 RCT：研究時間較短 RWS: 臨床觀察及隨訪的時間較長能夠評估健康結(jié)局 根據(jù)不同的研究目標(biāo)和內(nèi)容選擇方案，多以觀察性設(shè)計為主（橫斷面研究、隊列研究等）第10頁/共22頁3、不同的研究設(shè)計手段 RCT采用：隨機分配、盲法、安慰劑、標(biāo)準(zhǔn)化治療 優(yōu)勢：調(diào)整已知的、未知的或未觀察到的混雜因素的影響， 獲得高質(zhì)量結(jié)果。 弊端: 1）限制了結(jié)果的

7、外推應(yīng)用； (如多數(shù)患者因無法滿足上述手段而被排除） 2）影響了結(jié)果的可靠性；（復(fù)雜病患的排除與否影響了結(jié)論的可靠性） 3）不符合臨床實際； RWS的設(shè)計：根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機地選擇治療措施 1）對病人的診療決策完全取決于病情和患者的意愿； 2）是一個非隨機的、開放性的非盲試驗； 3）不使用安慰劑； 優(yōu)勢：良好的病例代表性，適合臨床實際。 弊端：由于“開放”產(chǎn)生了較明顯的觀察者偏倚。第11頁/共22頁4、不同的研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn) RCT：嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)； 一定的年齡范圍；排除特殊人群、病情嚴(yán)重及合并癥較多的病例 同質(zhì)患病人群 RWS：采用較寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)； 無明

8、確的年齡限定； 不明確排除病情嚴(yán)重及合并癥者； 能夠代表日常醫(yī)療工作中遇到患者的真實情況 更接近真實臨床實際情況人群 提示: RCT研究中所包含的病患往往與全體患病人群不同； 對病人的高度選擇性導(dǎo)致了一些RCT結(jié)果的錯誤應(yīng)用； 對病人的高度選擇性限制了一些治療藥物的廣泛應(yīng)用； 多中心研究或者Meta分析雖可增加病患的數(shù)量，但它仍是基于RCT的設(shè)計理念，所以解決不了研究人群與目標(biāo)人群存在差異的問題； 第12頁/共22頁5.研究需要的樣本量 RCT：樣本量相對較少，極少考慮亞組結(jié)果； RWS：樣本量較大，可以用于亞組結(jié)果分析比較； 最完美的設(shè)計研究也可能由于樣本量過小而不能準(zhǔn)確回答研究的問題； 大

9、樣本研究可以增加統(tǒng)計學(xué)效率，結(jié)果更有說服力；第13頁/共22頁6.干預(yù)、用藥情況 RCT： 采用干預(yù)和對照措施； 用藥控制較嚴(yán)格（用藥單一，不合并用藥）； RWS： 按照實際需要治療，只觀察和記錄； 若需要對照組，選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施； 依病情及意愿主動選擇治療措施，不限制用藥條件；不限制合并用藥； 第14頁/共22頁7、結(jié)局測量指標(biāo)及統(tǒng)計分析方法的選擇 RCT： 結(jié)局測量以一個特定病癥或體征為評價目標(biāo)； 嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程； 采用的統(tǒng)計學(xué)方法與RWS基本相同； RWS： 結(jié)局測量多采用有廣泛臨床意義的指標(biāo)； （病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘程度、生活質(zhì)量等） 嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分

10、析過程； 采用的統(tǒng)計學(xué)方法與RCT基本相同； 第15頁/共22頁8、倫理問題 RCT: 核心問題，貫穿于研究始終； 倫理審查，知情同意（安慰劑、盲法、新藥安全性） 經(jīng)過臨床藥物倫理審查 RWS：多為上市藥物研究；必須遵守醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的規(guī)定（倫理審查，知情同意等）； 上市后藥物觀察，可以經(jīng)過科研倫理審查 第16頁/共22頁真實世界研究與隨機對照試驗不同之處 RWS RCT 研究性質(zhì)效果研究：外部有效性強 效力研究；內(nèi)部有效性強 研究時間： 較長；較短 研究對象： 無特殊要求；年齡范圍較窄，一般排除特殊人群 設(shè)計方案 ： 觀察分析結(jié)果為主； 試驗性 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)： 寬泛；嚴(yán)格，標(biāo)準(zhǔn)化病例 樣本量

11、： 大樣本量，盡量覆蓋廣泛的患者人群：有限 病情： 復(fù)雜； 簡單 隨機分配 ：不采用；研究的前提 第17頁/共22頁 用藥情況復(fù)雜：根據(jù)患者病情及意愿選擇 ；限制合并用藥，用藥條件控制嚴(yán)格 干預(yù)情況 ：不干預(yù)；只觀察和記錄 干預(yù)，標(biāo)準(zhǔn)化治療 盲法安慰劑 ： 不使用； 使用 結(jié)局測量： 有廣泛臨床意義的指標(biāo)； 以一個特定癥狀或特征為評價目標(biāo) 混雜因素： 只對已知的混雜因素進行調(diào)整；對已知、未知或未觀察到的混雜因素進行調(diào)整 偏倚：觀察者偏倚； 選擇性偏倚 制約成本；編碼錯誤和數(shù)據(jù)丟失 ；結(jié)論的外推行 倫理：重點考慮 ；重點考慮 第18頁/共22頁五、RWS與N of 1 RCT的關(guān)系比較 RWS是

12、采用大樣本研究，獲得用RCT結(jié)果無法代替的患者人群的治療措施 N of 1 RCT是采用單病例研究獲得用RCT結(jié)果無法代替的特殊患者的治療措施 RWS需要較長時間的研究觀察 N of 1 RCT需要較短時間 RWS需要花費較多的人財物力 N of 1 RCT需要花費較少的人財物力 RWS適用于多種病例的研究 N of 1 RCT多適合于一些慢性病、病情重、多并發(fā)癥的研究 N of 1 RCT是對RCT結(jié)果的良好補充 N of 1 RCT是在一定條件下最經(jīng)濟的RWS研究 第19頁/共22頁六、幾點總結(jié)： RCT是臨床上任何干預(yù)措施效果評價的基礎(chǔ) RCT與RWS不是對同一問題的平行驗證關(guān)系，而是承啟關(guān)系 RCT（前）的結(jié)果需要RWS（后）的進一步驗證及拓展補充，綜合考慮兩者才是最佳選擇 N of 1 RCT 對一些特殊病例更易在短時間內(nèi)獲得結(jié)果，是對RCT及RWS的良好補充 RWS存在一定不足（觀察者偏倚、成本高等） RWS與藥物上市后研究的理念一致 如何在保持內(nèi)部有效性的同時使外部有效性最大化？ 如何看待RWS的證據(jù)級別？ 如何看待依據(jù)RCT產(chǎn)生的臨床指南？第20頁/共22頁THANK YOU 第21頁/共22頁感謝您的觀看！第22頁/共22頁