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1、急性心肌梗塞的溶栓治療,本文由醫(yī)學(xué)百事通志愿者醫(yī)師提供 醫(yī)學(xué)百事通免費(fèi)健康咨詢(xún)：,急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）發(fā)病機(jī)制,斑塊破裂血栓形成 ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓” ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”,AMI治療歷程,1960s以前 保守治療，住院死亡率可高達(dá)30 1960s CCU 有效治療心律失常， 住院死亡率約為15 1980s 冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率10%左右 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右,溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位,轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及發(fā)作時(shí)間決定再灌注方式 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間60分鐘: 溶栓 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間
2、3060分鐘: 若發(fā)作時(shí)間3小時(shí):PCI 就診時(shí)間至球囊時(shí)間90分鐘者: PCI優(yōu)勢(shì)盡失,溶栓治療的理論基礎(chǔ),源于2個(gè)觀察： 1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高； Dewood (1980)：AMI 24小時(shí)內(nèi)冠造IRA閉塞者：6h為86；812h為68；1224h為64 2. 及時(shí)進(jìn)行再灌注可中止心肌壞死的進(jìn)程。 大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長(zhǎng)期死亡率下降。,凝血過(guò)程,3個(gè)步驟：因子激活成a，因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶），因子（纖維蛋白原）激活成a（纖維蛋白）。 因子的激
3、活通過(guò)： 內(nèi)源性途徑（，）； 外源性途徑（，）。 血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用,纖溶過(guò)程,激活物（溶栓劑） 纖溶酶原 纖溶酶 抑制劑 纖維蛋白（纖維蛋白原）降解產(chǎn)物,溶栓劑分類(lèi),按對(duì)纖溶酶激活方式分為： 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 間接：SK, SAK 按對(duì)纖維蛋白的選擇性分為： 選擇性：t-PA, scu-PA, SAK 非選擇性：SK，UK, APSAC,溶栓劑分代,第一代：UK，SK 第二代：t-PA, scu-PA 第三代： t-PA突變體等,各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代),鏈激酶（SK） 由C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生 半衰期1033分鐘 需與纖溶酶原
4、結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用） 用法：150萬(wàn)U，60分鐘靜滴 抗原性，過(guò)敏反應(yīng)，低血壓 FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原,各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代),尿激酶（UK） 腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取 血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生uPA，因而無(wú)抗原性 非特異性纖溶激活劑 用法：2.2萬(wàn)U/kg，30分鐘靜滴,第一代溶栓劑,第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時(shí))。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱(chēng)為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK 時(shí)易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性
5、)可導(dǎo)致耐藥及過(guò)敏反應(yīng)。SK非特異性激活補(bǔ)體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）,茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC） 理論上有選擇性，臨床未證實(shí) 半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性 有抗原性,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）,組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA) 人血管內(nèi)皮合成 絲氨酸類(lèi)蛋白酶 與纖維蛋白結(jié)合時(shí)活性加強(qiáng)（特異性） 半衰期短5分鐘 加速給藥法：100毫克67頭30分鐘，33后60分鐘 TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）,單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scuPA） 1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體 在血漿中無(wú)活性 不被
6、PAI1抑制 選擇性受劑量影響，最適劑量4070mg，60分鐘IV 劑量大時(shí)選擇性部分喪失 激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時(shí)于局部激活成UK rt-PA被FIB D片斷激活，而scu-PA被E片斷激活 兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）,第二代溶栓劑,t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。 但t-PA及scu-PA在治療劑量時(shí)仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。 而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7對(duì)0.55%),第二代溶栓劑,第二代溶栓劑有4個(gè)重要的缺點(diǎn)( limitations) ： 1 90 TIMI
7、 3級(jí)只有50，(1540不能早期再灌注) 2 獲此前向血流平均約需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7% 溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上,研發(fā)第三代溶栓劑,第3代溶栓劑： 研制目的：提高對(duì)FIB特異性；延長(zhǎng)半衰期；減少出血 主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標(biāo)靶物,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）,重組纖溶酶原激活劑（rPA） 半衰期15分鐘 給藥法：靜推，1000萬(wàn)U兩次，間隔30分鐘 比t-PA更快恢復(fù)血流,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）,nPA 野生型t-PA突變體 抗PAI1能力比t-PA強(qiáng)
8、,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）,TNKtPA 改變t-PA分子3個(gè)部位而產(chǎn)生的新分子 半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，3050毫克一次 纖維蛋白特異性較t-PA高,各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）,葡激酶（SAK） 1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解） SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時(shí)才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)） 血漿中SAK纖溶酶原復(fù)合物被2抗纖溶酶抑制 對(duì)富含血小板血栓亦有作用（與SK不同） 亦有抗原性 用法：20mg, 30分鐘靜滴,各種溶栓劑的特性區(qū)別,指標(biāo)： 纖維蛋白的選擇性 抗原性 副作用 纖溶酶激活方式 價(jià)格,各種溶栓劑的特性區(qū)別,纖維蛋白選擇性： ： TNKtPA、
9、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ： t-PA + ：rPA、 scu-PA 、n-PA ：SK UK APSAC,各種溶栓劑的特性區(qū)別,抗原性：SK， 葡激酶， APASC 激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA,各種溶栓劑的特性,PAI1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重組), 葡激酶(重組), scu-PA(重組),
10、 vb-PA, SK, UK,各種溶栓劑的特性,副作用：共同點(diǎn)是出血。腦出血： nPAt-PATNK-tPA 再堵 再堵后是否可溶栓，劑量如何？,溶栓劑給藥途徑,冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量 SK：2萬(wàn)U沖擊，24千U/分，再通后減半維持1小時(shí)，總量2550萬(wàn)U UK：4萬(wàn)U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時(shí) 靜脈用藥 適于所有纖溶劑 非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象 纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血,溶栓治療的適應(yīng)癥,AMI持續(xù)疼痛30分鐘 心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯 癥狀出現(xiàn)時(shí)間：最好6小時(shí)，次之612小時(shí)。
11、12小時(shí)依情況定 晚期通暢的益處：作為形成側(cè)枝的備用血管電穩(wěn)定作用左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成減輕左室重構(gòu)及擴(kuò)張 當(dāng)然再灌注越早越好,溶栓治療的適應(yīng)癥,左傾 今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為： 非常早期的AMI(75歲者 212h者 3束支阻滯者(診斷AMI有疑問(wèn)) 4高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者 目前認(rèn)為：大多數(shù)這類(lèi)患者可進(jìn)行溶栓治療。,溶栓治療絕對(duì)禁忌癥,活動(dòng)性出血 懷疑夾層A瘤 最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos) 出血性腦卒中史 6個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中 2周大手術(shù)或創(chuàng)傷 凝血功能障礙 一個(gè)月內(nèi)的胃腸出血,溶栓治療相對(duì)禁忌癥,高血壓180/110mmHg 活動(dòng)性消化性潰瘍 腦血管意外史 正用抗凝治療
12、 延長(zhǎng)CPR DM出血性視網(wǎng)膜病 懷孕 心原性休克？ # 以往為絕對(duì)禁忌癥,溶栓過(guò)程中注意事項(xiàng),爭(zhēng)分奪秒，越早越好 迅速詢(xún)問(wèn)病史，有無(wú)禁忌癥 查相關(guān)化驗(yàn)，凝血系統(tǒng)，血型 溶栓過(guò)程中密切觀察癥狀和體征變化 查心肌酶變化（10小時(shí)后2小時(shí)一次）,溶栓治療的療效,溶栓劑與安慰劑比較： 1994 Lancet，薈萃分析，9個(gè)大臨床試驗(yàn) GISSI1， ISAN， AIMS， ISIS2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：隨機(jī)納入溶栓及安慰劑組 病例數(shù)：58600(總),溶栓治療的療效,病例特點(diǎn)： 68有ST段抬高，4新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其
13、它ECG不正常者 62 6小時(shí)內(nèi)來(lái)醫(yī)院，90患者100次/分),溶栓治療的療效,結(jié)果 1 .從ECG來(lái)說(shuō)前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓獲益越大，每延緩1小時(shí)， 死亡率增加2。 12h溶栓者幾乎不獲益 3 年輕者獲益更大：按比例死亡率降低， 獲益最大的為75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對(duì)死亡率降低與55歲者相似。,溶栓治療的療效,4低血壓及心動(dòng)過(guò)速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實(shí)用于這些患者，特別在無(wú)急診PTCA之可能的情況下。 5有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。 6從絕對(duì)死亡率降低的角度
14、看 4h內(nèi)溶栓者 每1000人可多救活約30人。 6h內(nèi)溶栓者, 每1000人可多救活約20人 7溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于01天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個(gè)人中， 2例死亡， 1例嚴(yán)重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血 55歲者，腦出血的增加可以忽略不計(jì),溶栓治療的療效,溶栓劑與溶栓劑之間的比較 3個(gè)較早臨床試驗(yàn)直接對(duì)比了不同溶栓劑之間的療效 GISSI2研究 方法：20000例患者隨機(jī)分為t-PA(100mg)組或SK(150萬(wàn)U)組，同時(shí)第2次隨機(jī)分為肝素組(12500U 皮下Bid)或安慰劑組 所有患者接受阿司匹林治療 36接受阻滯劑 結(jié)果：SK與t-PA組
15、的死亡率分別為8.5%及8.9%.,溶栓治療的療效,ISIS3研究： 方法：46000例患者隨機(jī)分為SK，APSAC 或t-PA組 結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3% 出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7% 0.6% 及0.3%),溶栓治療的療效,GUSTO1研究： 唯一證實(shí)t-PA治療后死亡率低于SK 者的試驗(yàn) 41021例患者隨機(jī)分為4組：SK組(150萬(wàn)U)皮下肝素 SK靜脈肝素加速t-PA療法靜脈肝素SKt-PA+靜脈肝素 加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時(shí)給予,溶栓治療的療效,結(jié)果：
16、 1t-PA死亡率(30天) 為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0% 2腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3% ，t-PA組1.55% 3亞組分析： 年齡75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點(diǎn)仍低于SK組,溶栓治療的療效,GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示： 1t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%, P=0.001) 290 TIMI 3級(jí)血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31),溶栓治療的療效,而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系： 閉塞組死亡率為8.9% TIMI2 級(jí)血流組為7.4% TIMI3級(jí)血流
17、組為4.4%，顯著低于前2組 其它研究亦證實(shí)血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿(mǎn)意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3級(jí))的原因,溶栓治療的療效,第三代溶栓劑與第二代比較：總體來(lái)說(shuō) TIMI 3級(jí)分別為60和50 病死率相近 TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射 TNK-t-PA 腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較) 相反, n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。,溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn),ST段2小時(shí)內(nèi)或其間每半小時(shí)下降50 胸痛2小時(shí)緩解70以上 2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓 酶
18、峰提前：CKMB14小時(shí)；CK16小時(shí),溶栓再通標(biāo)準(zhǔn),再通冠造標(biāo)準(zhǔn) TIMI 0級(jí)：無(wú)造影劑通過(guò) TIMI 1級(jí)：有造影劑通過(guò)病變 TIMI 2級(jí)：可充盈整根血管，但血流慢 TIMI 3級(jí)：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標(biāo) 心肌組織灌注的概念,再灌注的益處,再灌注后疼痛消失 急、慢性心衰發(fā)生率下降 增加運(yùn)動(dòng)耐量 更重要的降低急性期及遠(yuǎn)期死亡率,再灌注損傷的預(yù)防,抗自由基,動(dòng)物試驗(yàn)有效,臨床無(wú)效; 抗炎，正在研究之中。 無(wú)再流(低再流)：微血栓及缺血再灌注損傷 再灌注的嚴(yán)格定義：開(kāi)始治療后90分鐘及癥狀開(kāi)始后12小時(shí)恢復(fù)正常的冠脈血流（TIMI 3級(jí)） 46小時(shí)內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而
19、易碎(Fragile) 812小時(shí)或更長(zhǎng)者：栓子變長(zhǎng)及“機(jī)化”(Organized), 溶栓效果差,溶栓治療副作用,溶栓的最大副作用(危險(xiǎn))是出血(約2%-5%)，但更大的危險(xiǎn)是溶栓失敗(約35%-55%) 多個(gè)研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多 顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，23倍于前者 易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦,溶栓治療的輔助治療,輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。 再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴(yán)重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激
20、活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI1對(duì)抗溶栓 溶栓劑激活上述過(guò)程再堵,溶栓治療的輔助治療,因此，溶栓過(guò)程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段 阿司匹林已證明有效 而肝素效果尚有爭(zhēng)議增加出血并發(fā)癥 凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加) 低分子肝素正在研究當(dāng)中,亦有爭(zhēng)議，II期臨床證實(shí)其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期證實(shí)，,溶栓治療的輔助治療,GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高 以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)半量溶栓劑(rt-PA,rPA)
21、不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個(gè)大型臨床試驗(yàn)（3期）正在驗(yàn)證其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3),溶栓治療的局限性,盡管溶栓治療已有較大進(jìn)展，但充分而滿(mǎn)意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI 3級(jí)血流者不超過(guò)60，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1左右，嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5左右,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,直接PCI (Primnry PCI) 不進(jìn)行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最佳選擇。 延遲PCI 溶栓后17天對(duì)具有殘余狹窄病變進(jìn)行的PCI， 安全，可改善左室功能，對(duì)仍有缺血證據(jù)或多支病變者可能更有益。,與溶栓
22、有關(guān)的介入治療的概念,即刻PCI 溶栓成功后立即對(duì)嚴(yán)重殘余狹窄行PCI，早期資料顯示無(wú)益處，近年研究表明：溶栓成功后，為改善患者轉(zhuǎn)歸，推薦24小時(shí)內(nèi)常規(guī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI（如果可行的話）。即使患者沒(méi)有癥狀和沒(méi)有明確心肌缺血的情況也可應(yīng)用。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,補(bǔ)救性PCI (rescue PCI ) 是指溶栓失效后，癥狀發(fā)作12小時(shí)內(nèi)之PCI。前壁梗死可能更有益，對(duì)無(wú)癥狀下壁AMI者可能無(wú)益。補(bǔ)救性PCI適應(yīng)癥：溶栓失敗并存在中到大面積心梗者；血液動(dòng)力學(xué)或心電不穩(wěn)者；心源性休克或心衰者；持續(xù)存在缺血證據(jù)者。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,易化PCI 這種介入治療的特點(diǎn)是：1）已原計(jì)
23、劃要行急診介入治療；2）行介入治療前先給予藥物再灌注治療(GPIIb/IIIa拮抗劑及/或半量溶栓劑)。 PACT試驗(yàn)表明，AMI患者在運(yùn)送到導(dǎo)管室行急診PTCA前應(yīng)用半量 rt-PA可增加血管開(kāi)通率，但副作用不增加。 高?；颊卟⑶也荒荞R上行PCI，且出血危險(xiǎn)性低時(shí)，可行易化PCI。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,轉(zhuǎn)運(yùn)PCI 轉(zhuǎn)運(yùn)PCI是指：當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)PCI條件，需轉(zhuǎn)運(yùn)至有條件的醫(yī)院行PCI。下列患者適合：溶栓治療有禁忌癥或不成功；繼發(fā)心源性休克；預(yù)計(jì)時(shí)間延遲 60分鐘；轉(zhuǎn)運(yùn)至合格PCI醫(yī)院（就診球囊時(shí)間 90分鐘）。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,晚期PCI 指發(fā)病最初12小時(shí)內(nèi)未接受再灌注治療的穩(wěn)定STEMI患者，在大于12小時(shí)的時(shí)間里所行的PCI。目前不主張?jiān)趦芍軆?nèi)對(duì)這些行冠脈造影和PCI。,
急性心肌梗塞的溶栓治療
