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1、1 心房顫動的抗栓治療 2 心房顫動的臨床分類和定義 房顫是一種以快速 無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常 3 房顫與栓塞 房顫持續(xù)48h即可形成左心房附壁血栓 左心耳是最見的血栓附著部位 左心房附壁血栓脫落可導致動脈栓塞 其中90 是腦動脈栓塞 10 是外周動脈栓塞或者腸系膜動脈栓塞等 根據Framingham研究的數據非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞發(fā)生率是對照組的5 6倍心臟瓣膜病合并的房顫引起腦栓塞則是對照組的17 6倍非心臟瓣膜病房顫患者每年栓塞事件發(fā)生率為5 左右 是非房顫患者的2 7倍 4 心房顫動的抗栓治療 1 血栓栓塞及出血風險評估 1 房顫患者的血栓栓塞風險是連續(xù)的和不斷
2、變化的 對于房顫患者應定期評估其血栓栓塞風險 非瓣膜性房顫腦卒中風險評估方法 CHADS2評分相對簡單 便于應用 但其不足是對腦卒中低?；颊叩脑u估不夠細致 CHA2DS2 VASc評分對腦卒中低危患者具有較好的血栓栓塞預測價值 可更準確地預測栓塞事件 房顫患者的生存曲線也與CHA2DS2 VASc評分相關 但與CHADS2評分不相關 5 CHADS2 CHA2DS2 VASc 1 血栓栓塞風險評估 6 CHA2DS2 VASC評分對腦卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預測價值 7 2 抗凝出血危險評估 HAS BLED評分 注 高血壓定義為收縮壓 160mmHg 肝功能異常定義為慢性肝病 如肝纖維
3、化 或膽紅素 2倍正常值上限 丙氨酸轉氨酶 3倍正常值上限 腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐 200 mol L 出血指既往出血史和 或出血傾向 國際標準化比值 INR 值易波動指INR不穩(wěn)定 在治療窗內的時間 60 藥物指合并應用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥 8 3 血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險總結 從房顫患者血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險評估可以看出 出血和血栓具有很多相同的危險因素 出血風險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風險往往也高 這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大 因此 只要患者具備抗凝治療的適應證CHA2DS2 VASc評分 2 仍應進行抗凝治療 而不應將HAS BLE
4、D評分增高視為抗凝治療的禁忌證 對于HAS BLED評分 3的患者 應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆因素 并在開始抗凝治療之后加強監(jiān)測 若服用華法林 應盡量保證INR在有效治療窗內的穩(wěn)定性 9 2 抗栓藥物選擇 預防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類 經典的抗凝藥物是維生素K拮抗劑 華法林 其在房顫患者腦卒中一級與二級預防中的作用已得到多項臨床研究肯定 NOAC有用藥方法簡單 大出血風險少等特點 口服抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷 普通肝素或低分子肝素為靜脈和皮下用藥 一般用于華法林開始前或停用華法林期間的短期替代抗凝治療 10 一 抗血小板藥物 阿司匹林預防房顫患者腦卒中的有
5、效性遠不如華法林 雖然薈萃分析提示阿司匹林可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對危險度較安慰劑降低19 但目前為止只有一項隨機對照研究發(fā)現阿司匹林可有效減少房顫患者的腦卒中風險 阿司匹林的優(yōu)點是服藥方法簡單 但血栓風險較低的房顫患者應用阿司匹林治療的獲益并不明顯 且阿司匹林不能有效預防嚴重腦卒中 75歲的房顫患者服用阿司匹林不能有效減少血栓栓塞事件 而出血的風險與年輕患者相比明顯增加 服用阿司匹林的建議劑量為75 150mg d 因增加劑量并不增加其療效 但不良反應增加 不建議阿司匹林與華法林聯合應用 因其抗凝作用并不優(yōu)于華法林單獨應用 而出血風險卻明顯增加 氯吡格雷也可用于預防血栓事件 臨床多用75m
6、g每日1次頓服 優(yōu)點是不需監(jiān)測INR 但預防腦卒中的效益遠不如華法林 氯吡格雷與阿司匹林合用預防腦卒中的作用也不如華法林 雖然與單用阿司匹林 75 100mg d 相比可減少腦卒中28 但大出血的風險增加57 11 二 口服抗凝藥物 一般而言 如無禁忌證 CHA2DS2 VASc評分 2的房顫患者需華法林或NOAC治療 CHA2DS2 VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療 而CHA2DS2 VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物 華法林或NOAC 或阿司匹林治療 也可不進行抗栓治療 12 二 口服抗凝藥物 一般而言 如無禁忌證 CHA2DS2 VASc評分 2的房顫患者需華法林或NOA
7、C治療 CHA2DS2 VASc評分為0分者不需抗凝和抗血小板治療 而CHA2DS2 VASc評分為1分者建議選用口服抗凝藥物 華法林或NOAC 或阿司匹林治療 也可不進行抗栓治療 13 1 華法林 華法林在中國的使用率非常低 在房顫患者中不超過10 導致華法林在臨床中治療率較低的原因包括 治療窗窄 劑量變異性大 與其他藥物及食物相互作用 需要實驗室監(jiān)測等 但是 更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險 而對華法林抗凝作用的重要性認識不足 14 藥代動力學特點華法林有很強的水溶性 口服經胃腸道迅速吸收 生物利用度100 口服給藥后90min達血藥濃度峰值 半衰期36 42h 吸收后與血
8、漿蛋白結合率達98 99 主要在肺 肝 脾和腎儲積 經肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝 代謝產物由腎臟排泄 當開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白C和S水平減少并且在促凝血因子未下降以前 血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強 15 華法林藥理作用特點 凝血因子 X需經過1一羧化后才能具有生物活性 而這一過程需要維生素K參與 華法林通過抑制維生素K及其2 3 環(huán)氧化物 維生素K環(huán)氧化物 的相互轉化而發(fā)揮抗凝作用 羧基化能夠促進凝血因子結合到磷脂表面 進而加速血液凝固 而華法林抑制羧基化過程 此外 華法林還因可抑制抗凝蛋白調節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用 華法林的抗凝作用能被維生素K
9、拮抗 16 華法林抗凝作用監(jiān)測a 抗凝強度 華法林最佳的抗凝強度為INR2 0 3 0 此時出血和血栓栓塞的危險均最低 不建議低強度INR 2 0的抗凝治療 對照研究提示INR 2 0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加 b 初始劑量 隨華法林劑量不同口服2 7d后出現抗凝作用 建議中國人的初始劑量為1 3mg可在2 4周達到目標范圍 如果需要快速抗凝 如VTE急性期治療 給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5d以上 即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林 并調整劑量 當INR達到目標范圍并持續(xù)2d以上時 停用普通肝素或低分子肝素 17 c 監(jiān)測指標 PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指標 d
10、監(jiān)測頻率 首次服用華法林后2 3d監(jiān)測INR 住院患者口服華法林2 3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR 直到INR達到治療目標并維持至少兩天 此后 根據INR結果的穩(wěn)定性數天至1周監(jiān)測1次 根據情況可延長 出院后可每4周監(jiān)測1次 門診患者劑量穩(wěn)定前應數天至每周監(jiān)測1次 當INR穩(wěn)定后 可以每4周監(jiān)測1次 服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR 18 e 華法林劑量調整初始劑量治療1周INR不達標時 可按照原劑量5 20 的幅度調整劑量并連續(xù) 每3 5d 監(jiān)測INR 直至其達到目標值 INR2 3 一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量 但應尋找原因 并在短期內復查 如果兩次IN
11、R位于目標范圍之外應調整劑量 可升高或降低原劑量的5 20 調整劑量后注意加強監(jiān)測 19 INR異常和 或 出血時的處理 20 2 新型口服抗凝藥 21 一 NOAC與華法林對比 22 NOAC口服后起效快 半衰期短 每日1次或2次服藥 部分通過腎臟清除 腎功能不全患者需要減量 達比加群酯是前體藥 生物利用度較低 因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動 NOAC與其他藥物相互作用很少 但與細胞色素P4503A4和P一糖蛋白的強誘導劑和強抑制劑聯合應用時禁忌或謹慎 表1 二 藥物代謝動力學特點 23 2 與藥物和食物相互作用 目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少 但是仍需密切關注合
12、并用藥 與NOAC存在相互作用的藥物主要通過P一糖蛋白轉運體 細胞色素P4503A4兩個途徑 表2 阿哌沙班主要以原型清除 受細胞色素P4503A4影響很少 依度沙班受細胞色素P4503A4影響也較少 在中國合并應用中藥的患者較多 目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用 聯合用藥需謹慎 24 與藥物相互作用 多種抗心律失常藥物對P一糖蛋白有影響 e g 維拉帕米平片與達比加群酯同服 使達比加群酯的血藥濃度增加180 但服藥間隔超過2h則影響不大 維拉帕米緩釋片使達比加群酯血藥濃度增加60 與依度沙班也存在類似的相互作用 達比加群酯不能與決奈達隆同服 胺碘酮輕微增加達比加群的血藥濃度 但是無
13、需調整劑量 NOAC與其他抗血小板 抗凝及非甾體類藥物也會增加出血風險 尤其需要注意NOAC與雙聯抗血小板藥物的聯合應用 25 與食物相互作用 與空腹服藥相比 進食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度 因此利伐沙班應與餐同服 達比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響 抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度 但無臨床意義 26 三 NOAC與凝血檢測 服用NOAC無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測 但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用 如急診手術 嚴重出血或血栓事件 合并用藥 可疑過量等 NOAC對凝血指標影響的最大程度出現在其到達血漿峰濃度時 大約在服藥后2 4h 此外 應該估算不同患者NOAC的
14、半衰期 如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大 需要注意的是 明確服藥時間與凝血指標的采血時間十分重要 27 四 NOAC的適應證和劑量推薦 1 NOAC的適應證所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC 但還需考慮腎功能 患者依從性等實際問題 在充分評估出血風險的前提下 建議CHADS2 評分1分以上的患者均可選擇NOAC 2 NOAC的禁忌證存在藥物過敏史 嚴重腎功能異常或肝功能異常 合用具有明顯相互作用的藥物 活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證 28 3期臨床研究中NOAC均與調整劑量華法林 INR2 3 進行了非劣效比較 其中達比加群酯和依度沙班的研究有2個劑量組 所有研究均入選
15、了伴有至少一項卒中危險因素的非瓣膜病房顫 但人選患者的危險評分略有差異 利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高 4項研究均證實NOAC預防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 3 劑量推薦 1 達比加群酯 150mgbid適用于出血危險低的患者 110mg bid適用于出血風險較高的患者 如 HAS BLED評分 3分 年齡 75歲 中度腎功能不全 CrCl30 50mWmin 聯用相互作用的藥物等 2 利伐沙班 建議多數患者20mgqd 下列患者可選擇15mgqd 高齡 HAS BLED評分 3分 CrCl30 4
16、9ml min的患者 CrCl15 29ml min患者 抗凝治療應慎重 如需要可給予15mgqd 3 阿哌沙班 推薦劑量是5mgbid 滿足以下情況中任意2項的患者 推薦使用阿哌沙班2 5mgbid 年齡 80歲 體質量 60kg 血清肌酐 132 6umoL L 41 4 NOAC藥物過量或漏服 1 漏服 漏服后不建議劑量加倍 對于每天1次給藥的NOAC 如果發(fā)現漏服距下次服藥時間大于12h 補服1次劑量 6h 補服1次 6h 按下次服藥時間服用 如患者不確定是否服藥 對于每天1次給藥的NOAC 服用當日劑量 次日按原計劃服用 每天2次給藥的NOAC 按下次服藥時間給藥 2 過量 如患者誤
17、服雙倍劑量 每天1次給藥的NOAC 次日正常服用 每天2次的NOAC 跳過當日第2次劑量 次日按原劑量服用 如服藥過量時 應該根據劑量給予相應的處理 可能需要住院監(jiān)測或者采取緊急措施 藥物過量會導致患者出血風險增加 處理原則首先要評估是否有出血 處理 1 服藥后短期內可給予口服活性炭 常規(guī)劑量30 50g 以減少吸收 2 可疑過量時 可檢測有關凝血指標 3 目前沒有針對NOAC的特異性拮抗劑 NOAC半衰期較短 無出血的患者 可嚴密觀察 4 如需逆轉抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢 腎功能不全 處理方法同出血并發(fā)癥的處理 42 43 44 45 46 47 此課件下載可自行編輯修改 供參考 感謝您的支持 我們努力做得更好
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