crc結(jié)直腸癌基礎(chǔ)與治療 ppt課件數(shù)學(xué)

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1、結(jié)直腸癌疾病基礎(chǔ)與治療結(jié)直腸癌疾病基礎(chǔ)與治療醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)部?jī)H供僅供RocheRoche內(nèi)部培訓(xùn)使用內(nèi)部培訓(xùn)使用內(nèi)容內(nèi)容 結(jié)直腸癌疾病概述結(jié)直腸癌疾病概述-解剖解剖-流行病學(xué)流行病學(xué)-結(jié)直腸癌的病因結(jié)直腸癌的病因-臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-疾病診斷疾病診斷-疾病分期疾病分期-預(yù)后預(yù)后 結(jié)直腸癌的治療結(jié)直腸癌的治療-手術(shù)治療手術(shù)治療-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療及靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療及靶向治療-結(jié)腸癌的輔助化療結(jié)腸癌的輔助化療-直腸癌的輔助放化療直腸癌的輔助放化療-直腸癌的新輔助放化療直腸癌的新輔助放化療-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新輔助治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新輔助治療結(jié)直腸癌疾病概述結(jié)直腸癌疾病概述大腸的解剖結(jié)構(gòu)大腸

2、的解剖結(jié)構(gòu)Rectum(AnusSigmoid colonDescending colonTransverse colonAscending colon結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：全球結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：全球發(fā)病率在全身腫瘤中位列第四，死亡率在全身腫瘤中位列第四。全球每年約1,235,000新發(fā)病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN 2008結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：中國(guó)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：中國(guó)GLOBOCAN 2008在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率在全身腫瘤中位列第六，結(jié)直腸癌死亡率在全身腫瘤中位列第五。我國(guó)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)我國(guó)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)特點(diǎn) 大腸癌已成為我國(guó)第六位常見(jiàn)惡性腫瘤 大腸癌發(fā)病率

3、逐年上漲，在大城市增幅更快 隨著生活水平的提高，我國(guó)大腸癌的發(fā)病部位也在發(fā)生改變，尤其是結(jié)腸癌的發(fā)病率正在迅速上升 但目前除了少數(shù)發(fā)達(dá)城市外，直腸癌發(fā)病率仍然高于結(jié)腸癌的發(fā)病率。結(jié)直腸癌的病因?qū)W結(jié)直腸癌的病因?qū)W 飲食因素-高脂肪、高蛋白、低纖維素 遺傳因素-大腸癌患者中，約1525的患者有大腸癌家族史。-大腸癌患者的家族成員發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性潰瘍性結(jié)腸炎等-家族性腺瘤性息肉?。‵AP）結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn) 早期 常無(wú)特殊的臨床癥狀 進(jìn)展期/晚期 局部：大便性狀和習(xí)慣改變、腹痛、腹部腫塊、急慢性腸梗阻表現(xiàn)、腸穿孔、腹膜炎等 全身：貧血、消瘦

4、、乏力、水腫等慢性消耗性表現(xiàn) 轉(zhuǎn)移的癥狀 局部浸潤(rùn) 淋巴道轉(zhuǎn)移 血行轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)）結(jié)腸癌因其病灶大小、部位、病例類(lèi)型不同可呈現(xiàn)不同的癥狀體征。直腸癌的臨床表現(xiàn)直腸癌的臨床表現(xiàn)直腸癌由于病灶位置較低，主要臨床表現(xiàn)為大便性狀和習(xí)慣的改變等 便血 8090的直腸癌患者可有便血，早期階段即可出現(xiàn)便血。疼痛 齒狀線以下為復(fù)層鱗狀上皮，受軀體神經(jīng)支配，痛覺(jué)敏銳。腫瘤侵犯骶叢神經(jīng)和骶骨 閉孔神經(jīng)受侵或受壓 腫瘤侵犯后，可出現(xiàn)疼痛，尤其排便時(shí)加重。肛門(mén)指診可引起劇烈疼痛。大便習(xí)慣改變 早期直腸癌即可有便頻、稀便和粘液便等癥狀。腫瘤體積增大后，可有持續(xù)性肛門(mén)墜脹感，大便次數(shù)增多等。梗阻 x線可見(jiàn)整個(gè)結(jié)腸均

5、有充氣擴(kuò)張，可與結(jié)腸癌所致梗阻鑒別結(jié)直腸癌的診斷結(jié)直腸癌的診斷 腸鏡檢查 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、生化檢查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT檢查 病理評(píng)估 肛門(mén)指診 前哨淋巴結(jié)活檢（作用不明確）結(jié)直腸癌的疾病分期結(jié)直腸癌的疾病分期 AJCC/UICC TNM分期 Dukes 分期大腸的組織結(jié)構(gòu)大腸的組織結(jié)構(gòu)肌層漿膜層粘膜下層粘膜層 T T代表浸潤(rùn)深度：代表浸潤(rùn)深度：TX 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估 T0 無(wú)原發(fā)腫瘤 Tis 原位癌：上皮內(nèi)或侵犯粘膜固有層 T1 腫瘤侵犯粘膜下層粘膜下層。T2 腫瘤侵犯固有肌層固有肌層。T3 腫瘤穿透固有肌層抵達(dá)漿膜下層漿膜下層 或侵犯未被腹膜覆蓋的結(jié)腸周?chē)?或直腸周?chē)M織

6、。T4 腫瘤直接侵犯其它器官或組織結(jié)構(gòu)直接侵犯其它器官或組織結(jié)構(gòu) 和和/或或 穿透臟層腹膜穿透臟層腹膜N N代表區(qū)域淋巴結(jié)：代表區(qū)域淋巴結(jié)：NX 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估 N0 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移 N1 1313個(gè)個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2 4 4個(gè)或個(gè)或4 4個(gè)以上個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況無(wú)法評(píng)估 M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 大腸癌常用的分期系統(tǒng) Dukes,1937年提出 A:腫瘤只在腸壁本身(不超過(guò)肌肉層)B:腫瘤穿過(guò)腸壁(超過(guò)肌肉層)C:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分為二:C1:只有腫瘤周?chē)牧馨徒Y(jié)有轉(zhuǎn)移 C2:腸系膜

7、血管結(jié)扎處的淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移 后來(lái)又有人提出D期指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情形 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4T4N0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2N1N1M0M0 IIIBIIIBT3-4T3-4N1N1M0M0IIICIIIC任何任何T TN2N2M0 M0 期期任何任何T T任何任何N NM1M1 A A A A B BB B C CC CC C D D TNMDukes T T代表浸潤(rùn)深度：代表浸潤(rùn)深度：TX 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估 T0 無(wú)原發(fā)腫瘤 Tis

8、原位癌：上皮內(nèi)或侵犯粘膜固有層 T1 腫瘤侵犯粘膜下層。T2 腫瘤侵犯固有肌層。T3 腫瘤穿透固有肌層侵犯的結(jié)直腸周?chē)?組織。T4a 腫瘤穿透臟層腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或組織結(jié)構(gòu) M M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況無(wú)法評(píng)估 M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1a 1個(gè)器官或部位轉(zhuǎn)移 M1b 超過(guò)1個(gè)器官或部位轉(zhuǎn)移 N N代表區(qū)域淋巴結(jié)：代表區(qū)域淋巴結(jié)：NX 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估 N0 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移 N1 13個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 1個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1b 23個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1c 腫瘤沉積腫瘤沉積在漿膜下層、腸系膜或無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁，不伴區(qū)域淋巴結(jié)

9、轉(zhuǎn)移 N2 4個(gè)或4個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 46個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2b 7或7個(gè)以上個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4aT4aN0N0M0M0IICIICT4bT4bN0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2T1T1N1/N1cN1/N1cN2aN2aM0M0 M0M0IIIBIIIBT3-4aT3-4aT2-T3T2-T3T1-T2T1-T2N1/N1cN1/N1cN2aN2aN2bN2bM0M0M0M0M0M0IIICIIIC

10、T4aT4aT3-T4aT3-T4aT4bT4bN2aN2aN2bN2bN1-N2N1-N2M0M0M0M0M0M0 AA任何任何T T任何任何N NM1aM1a BB任何任何T T任何任何N NM1bM1b 結(jié)直腸癌的病因?qū)W結(jié)直腸癌的病因?qū)W 飲食因素-高脂肪、高蛋白、低纖維素 遺傳因素-大腸癌患者中，約1525的患者有大腸癌家族史。-大腸癌患者的家族成員發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性潰瘍性結(jié)腸炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage(AJCC 6th Edition)5-year survival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080

11、IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110Van Cutsem E,et al.Annals of Oncology,2008,19(suppl 2):ii29-30取決于疾病分期取決于疾病分期結(jié)直腸癌的預(yù)后結(jié)直腸癌的預(yù)后結(jié)直腸癌的治療結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)治療為主的綜合治療手段以手術(shù)治療為主的綜合治療手段20032003年美國(guó)和歐洲結(jié)直腸癌的發(fā)病情況年美國(guó)和歐洲結(jié)直腸癌的發(fā)病情況 (n300,000)(n300,000)結(jié)直腸癌治療策略結(jié)直腸癌治療策略手術(shù)手術(shù)手術(shù)手術(shù)輔助治療輔

12、助治療手術(shù)手術(shù)輔助治療輔助治療化療化療最佳支持治療最佳支持治療轉(zhuǎn)移灶的切除轉(zhuǎn)移灶的切除結(jié)直腸癌治療策略結(jié)直腸癌治療策略診斷診斷晚期晚期(IV期期)或復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)局部腫瘤(I,II,III期)輔助化療輔助化療(III(III期、高危期、高危IIII期期)手術(shù)手術(shù)治愈局部晚期局部晚期手術(shù)手術(shù)/局部治療局部治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化療化療化療化療進(jìn)展進(jìn)展治愈復(fù)發(fā)輔助化療輔助化療新輔助新輔助新輔助新輔助手術(shù)治療手術(shù)治療 結(jié)直腸癌的首要治療方法結(jié)直腸癌的首要治療方法大腸癌外科發(fā)展史大腸癌外科發(fā)展史 Littre 1710 第一次腸造瘺術(shù) Lisfranc 1826 第一次成功切除直腸 Reydard 1833

13、 第一次執(zhí)行乙狀結(jié)腸切除 Amussat 1839 常規(guī)進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù) Czerny 1884 經(jīng)腹會(huì)陰直腸腫瘤切除 Miles 1908 規(guī)范經(jīng)腹會(huì)陰切除 Hartmann 1923 Hartmann術(shù) Babcock 1932 直腸經(jīng)腹肛管拖出術(shù) Dixon 1939 直腸前切除腫瘤外科治療的發(fā)展腫瘤外科治療的發(fā)展 腫瘤的外科切除仍然是大腸癌治療的最根本手段 新概念、新技術(shù)、新方法可以改善治療結(jié)果和減少對(duì)患者的損傷 但進(jìn)一步提高治療效果主要靠多學(xué)科綜合治療 R R 代表代表殘留殘留（ResidualResidual）R0：切緣無(wú)肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陰性）R1：顯微鏡下腫瘤殘留（切緣

14、陽(yáng)性）R2：肉眼腫瘤殘留（切緣陽(yáng)性）淋巴結(jié)切除術(shù)淋巴結(jié)切除術(shù) 標(biāo)示供養(yǎng)血管起源處的淋巴結(jié)并送病理學(xué)檢查 如果懷疑切除野以外的淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移應(yīng)該活檢或摘除 遺留陽(yáng)性淋巴結(jié)被視為不完全（R2）切除 至少應(yīng)該檢查12個(gè)淋巴結(jié)以明確II期結(jié)腸癌（T3-4，N0）即使對(duì)于III期結(jié)腸癌，淋巴結(jié)數(shù)目仍與生存期相關(guān)肝轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除重要原則肝轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除重要原則 完整切除必須考慮到腫瘤范圍和解剖學(xué)上的可行性，剩余肝臟必須能維剩余肝臟必須能維持足夠的功能。持足夠的功能?？汕谐脑l(fā)和轉(zhuǎn)移灶均應(yīng)行根治性切除（R0）。直腸癌手術(shù)治療的難點(diǎn)直腸癌手術(shù)治療的難點(diǎn) 保肛 膀胱性功能的損傷 較高的局部復(fù)發(fā)率 全系膜切除

15、全系膜切除（TMETME）直腸癌的全系膜切除全系膜切除(TME)(TME)手術(shù)最早由英國(guó)的Heald提出 目前已經(jīng)成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式 強(qiáng)調(diào)完整的切除盆筋膜臟層包繞的直腸及其周?chē)馨?、脂肪和血管，同時(shí)切除的直腸系膜達(dá)提肛肌水平或超過(guò)腫瘤下緣5CM。TME手術(shù)同時(shí)強(qiáng)調(diào)直視下銳性切除，保證了系膜切除的完整性和植物神經(jīng)的保留。多個(gè)國(guó)家的相關(guān)研究報(bào)道，TME手術(shù)使直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降至2.2-7.3%之間。結(jié)直腸癌的藥物治療結(jié)直腸癌的藥物治療 晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療 結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療 直腸癌的術(shù)后輔助放化療 直腸癌的新輔助放化療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療CRCCRC

16、化療進(jìn)展歷程化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑5-FU:5-FU:結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)藥物結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)藥物 最早證實(shí)有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg證實(shí)5-FU在臨床上有明顯的抗腫瘤作用，后來(lái)成為WHO的基本藥品。5-FU5-FU作用機(jī)制作用機(jī)制LV 增效機(jī)制增效機(jī)制 抗腫瘤作用機(jī)制 活化成5FUTP和5-FdUTP后分別以偽代謝物摻入RNA和DNA，干擾合成 活化

17、成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，從而干擾DNA合成5-FU5-FU增效增效 單用5-FU總緩解率約1520,OS 68個(gè)月 合并使用生化調(diào)節(jié)劑：亞葉酸鈣(leucovorin,LV,CF)本身無(wú)細(xì)胞毒作用，為生化調(diào)節(jié)劑 機(jī)制：在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)結(jié)成三聯(lián)復(fù)合物三聯(lián)復(fù)合物，對(duì)對(duì)TMPSTMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，從而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最終影響DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU 改變5-FU給藥方案 劑量調(diào)節(jié)、持續(xù)輸注 更高的有效率，毒副反應(yīng)下降，生活質(zhì)量提高，避

18、免血漿峰濃度三元復(fù)合物三元復(fù)合物=CF CF 5-FdUMP5-FdUMPT TMPMPS S5 5FU/LV vs 5-FUFU/LV vs 5-FU 治療治療 CRCCRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon(HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT,3300 pts,ITTJ Clin Oncol.2004 22(18):3766-3775在在5-FU5-FU基

19、礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)上加用LVLV可顯著提高可顯著提高緩解率，并可顯著延長(zhǎng)生存期緩解率，并可顯著延長(zhǎng)生存期5 5FU/LVFU/LV 常用方案常用方案 推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案 輸注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案 Mayo Clinic方案-LV 20 mg/m2，第15天-5-FU 425 mg/m2 靜脈推注，第15天,每4周重復(fù) Roswell Park方案-LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1、8、15、22、29和36天-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注開(kāi)始1小時(shí)后靜脈推注

20、，第1、8、15、22、29、36天,每8周重復(fù)5 5FU/LVFU/LV 常用方案組成常用方案組成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5 d1-5 每每4 4周重復(fù)周重復(fù)LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 d1,8,15,22,29,36 每每8 8周重復(fù)周重復(fù)LV500mg/m20 h 2h De Gramont方案（LV5FU2）-LV 200 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 靜脈推注5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)，第1、2天,-每2周重

21、復(fù)5 5FU/LVFU/LV 常用方案組成常用方案組成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重復(fù)周重復(fù)Bolus.5-FU vs iv 5Bolus.5-FU vs iv 5FUFU 治療治療CRCCRCJ Clin Oncol.1998 16(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon(HR=0.88)0.046 RCT,1219 pts靜脈輸注靜脈輸注5-FU5-FU可顯著提高緩

22、解率，可顯著提高緩解率，對(duì)生存期有輕微影響，更好的安全性對(duì)生存期有輕微影響，更好的安全性CRCCRC化療進(jìn)展歷程化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑順鉑 氟尿嘧啶 鬼臼甙類(lèi) 蒽環(huán)類(lèi) 甲基芐卡鉑 吉西他濱 長(zhǎng)春堿類(lèi) 絲裂霉素C 羥基脲奧沙利鉑 阿糖胞苷 紫杉類(lèi)環(huán)磷酰胺 喜樹(shù)堿類(lèi)異環(huán)磷酰胺烷化劑烷化劑鉑類(lèi)鉑類(lèi)抗代謝類(lèi)抗代謝類(lèi)植物堿類(lèi)植物堿類(lèi)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素雜類(lèi)雜類(lèi)依立替康依立替康依立替康依立替康喜樹(shù)堿的半合成衍生物，喜樹(shù)堿的半合

23、成衍生物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，抑制劑，細(xì)胞周期特異性藥物，作用細(xì)胞周期特異性藥物，作用于于S期。期。依立替康常用聯(lián)合方案依立替康常用聯(lián)合方案d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重復(fù)周重復(fù)0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecanirinotecan180mg/m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFL IFLLV200mg/m25-FU in

24、fusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重復(fù)周重復(fù)l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重復(fù)周重復(fù)依立替康聯(lián)合依立替康聯(lián)合5-FU/LV5-FU/LV 一線治療一線治療CRCCRC的的IIIIII期臨床研期臨床研究究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2

25、000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替

26、康:3周方案依立替康二線治療依立替康二線治療CRCCRC 達(dá)到主要研究終點(diǎn)達(dá)到主要研究終點(diǎn):OSOS優(yōu)于對(duì)照組優(yōu)于對(duì)照組(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：總結(jié)依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：總結(jié) 一線-Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FUCPT-11作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。-EORTC 40986 比較了CPT-11CF/5-FU和C

27、F/5-FU，中位PFS分別為8.5個(gè)月和6.4個(gè)月，中位OS分別為20.1個(gè)月和16.9個(gè)月，二線-CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌，患者中位總生存期較最佳支持治療提高23個(gè)月。CRCCRC化療進(jìn)展歷程化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑順鉑 氟尿嘧啶 鬼臼甙類(lèi) 蒽環(huán)類(lèi) 甲基芐卡鉑 吉西他濱 長(zhǎng)春堿類(lèi) 絲裂霉素C 羥基脲奧沙利鉑 阿糖胞苷 紫杉類(lèi)環(huán)磷酰胺 喜樹(shù)堿類(lèi)異環(huán)磷酰胺烷化劑烷化劑鉑類(lèi)鉑類(lèi)抗代謝類(lèi)抗代謝類(lèi)

28、植物堿類(lèi)植物堿類(lèi)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素雜類(lèi)雜類(lèi)奧沙利鉑奧沙利鉑奧沙利鉑奧沙利鉑鉑類(lèi)衍生物，細(xì)胞周期非特鉑類(lèi)衍生物，細(xì)胞周期非特異性藥物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)異性藥物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于合物作用于DNA，形成鏈，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制。的合成和復(fù)制。奧沙利鉑常用聯(lián)合方案奧沙利鉑常用聯(lián)合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin劑量為劑量為85mg/m2奧沙利鉑聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV5-FU/LV一線治療一線治療CRCCRC的的IIIIII期臨床研期臨床研究究22.350.70.000116530.00

29、0114.716.26.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.46.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.75.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAutho

30、r奧沙利鉑奧沙利鉑:與與 5-FU5-FU協(xié)同二線治療協(xié)同二線治療CRCCRCRothenberg ML,et al.J Clin Oncol.2003,21:2059Raymond E,et al.Anticancer Drugs.1997 8:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)F

31、OLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,FOLFOX4 vs LV5FU2 健康組織健康組織XelodaCyDCE腫瘤內(nèi)腫瘤內(nèi)/TP-/TP-激活的口服希羅達(dá)激活的口服希羅達(dá)Thymidinephosphorylase(TP)CE:CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:;CyD:胞苷脫氨酶胞苷脫氨酶;TP:;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他濱常用方案卡培他濱常用方案 卡培他濱單藥 卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)卡培他濱+依立替康(XELIRI)卡培他濱+靶向藥物（Avastin，Ce

32、tuximab）卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他濱卡培他濱 n=301 n=301 P P值值總體緩解率（總體緩解率（%）15.015.018.918.9-至疾病進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間 (月月)4.74.75.25.20.650.65中位總生存期中位總生存期(月月)12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案XELOXXELOX方案方案HRHR總體緩解率（總體緩解率（%）37%37%37%37%至疾病進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間 (月月)8.58.58 81.041.

33、04中位總生存期中位總生存期(月月)19.619.619.819.80.990.99Van Cutsem et al.JCO 2001Cassidy et al.J Clin Oncol 2008卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效不亞于療效不亞于5-FU/LV5-FU/LV單藥或聯(lián)合單藥或聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFOLFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS(PFS(月月)4.74

34、.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 (月月)11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%Rothenberg et al.Ann Oncol 2008卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效不亞于療效不亞于5-FU/LV5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合奧沙利鉑靶向治療靶向治療晚期大腸癌的靶向藥物治療晚期大腸癌的靶向藥物治療 所謂的靶向治療，是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織中的特殊分子，鎖定這些目標(biāo)，用專一性的藥物攻擊，來(lái)達(dá)到攻擊并阻斷腫瘤生長(zhǎng)的目的。抗血管內(nèi)皮生成因子單克隆抗體：安維汀(Beva

35、cizumab)抗表皮生成因子受體單克隆抗體：Cetuximab(愛(ài)必妥)PanitumumabAvastin:Avastin:延長(zhǎng)延長(zhǎng)mCRCmCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治療最佳支持治療 依立替康依立替康卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑AvastinSurvival duration(median)目前需要優(yōu)化目前需要優(yōu)化mCRCmCRC的治療的治療 提高療效 延長(zhǎng)PFS和OS 提高轉(zhuǎn)移灶的切除率 提高安全性 降低毒性 提高生活質(zhì)量 簡(jiǎn)化復(fù)雜的聯(lián)合用藥方案 提高患者用藥的靈活性

36、 提高患者用藥的方便性 發(fā)展具有成本效益的化療方案結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療輔助化療的目的輔助化療的目的 減少患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)減少患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) （無(wú)疾病生存（無(wú)疾病生存DFSDFS、無(wú)復(fù)發(fā)生存、無(wú)復(fù)發(fā)生存RFSRFS）延長(zhǎng)患者生存延長(zhǎng)患者生存 （總生存（總生存OSOS）結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展歷史結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展歷史1960 5FU被應(yīng)用于CRC輔助化療1990 術(shù)后5FU/LEV好于單獨(dú)外科治療1,2,31994 術(shù)后5FU/LV好于單獨(dú)外科治療4,5,6 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV 7,8 1998 輔助化療6月等于12月7 1998 LEV是不必要的7,

37、8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1998 5FU1998 5FULVLV已成為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案已成為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案2005 2005 希羅達(dá)被希羅達(dá)被FDAFDA、EMEAEMEA批準(zhǔn)為輔助化療藥物批準(zhǔn)為輔助化療藥物2005 2005 樂(lè)沙定為主的樂(lè)沙定為主的FOLFOX4FOLFOX4被被FDAFDA批準(zhǔn)為輔助化療方案批準(zhǔn)為輔助化療方案結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療 輔助化療的適應(yīng)癥輔助化療的適應(yīng)癥結(jié)腸癌、直腸癌治療的比較結(jié)腸癌、直腸癌治療的比較結(jié)腸癌直腸癌術(shù)后主要的失敗部位腹腔，如肝臟的轉(zhuǎn)移盆腔復(fù)發(fā)較結(jié)腸癌高，局部

38、復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的治療失敗原因術(shù)后的局部失控率結(jié)腸癌較直腸癌低較高術(shù)后輔助放（化）療的臨床研究報(bào)道較少，多為單中心回顧性分析研究結(jié)果較多術(shù)后輔助放（化）療的地位放療在結(jié)腸癌治療中的輔助作用仍在研究探索中。術(shù)后放化療是標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療。期結(jié)腸癌的輔助化療期結(jié)腸癌的輔助化療 鑒于：鑒于：期結(jié)腸癌的期結(jié)腸癌的90909595的的5 5年生存率，年生存率，化療所獲的生存率改善極小化療所獲的生存率改善極小 化療副作用化療副作用 I I期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的IIIIII期腸癌的輔助化療期腸癌的輔助化療方式 例數(shù) 5年生存率單純外科 20110 50%外科+輔助化療 12

39、505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療得到國(guó)際公認(rèn)期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療得到國(guó)際公認(rèn)IIII期患者輔助治療的優(yōu)勢(shì)還沒(méi)有得到共識(shí)期患者輔助治療的優(yōu)勢(shì)還沒(méi)有得到共識(shí) 一些高危一些高危 II II 期患者獲益可能超過(guò)期患者獲益可能超過(guò)IIIIII期患者期患者 T4 G3 stage II 老年患者也可從治療中獲益 1 更好的預(yù)測(cè)因子可以幫助進(jìn)行患者選擇更好的預(yù)測(cè)因子可以幫助進(jìn)行患者選擇 嚴(yán)格淋巴取樣可以提高費(fèi)效比2 生物標(biāo)記已經(jīng)越來(lái)越多的用于正在進(jìn)行的臨床研究中生物標(biāo)記已經(jīng)越來(lái)越多的用于正在進(jìn)行的臨床研究中 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）位于 18q 基因的LOH

40、1.Leonardi S et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.18S):621s(Abst 13564)2.Chen SL et al.Proc ASCO GI 2006(Abst 370)高危高危IIII期結(jié)腸癌是否應(yīng)該進(jìn)行輔助治療？期結(jié)腸癌是否應(yīng)該進(jìn)行輔助治療？具有高危因素的具有高危因素的IIII期患者可能從輔助治療中獲益：期患者可能從輔助治療中獲益：T4 低分化腫瘤(grade 3 or 4 lesions)脈管浸潤(rùn) 神經(jīng)侵犯 腸梗阻 腸穿孔 切緣陽(yáng)性或可疑 淋巴結(jié)檢測(cè)12個(gè) 小于50歲 不同研究高危2期涵蓋范圍不同，值得研究結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療結(jié)腸癌術(shù)后輔助

41、化療目前常用輔助化療方案目前常用輔助化療方案結(jié)腸癌輔助結(jié)腸癌輔助NCCNNCCN指南（指南（2012 V32012 V3）結(jié)腸癌輔助化療的重要研究結(jié)腸癌輔助化療的重要研究8 8個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究:X-ACT MOSAIC NSABP C-07 ACCORD-2 PETACC-3 NO16968 NSABP C-08NSABP C-08 N0147N0147聯(lián)合輔助化療研究的重要研究聯(lián)合輔助化療研究的重要研究 +CALGB C89803PETACC 3ACCORD2NSABP C-07MOSAICNO16968-Bolus 5FUInfusional 5FUXeloda1.An

42、dr T et al.J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16;2.Kuebler JP et al.J Clin Oncol.2007 Jun 1;25(16):2198-204;3.Haller et al.ESMO 2009(abstr 5LBA);4.Van Cutsem E et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S):3s(Abst LBA8)；5.Ychou M et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S)(Abst 3502)NR=not reported 聯(lián)合方案在輔助化療中的應(yīng)用

43、聯(lián)合方案在輔助化療中的應(yīng)用OxaliplatinOxaliplatin 聯(lián)合聯(lián)合3 3年年DFSDFSHRHRp-valuep-valueOSOSHRHRp-valuep-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecanIrinotecan 聯(lián)合聯(lián)合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvival update Molecular markers結(jié)腸癌輔助化療：依立替康氟尿嘧啶結(jié)腸癌輔助化療：依立替康氟尿嘧啶依立替

44、康的3個(gè)臨床研究結(jié)果令人失望.PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02/FFCD 9802Van Cutsem E,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):LBA8Ychou M,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):Abstract 3502Saltz LB,et al.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl 14):Abstract 3500西妥昔單抗結(jié)腸癌輔助治療西妥昔單抗結(jié)腸癌輔助治療IIIIII期研究期研究N0147N0147mFOLFOX6(12個(gè)個(gè)周期周期)mFO

45、LFOX6+西妥昔西妥昔單單抗抗(12個(gè)個(gè)周期周期)III期結(jié)腸癌患者期結(jié)腸癌患者*(n=3768)RAlberts,et al.ASCO 2010(abstract no.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6mFOLFOX6+mFOLFOX6+西妥昔單抗西妥昔單抗總和總和KRASKRAS野生型患者野生型患者90990995595518641864KRASKRAS突變型患者突變型患者374374343343717717總和總和128312831298129825812581PREREGISTERKRAS 檢測(cè)檢測(cè)醫(yī)醫(yī)生生決決定定輔輔助化助化療療方案方案WTMT主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):DFS(3

46、DFS(3年年)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS突變型患者結(jié)果突變型患者結(jié)果總體人群總體人群年齡年齡70=70=70（n n9292）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS70.370.362.362.30.020.0268.068.063.863.80.080.0884.484.451.551.50.040.043 3年年OSOS86.186.179.179.10.070.0785.985.981.881.80.200.2088.088.065.465.40.100.10 3 3級(jí)不良事件級(jí)不良事件52.752.768.

47、968.90.0010.00151.951.967.667.60.00020.000257.157.176.776.70.050.05 3 3級(jí)腹瀉級(jí)腹瀉7.57.514.814.80.0030.0036.76.713.113.10.010.0112.212.225.625.60.100.10 4 4級(jí)中性粒細(xì)級(jí)中性粒細(xì)胞減少胞減少11.111.112.912.90.480.489.59.513.113.10.180.1820.420.411.611.60.260.261212個(gè)周期完成比個(gè)周期完成比例例73.773.768.068.00.110.1174.874.868.568.50.100

48、.1066.766.765.165.10.880.88注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔單抗西妥昔單抗;n KRAS突變型總體人群中，結(jié)腸癌輔助治療化療組3年DFS明顯優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，而不 良事件的發(fā)生率聯(lián)合西妥昔單抗組明顯高于單純化療組。n年齡亞組分析可以看到同樣的結(jié)果，即化療組療效優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，且毒性發(fā)生率低。R.M,Goldberg et al.ASCO 2010(abstract no.3508)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS野生型患者結(jié)果野生型患者結(jié)果總體人群總體人群年齡年齡7070（n n1

49、,3971,397）年齡年齡7070（n n227227）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS74.174.173.373.30.330.3373.373.375.275.20.870.8778.078.064.864.80.050.053 3年年OSOS87.387.382.182.10.060.0687.887.883.483.40.190.1983.983.975.475.40.170.17 3級(jí)不良事件級(jí)不良事件45.045.065.465.40.0010.00143.843.862.862.80.0010.00153.553.

50、580.380.30.0010.001 3級(jí)腹瀉級(jí)腹瀉8.08.014.514.50.0010.0016.76.712.012.00.0010.00116.816.828.728.70.040.04 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少級(jí)中性粒細(xì)胞減少9.09.09.79.70.620.628.08.08.38.30.860.8615.815.818.018.00.670.6712個(gè)周期完成比例個(gè)周期完成比例77.377.365.665.60.0010.00177.377.368.668.60.0010.00177.677.649.649.60.0010.001注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西

51、妥昔單抗西妥昔單抗;n KRAS野生型總體人群中，結(jié)腸癌輔助治療化療組3年DFS絕對(duì)值上優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，而不良事件的發(fā)生率聯(lián)合西妥昔單抗組明顯高于單純化療組。n年齡亞組分析可以看到同樣的結(jié)果，即化療組療效優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗組，且毒性發(fā)生率低。S.R.Alberts et al.ASCO 2010(abstract no.3507)結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療：結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療：NCCN2011NCCN2011推薦總結(jié)推薦總結(jié) 對(duì)象 III期結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后進(jìn)行6個(gè)月輔助治療 II期高?；颊呖紤]輔助治療 (II期高危患者定義為：T4腫瘤、組織學(xué)分級(jí)差、腫瘤周?chē)馨脱芮址?、腸梗阻、T3伴有局

52、部穿孔或封閉、切緣不確定或陽(yáng)性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量不足12個(gè))藥物和方案的選擇 5-FU/LV 卡培他濱 FLOX（2B類(lèi)）mFOLFOX6 FOLFOX4 III期患者中，卡培他濱與5-FU推注/LV的療效相當(dāng) FOLFOX在III期患者中療效更好，應(yīng)用于高?；蛘咧形I期也是合理的，但不適用于預(yù)后良好或者低危的II期患者，F(xiàn)LOX是FOLFOX的備選方案 5FU推注/LV/依立替康不能用于輔助治療，尚無(wú)資料支持FOLFIRI方案結(jié)腸癌輔助化療的未來(lái)結(jié)腸癌輔助化療的未來(lái) 進(jìn)一步提高療效 更加方便使用 減少周期、減少毒性反應(yīng) 病人的選擇指標(biāo)（預(yù)后因素）藥物的選擇具有可預(yù)見(jiàn)性 期待未來(lái)生物治療能提高

53、療效期待未來(lái)生物治療能提高療效直腸癌的輔助放化療直腸癌的輔助放化療直腸癌輔助放化療的適應(yīng)癥直腸癌輔助放化療的適應(yīng)癥T3直腸癌和淋巴結(jié)陽(yáng)性的未轉(zhuǎn)移性直腸癌 pT3,N0,M0 pT1-3,N1-2,M0輔助放療的作用輔助放療的作用(薈萃分析薈萃分析)22 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究術(shù)后：2157例 8項(xiàng)研究術(shù)前：6350例 14項(xiàng)研究 降低局部復(fù)發(fā)術(shù)后研究：37%術(shù)前研究：46%生存 無(wú)明顯提高（p0.06）Colorectal Cancer Collab Group,Lancet,2001直腸癌術(shù)后輔助放化療直腸癌術(shù)后輔助放化療:小結(jié)小結(jié) 輔助放化療為直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式 推薦以術(shù)后4周開(kāi)始放化療 術(shù)后

54、輔助放化療中的藥物選擇-cNCCN 2009推薦5-FULVFOLFOX45-FULV聯(lián)合同期放化療FOLFOX4mFOLFOX6卡培他濱接受過(guò)術(shù)前放化療接受過(guò)術(shù)前放化療未接受過(guò)術(shù)前放化療未接受過(guò)術(shù)前放化療直腸癌的新輔助放化療直腸癌的新輔助放化療直腸癌新輔助放化療的適應(yīng)癥直腸癌新輔助放化療的適應(yīng)癥 T3直腸癌和淋巴結(jié)陽(yáng)性的未轉(zhuǎn)移性直腸癌cT3,N0,M0cT1-3,N1-2,M0 T4直腸癌和/或局部不可切除直腸癌直腸癌新輔助放（化）療的發(fā)展直腸癌新輔助放（化）療的發(fā)展 1975-1990：術(shù)前放療（歐洲）術(shù)后放（化）療（美國(guó)）1990：NCI術(shù)后放化療共識(shí) 1990-2000：術(shù)前放療化療

55、2001：TME仍需結(jié)合放療(荷蘭)2003：術(shù)前放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療(德國(guó)）2004 新的抗腫瘤藥物與放療的聯(lián)合術(shù)前vs術(shù)后放療vs放化療術(shù)前放療術(shù)前放療-薈萃分析薈萃分析 放療手術(shù) vs 手術(shù)降低5-年總死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低腫瘤相關(guān)死亡率：OR-0.71(p0.001)降低局部復(fù)發(fā)率：OR-0.49(p0.001)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)影響：OR-0.93(p=0.54)Camma et al,JAMA,2000術(shù)后術(shù)后 vs vs 術(shù)前放療術(shù)前放療 局部進(jìn)展期直腸癌患者，術(shù)前 vs 術(shù)后放化療:得益 局部控制 括約肌保留率 治療依從性 降低長(zhǎng)期治療毒性未提高總生存和無(wú)病生存 術(shù)前

56、放化療應(yīng)考慮為局部進(jìn)展期直腸癌首選治療術(shù)前放化療中藥物的應(yīng)用術(shù)前放化療中藥物的應(yīng)用 在輔助治療或進(jìn)展期腫瘤中證實(shí)有效的奧沙利鉑開(kāi)普托 口服制劑希羅達(dá)UFT 生物靶向藥物Cetuximab（C225）Bevacizumab直腸癌新輔助放化療直腸癌新輔助放化療:小結(jié)小結(jié) 術(shù)前新輔助放化療有優(yōu)勢(shì)，已為II、III期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療腫瘤降期病理完全緩解局控 括約肌保留 未顯示對(duì)生存和無(wú)瘤生存的影響 放化療可增加毒性反應(yīng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新輔助化療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新輔助化療可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌新輔助治療可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌新輔助治療IIIIII期研究期研究EORTC40983 EORTC40983 可手

57、術(shù)的可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者癌患者手術(shù)手術(shù)FOLFOX4FOLFOX4手術(shù)手術(shù)6 周期周期(3 月月)N=364 pts6 周期周期(3 月月)Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 EORTC40983EORTC40983研究結(jié)果：符合條件研究結(jié)果：符合條件患者患者PFSPFSHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)0123456010

58、2030405060708090100ONNumber of patients at risk:125 171835737228115 1711157443215Surgery onlyHR=0.73;CI:0.55-0.97,p=0.025Surgery onlyPeriop CT33.2%42.4%+9.2%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:104 152855939241093 1511187645236EORTC40983EORTC40983研究結(jié)果：手術(shù)切除患者研究結(jié)果

59、：手術(shù)切除患者PFSPFS EORTC4098 EORTC4098研究：小結(jié)研究：小結(jié)接受化療接受化療接受手術(shù)接受手術(shù)%3-%3-年年 PFSPFS絕對(duì)差異絕對(duì)差異HazardHazardRatio Ratio(Confidence(Confidence Interval)Interval)P-valueP-value所有患者所有患者182182+7.3%(28.1%to 35.4%)(28.1%to 35.4%)0.79(0.62-1.02)(0.62-1.02)P=0.058符合條件患符合條件患者者171171+8.1%(28.1%to 36.2%)(28.1%to 36.2%)0.77(

60、0.60-1.00)(0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2%(33.2%to 42.4%)(33.2%to 42.4%)0.73(0.55-0.97)(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016 回顧性分析2047位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者其中535位初始可切，1512位初始不可切。1512位初始不可切轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中有205位（14）在化療后轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕?。無(wú)法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療分析研

61、究無(wú)法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療分析研究Updated from:Adam R et al.Ann Surg 2004;240:644658.次級(jí)切除和初始切除療效基本相當(dāng)次級(jí)切除和初始切除療效基本相當(dāng)5 54 4%Survival After Primary or Secondary Resection of Liver MetastasesP Pr ro op po or rt ti i o on n S Su ur rv vi i v vi i n ng gS Su ur rv vi i v va al lT Ti i m m e e (y ye ea ar rs s)1 10 08 86 64 42 20 01 1.9 9.8 8.7 7.6 6.5 5.4 4.3 3.2 2.1 10 02 29 9%3 34 4%5 50 0%3 34 4%1 19 9%2 27 7%R Re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=4 42 25 5)I I n ni i t ti i a al l l l y y n no on nr re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=9 95 5)Topham C,Adam R.Semin Oncol.2002;29:3.肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌治療策略肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌治療策略謝謝大家！