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1、噬血細(xì)胞綜合征（HPS；HLH）山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳學(xué)良教授,1,噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）,2,是一組臨床較少見(jiàn)的綜合征，目前認(rèn)為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病。,3,其基本特點(diǎn)為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，出凝血機(jī)制障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。,4,一、分類及病因,5,1家族性噬血細(xì)胞性（噬紅細(xì)胞性）淋巴組織細(xì)胞增生癥（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlym
2、phohistiocytosis，F(xiàn)HL,，F(xiàn)ELorFHLH）。,6,2繼發(fā)性HPS；IAHS；MAHS；其他。,7,二、病理,8,HPS的組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性組織細(xì)胞增生浸潤(rùn)伴明顯的噬血細(xì)胞增多，常見(jiàn)于骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,9,噬血細(xì)胞圖片,10,噬血細(xì)胞圖片,11,三、發(fā)病機(jī)理,12,各型HPS均表現(xiàn)為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過(guò)度增生與活化，活化的巨噬細(xì)胞導(dǎo)致組織浸潤(rùn)并產(chǎn)生大量TNF-、IL-1、IL-6、IL-18等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子造成組織損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)，不同類型的HPS發(fā)病機(jī)制上的區(qū)別在于引起細(xì)胞增生的機(jī)制不同。,13,圖1FHLH、GS-2
3、、LHS發(fā)病的分子機(jī)制,14,圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖,15,圖3MAHS發(fā)病機(jī)制示意圖,16,圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機(jī)制示意圖,17,四、臨床特點(diǎn),1、長(zhǎng)期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少。2、亦可有淋巴結(jié)病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實(shí)驗(yàn)室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進(jìn)展可見(jiàn)者較多。,18,5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞功能減低或消失。6、如不及時(shí)治療，反應(yīng)性炎癥會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，甚至由細(xì)菌或真菌感染以及大腦功能障礙死亡。7、HPS的基礎(chǔ)病包括遺傳性和獲得性，例如近年報(bào)告的一些少見(jiàn)病例
4、。,19,Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國(guó)際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5歲女孩，因右側(cè)偏癱手術(shù)，病理報(bào)告為典型HPS?；純翰o(wú)全身相應(yīng)體征，血液學(xué)和生化學(xué)未見(jiàn)異常。局部放療及腎上腺皮質(zhì)激素，獲CR。3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。,20,Kfoury(2002)于貝魯特醫(yī)院確診一例33歲女性為TTP，血漿置換治療后誘發(fā)了難治性HPS。Hawidas（2005）報(bào)告一例成人still病伴發(fā)HPS，應(yīng)用激素治療無(wú)效，加用CSA獲得CR。,21,一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細(xì)胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)血清學(xué)及肝活檢證明為慢性乙肝。BM為HPS，應(yīng)用丙球、CSA、激素?zé)o效，加用VP16退熱，同時(shí)用Lamivadine
5、,HBV轉(zhuǎn)陰（Aleem2005）。其他尚有報(bào)告?zhèn)?例，瘧疾2例，SLE4例，良性疾病誘發(fā)HPS等多篇文獻(xiàn)，不再舉例。,22,據(jù)我科不完全統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。,23,五、診斷,24,組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：,當(dāng)患者符合以下兩條任何一條時(shí)可診斷HLH1、分子生物學(xué)檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標(biāo)準(zhǔn)中的5條：（1）發(fā)熱超過(guò)一周，熱峰38.5。（2）脾大。（3）兩系或三系血細(xì)胞減少（Hb90g/L，PLT100109/L,N絕對(duì)值1.0109/L）。
6、（4）血甘油三酯升高（3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（500g/L）。（6）SCD25升高（2400u/ml）。（7）NK細(xì)胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。未見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。,25,診斷時(shí)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)注意以下幾點(diǎn),1、事實(shí)上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在許多臨床情況下常常難以區(qū)分，例如原發(fā)性HLH不僅可發(fā)生于嬰幼兒和少年兒童，成人亦可發(fā)生；目前，已知的與HLH相關(guān)的基因突變多數(shù)為常染色體隱性遺傳，因此常常難以發(fā)現(xiàn)家族史存在；原發(fā)性HLH亦常于感染后誘發(fā)。2、噬血細(xì)胞現(xiàn)象是HLH患者的重要臨床表現(xiàn)之一。在疾病初期可能并不突出
7、，這時(shí)可考慮重復(fù)多次的骨髓涂片檢查或進(jìn)行脾臟、淋巴結(jié)等臟器的組織學(xué)檢查，以利早期診斷。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著疾病的進(jìn)展相繼出現(xiàn)，因此對(duì)于高度懷疑HLH的患者，不應(yīng)拘泥于上述的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,26,3、尤其是患者出現(xiàn)進(jìn)行性器官腫大，血細(xì)胞及生化指標(biāo)改變時(shí)，就提醒醫(yī)生這是機(jī)體對(duì)病原體不同尋常的反應(yīng)，想到HLH的可能。如果不治療，機(jī)體出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，患者可能死于細(xì)菌或霉菌感染，或者腦功能紊亂。,27,六、鑒別診斷及相關(guān)問(wèn)題,28,（一）HPS與MH,1、HPS和MH的臨床過(guò)程和病理學(xué)特點(diǎn)類似，既往報(bào)道的許多MH，有可能是由其他原因所
8、致的HPS。但HPS是一種不同于MH的獨(dú)立臨床綜合征，歸屬反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥，或有家族遺傳性基因異常，或有其他誘因。而MH常為病因不明。2、HPS患者骨髓組織細(xì)胞增生以噬血細(xì)胞為主，異常組織細(xì)胞不見(jiàn)或偶見(jiàn)，多核巨組織細(xì)胞不見(jiàn)；MH半數(shù)以上患者伴有噬血細(xì)胞及單核樣或淋巴樣組織細(xì)胞增生，但常見(jiàn)有幼稚多形態(tài)的異常組織細(xì)胞，多核巨組織細(xì)胞雖亦有較大診斷價(jià)值，但檢出率較低。,29,3、NAP積分對(duì)細(xì)菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BAHS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常減低甚至為0。4、MH1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（+）為惡組細(xì)胞標(biāo)志酶。細(xì)胞免疫
9、表型為CD45+、CD30、CD68+。特異的染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1號(hào)三體。有的MH病例可出現(xiàn)IgH和TCR基因的克隆性重排。,30,5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細(xì)胞病”極少見(jiàn)，分類中為避免混淆，未再提出真正的惡組，而將組織細(xì)胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作為單獨(dú)一類。已放棄“惡組”作為一種疾病名稱。但是，有些學(xué)者提出，為便于臨床處理，在無(wú)充分把握時(shí)，可暫冠以“意義未明的組織細(xì)胞增生綜合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的組織細(xì)胞增生癥”（probable
10、histiocytosis）等病名。,31,（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征,與EBV直接感染淋巴細(xì)胞有關(guān)。EB病毒感染有以下幾種情況：1、隱匿性EBV感染：無(wú)癥狀，血清學(xué)檢查EB病毒抗體陽(yáng)性的正常人群。2、IM：發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)癥，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮細(xì)胞，急性發(fā)作，血中大量異型淋巴細(xì)胞。,32,3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動(dòng)性EB病毒感染，其特點(diǎn)為異質(zhì)性疾病，多為EBV感染的相關(guān)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，程度不一，嚴(yán)重患者可發(fā)熱，肝脾腫大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆發(fā)起病，癥狀嚴(yán)重，預(yù)后不佳，部分導(dǎo)致
11、淋巴瘤發(fā)病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染細(xì)胞為CD8+T淋巴細(xì)胞，半數(shù)感染NK細(xì)胞。而且CD8+T細(xì)胞表面活化標(biāo)志CD45RO和HLA-DR抗原表達(dá)顯著增高。另外近半數(shù)的EBV-HPS患者的CD16+NK細(xì)胞中也可檢測(cè)到EB病毒感染。,33,（三）巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS與HPS,1、MAS與HPS密切相關(guān)。2、MAS發(fā)生于兒童和成人的自身免疫性疾病，經(jīng)常與幼年性關(guān)節(jié)炎和成人Still病合并出現(xiàn)，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可發(fā)生。3、MAS具有HPS全部的特征性臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中有高水平鐵蛋白、噬血細(xì)胞現(xiàn)象、凝血功能紊亂和嚴(yán)重心功能減退，甚至死亡。4、MAS的誘
12、因多為病毒感染，同樣NK細(xì)胞功能低下與穿孔素表達(dá)減低，越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)為MAS屬于風(fēng)濕病相關(guān)性HPS，可能為繼發(fā)性HPS的一個(gè)新類型。,34,七、治療,35,治療方法,因?yàn)镠LH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)為特征的危及生命的疾病。所以治療的方法主要應(yīng)用免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒藥物以抑制過(guò)強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng)，對(duì)遺傳性只有應(yīng)用HSCT治療。,36,治療選擇,直接治療應(yīng)針對(duì)引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對(duì)病原體的治療通常不能控制HLH。同時(shí)采用免疫抑制劑和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)藥物以及針對(duì)抗病原體的藥物，因此包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等藥物。1.癥狀較輕的病
13、人應(yīng)用激素和輸注免疫球蛋白多可控制過(guò)度炎癥反應(yīng)和改善實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。,37,2.進(jìn)展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，尤其對(duì)EBV誘發(fā)的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高達(dá)14倍，VP16至少用3-4個(gè)劑量在停用后仍繼服Dex和CsA，密切觀察實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。3.4周治療無(wú)效的病人預(yù)后不良可考慮應(yīng)用ATG、單抗，條件具備者亦可考慮SCT。4.遺傳性兒童應(yīng)用Dex、CsA、VP16聯(lián)合治療，隨后HSCT。5.MAS病人通常以大劑量Dex為基礎(chǔ)加用CsA，輸注免疫球蛋白治療亦有效。,38,治療藥物,HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激
14、素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對(duì)癥支持,39,HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強(qiáng)化治療三部分。,初始治療：VP16150mg/m2，靜注，每周2次連續(xù)2周，隨后每周1次，連續(xù)6周。地塞米松10mg/m2d，靜注，連續(xù)2周開(kāi)始減量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周內(nèi)停用。丙球蛋白0.4g/kgd，連用5天。其他抗病毒藥及升血細(xì)胞對(duì)癥支持療法。,40,維持治療：,VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。Dex10mg/m2，靜注，連續(xù)3天，每2周重復(fù)1次。CSA6mg/kg，每日口服612月。,41,強(qiáng)化治療：,對(duì)于
15、耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干細(xì)胞移植。一般于治療開(kāi)始后8周進(jìn)行療效評(píng)估。,42,中醫(yī)藥治療高熱，躁動(dòng)不安，神昏譫語(yǔ)，衄血者，清開(kāi)靈30-60ml靜滴。氣營(yíng)兩燔，熱盛動(dòng)血型以清瘟敗毒飲加減：生石膏，生地，知母，玄參，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，連翹，黃芩，黃連，竹葉，甘草等水煎服。,43,HLH-94方案協(xié)作組資料,1994年協(xié)作組制訂方案后21個(gè)國(guó)家參加主要針對(duì)年齡15歲患兒，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。藥物為VP16、激素、CSA等，必要時(shí)鞘內(nèi)MTX及BMT。,44,隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計(jì)55%，家族
16、性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，預(yù)計(jì)移植后3年生存為62%，該方案效果顯著，對(duì)延長(zhǎng)生存期亦很明顯（Henter.Blood2002),45,治療小兒HLH,共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例無(wú)效行Allo-SCT認(rèn)為多數(shù)不需要BMT，應(yīng)用化療+免疫調(diào)節(jié)劑者CR4-39個(gè)月（中數(shù)15個(gè)月），降低復(fù)發(fā)。（Imashuku1999）,46,早期應(yīng)用VP16,分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡17-33歲，男8例，女12例，應(yīng)在診斷后4周內(nèi)應(yīng)用VP16，未用或遲用者與早期應(yīng)用的療效差異很大（p
17、0.0095)生存例數(shù)多及生存期明顯延長(zhǎng)（Imashuku2003）,47,Imfliximab的應(yīng)用,為抗TNF單抗，針對(duì)HLH細(xì)胞因子TNF過(guò)度活躍而應(yīng)用，治療組織細(xì)胞增生時(shí)應(yīng)該有效，試用2例有效（Sellam2005）。另外日本報(bào)告1例女性診為SLE誘發(fā)HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置換1.5個(gè)月無(wú)效，以后應(yīng)用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次應(yīng)用后癥狀緩解（Henzan2002）。,48,典型病例1,劉，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治。患者三周前曾往幾內(nèi)亞訪問(wèn)兩周，回國(guó)途中“感冒”咽痛，但未發(fā)熱，至濟(jì)南第三日即高熱39.4，伴無(wú)力，全身痛。即往千佛山
18、醫(yī)院呼吸科，查體未發(fā)現(xiàn)異常。按URI治療無(wú)效，以后發(fā)現(xiàn)脾日益增大，白細(xì)胞及血小板明顯下降，ALT升高，找瘧原蟲(chóng)陰性，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞及分化異常的組織細(xì)胞9%，轉(zhuǎn)來(lái)我院。,49,臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）,50,主要治療,Dex10mg/d6天5mg/d4天田可125mgbid7天靜丙20g/d5天保肝、降酶抗病毒,51,治療第9天復(fù)查,*體溫24小時(shí)內(nèi)正常，直至第10天出院時(shí)仍正常，*脾大小正常。*血常規(guī)均轉(zhuǎn)為正常。*骨髓已無(wú)噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。ALT96、LDH257、CRP3.13、*高甘油三脂2.30鐵蛋白、NK細(xì)胞尚未復(fù)查，5/8恢復(fù)正?；蚧菊！Ｉ写S訪結(jié)果。,52
19、,典型病例2,龐，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性6年，惡心、嘔吐、尿黃2個(gè)半月入院?；颊?年前查體時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，2個(gè)半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐伴尿黃，當(dāng)?shù)夭锳LT2000u/L，TBil500umol/L，1個(gè)月前于濟(jì)南市傳染病醫(yī)院診為乙肝（重型），給予保肝、降酶、抑制病毒復(fù)制等藥物及血漿置換效果均欠佳。入院前1周出現(xiàn)高熱達(dá)39.8，血常規(guī)示三系降低，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞，轉(zhuǎn)來(lái)我院。,53,臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）,54,主要治療,甲強(qiáng)龍120mg/d9天，逐漸減量至24mg/d4天田可100mgtid45天VP-16100mg/w4周保肝、降酶抗病毒：拉米夫定,55,治療第21天復(fù)查,*體溫24小時(shí)內(nèi)正常。*血常規(guī)轉(zhuǎn)為正常。*骨髓偶見(jiàn)噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。*肝功能明顯好轉(zhuǎn)，ALT62，AST31。*鐵蛋白900.5，較前明顯下降。*NK細(xì)胞功能恢復(fù),56,治療后2月復(fù)查,*體溫正常。*血常規(guī)：WBC15.71109/L，HGB及PLT正常。*骨髓未見(jiàn)組織細(xì)胞。*肝功能好轉(zhuǎn)，ALT52，AST37，TG2.2。*Fib水平正常*NK細(xì)胞功能正常*鐵蛋白997，仍高于正常值*HBV-DNA1.0E+3，仍高于正常值,57,謝謝！,58,
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