抗精神病藥物治療進(jìn)展

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1、1,抗精神病藥物治療進(jìn)展,北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,2,精神分裂癥藥物治療,30年代 胰島素休克療法 （Sakel,1933） 藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）,3,精神分裂癥藥物治療,50年代 氯丙嗪治療 （Delay 與Deniker,1952） 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元 利血平治療 （Kline,1952）,4,精神分裂癥藥物治療,60年代 吩噻嗪類藥物 （二甲胺類、哌嗪類、哌啶類） 硫雜蒽類藥物 丁酰苯類藥物 苯甲酰胺類藥物 長(zhǎng)效制劑,5,典型抗精神病藥物實(shí)踐貢獻(xiàn),有效地控制急性癥狀，大約6070有效。 減少精神分裂癥復(fù)發(fā)惡化。 減少精

2、神分裂癥衰退 促進(jìn)病人重返社會(huì)，縮短住院時(shí)間 院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。 改變專科醫(yī)院管理，為開放管理提供方便。 改變社會(huì)對(duì)精神分裂癥的態(tài)度。,6,典型抗精神病藥物理論貢獻(xiàn),精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展,7,典型抗精神病藥物局限性,對(duì)癥治療 有3040病人療效不佳 對(duì)陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差 副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命 應(yīng)用不方便 依從性差,8,經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果,遲發(fā)性 對(duì)陰性癥狀 運(yùn)動(dòng)障礙，EPS 無效 依從性差 社會(huì)心理職業(yè)干預(yù) 收效

3、不大 急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動(dòng)中 有效發(fā)揮功能 再次入院,,9,多受體時(shí)代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs),多受體作用： 奧氮平Olanzapine (MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 澤旦平Zotepine 5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone (SDAs) 齊哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole 選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利A

4、misulpride,10,多受體時(shí)代(MARTAs),提高療效，作用譜廣 安全性高，副反應(yīng)少 有助于病人康復(fù)，回歸社會(huì) 有助于提高病人生活質(zhì)量 適于長(zhǎng)期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā) 提高病人依從性 符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則,11,多受體時(shí)代(MARTAs),用于急性期治療 控制陽(yáng)性與陰性癥狀 改善認(rèn)知功能 減少?gòu)?fù)發(fā)/住院 減少自殺/抑郁癥狀 減少錐體外系副反應(yīng) 提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮,12,抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一）,受體 治療作用 副作用 D1抑制TD D2抗陽(yáng)性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽(yáng)性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁

5、 性功能障礙,13,抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二）,受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀抗 體重增加（） 5HT3 改善認(rèn)知抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜體重增加 M1 抗 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,14,多巴胺假說,原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)引起陽(yáng)性癥狀 阻斷DA的藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷DA 典型抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽(yáng)性癥狀有效,15,多巴胺通路,16,多巴胺通路與典型抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路EPS 中腦邊緣通路抗精神病作用 中

6、腦皮質(zhì)通路復(fù)雜的作用（陰性癥狀） 結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌,17,多巴胺通路,18,藥理作用,19,5-HT2A受體,5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點(diǎn) 陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān) 阻滯5-HT2A可以減少EPS 致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合 阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮,20,DA和5-HT假說之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀 5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù) 5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非

7、典型抗精神病藥的標(biāo)志 SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放,21,陽(yáng)性癥狀,臨床表現(xiàn) 幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥 神經(jīng)生化機(jī)制 中腦邊緣通路D2受體功能亢進(jìn),22,陽(yáng)性癥狀,典型與非典型藥物 有效率5070 無確切的證據(jù)說明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物 氯氮平：對(duì)陽(yáng)性癥狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜，2000,23,陰性癥狀,臨床表現(xiàn) 情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮 神經(jīng)生化機(jī)制 中腦皮質(zhì)通路D1受體功能低下 中樞5HT功能不足 中樞興奮性氨基酸功能不足 神經(jīng)肽功能低下 前額葉活性相對(duì)低下,24,陰性癥狀典型藥物,藥理

8、作用 對(duì)中樞5HT影甚微 主要作用抑制中腦皮質(zhì)通路DA活動(dòng) 臨床效應(yīng) 對(duì)陰性癥狀缺乏療效 可致繼發(fā)性陰性證狀,25,陰性癥狀非典型藥物,藥理作用 增加突觸間隙5HT濃度，改善5HT功能 減輕對(duì)DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能 臨床效應(yīng) 改善陰性癥狀 不引起繼發(fā)性陰性癥狀,26,認(rèn)知功能障礙,輕度損害感知功能、延遲性記憶、比較命名。 中度損害延遲性記憶、瞬時(shí)記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運(yùn)動(dòng)技巧。 嚴(yán)重?fù)p害連續(xù)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)速度、言語流利、覺醒 度、執(zhí)行功能。 影響生活質(zhì)量的認(rèn)知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 Harvey, 19

9、97,27,認(rèn)知功能障礙藥物作用,典型抗精神病藥物 拮抗中腦邊緣通路D2受體，使注意正?；?， 改善認(rèn)知。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，抑制運(yùn)動(dòng)功 能，損害認(rèn)知。 Keefe, 1999,28,認(rèn)知功能障礙藥物作用,非典型抗精神病藥物 阻斷中腦邊緣通路D2受體，改善注意力。 阻斷中腦皮質(zhì)通路5HT2A受體，增進(jìn)前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路5HT2A受體，增進(jìn)紋狀體 的D2受體功能。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運(yùn)動(dòng)功能。 Lieberman, 1999,29

10、,情感癥狀,典型藥物 抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率913 非典型藥物 有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。 Meltzer, 2000,30,安全性錐體外系反應(yīng),EPS 典型藥物EPS 常見較重30 非典型藥物EPS 與安慰相似10 嚴(yán)重程度 重度氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奮乃靜 輕度利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪 幾無氯氮平、再普樂,31,安全性錐體外系反應(yīng),TD 典型藥行TD 發(fā)生率5% 非典型藥物TD 發(fā)生紡<1% 再普樂 n=894

11、 20mg/日 247天 TD1 氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5 兩組差異具有顯著性 Casey, 1997,32,安全性過度鎮(zhèn)靜,重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪 輕度再普樂 幾無利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇 過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮 劉鐵榜，2000,33,安全性抗膽堿能作用,典型與非典型藥物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪 輕度 再普樂、奎硫平 幾無 利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇 劉鐵榜，2000,34,安全性癲病發(fā)作,典型與非典型藥物 氯氮平 600mg/日

12、4.4% 再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似 Casey, 1997,35,安全性低血壓,典型與非典型藥物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、泰爾登 最易發(fā)生 系1受體阻滯作用 Casey, 1997,36,安全性高催乳素血癥,重度舒必利 中度利培酮、氯丙嗪 輕度氟哌啶醇、奮乃靜 幾無氯氮平、再普樂 漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯,37,安全性高催乳素癥,性功能障礙 性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、 陽(yáng)痿。 生殖功能障礙 不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、 雌激素減少、睪酮減少。 性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)

13、皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。 乳腺改變 泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā) 育不良。,38,多巴胺受體部分激動(dòng)劑的藥理學(xué)特征,39,多巴胺受體部分激動(dòng)劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對(duì)D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)的證據(jù)，來自于離體受體研究和動(dòng)物模型研究。Semab1等動(dòng)物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進(jìn)，兩種動(dòng)物模型中分別能起激動(dòng)和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌

14、唑顯示出對(duì)D2自受體的激動(dòng)作用。,40,阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學(xué)特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用機(jī)制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動(dòng)作用，其作用特點(diǎn)，存在完全激動(dòng)劑時(shí)，與受體結(jié)合削弱完全激動(dòng)劑引起的效應(yīng)，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動(dòng)劑時(shí)，部分激動(dòng)劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動(dòng)劑的作用。,41,在D2受體，D2受體部分激動(dòng)劑對(duì)中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2過度活動(dòng)引起的陽(yáng)性癥狀；對(duì)中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀、認(rèn)知缺陷；對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動(dòng)劑不像拮抗劑一樣，完全

15、阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起EPS；對(duì)結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動(dòng)，很少引起催乳素水平升高。,42,在5-HT受體，對(duì)5-HT1A受體的激動(dòng)和拮抗研究提示，部分激動(dòng)劑可以同時(shí)激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對(duì)這些受體的完全拮抗作用，可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認(rèn)知和情緒改善，即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果2。,43,藥物對(duì)錐體外系的影響，Nordstrom4研究證實(shí)，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%80%之間時(shí)治療有效，EPS發(fā)生時(shí)的占有率在80%左右。Yokoi5等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（PET）對(duì)1

16、5名健康男性進(jìn)行研究，阿立哌唑的劑量為2mgd-1，紋狀體D2受體占有率在70%80%之間，當(dāng)劑量增加到30mgd-1時(shí)，殼核的受體占有率達(dá)到95%。即使高結(jié)合率時(shí)，也未見受試者有EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征。對(duì)催乳素水平的影響，Hirose6等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動(dòng)劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此，巴胺部分激動(dòng)劑很少引起高催乳素血癥。,44,多巴胺受體部分激動(dòng)劑臨床應(yīng)用研究,45,阿立哌唑作為第一個(gè)D2部分激動(dòng)劑已在全球進(jìn)行期臨床試驗(yàn)，提示對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷均有效8。Potkin9等對(duì)404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采

17、用多中心、雙盲對(duì)照研究，隨機(jī)分為阿立哌唑20 mgd-1組101例，30 mgd-1組101例，利培酮6 mgd-1組99例，安慰劑103例。以PANSS、CGI評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，阿立哌唑20 mg組、30 mg組、利培酮6mg組治療1周，PANSS總分和陽(yáng)性癥狀評(píng)分療效均優(yōu)于安慰劑。阿立哌唑組治療第2周，陰性癥狀評(píng)分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時(shí)，藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。,46,Pigott11等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預(yù)防復(fù)發(fā)作用。采用多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量15 mgd-1組和安慰劑對(duì)照組，隨訪26周

18、結(jié)果阿立哌唑組復(fù)發(fā)率為36%，而安慰劑組為56%，兩組間具有顯著性差異。,47,安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動(dòng)劑的突出優(yōu)勢(shì)。Potkin9報(bào)告404例應(yīng)用阿立哌唑、利培酮和安慰劑對(duì)照研究，評(píng)定EPS應(yīng)用Simpson-Angus評(píng)定量表和Bernes靜坐不能量表，結(jié)果阿立哌唑20mgd-1組，30mgd-1組、利培酮6mgd-1與安慰劑之間無顯著性差異。異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。三組藥物組對(duì)體重增加的影響較小，平均在0.8kg1.5 kg之間。測(cè)定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無顯著性差異。而利培酮6mgd-1組47.9ng/m

19、l與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超過一周。,48,抗精神病藥的副反應(yīng),項(xiàng) 目 典型的抗精神病藥 氯氮平 利培酮 奧氮平 Sertindole Quetiapine 中樞神經(jīng)系統(tǒng) EPS ++++ 0+ ++++n 0 0 0 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙++++ 0+(?) ++++ 0+(?)? ? 抽搐震顫0 ++++ 0 00 0 鎮(zhèn)靜++++ +

20、++ 0 + 0 +++ 其他 神經(jīng)安定劑惡性綜合征+ + + ? ?? 心血管反應(yīng)C+++ +++ + 0++++ 肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高+ + + 0+0+0+ 抗膽堿能抗組胺反應(yīng)++++ +++ 0 0+00++ 粒細(xì)胞減少癥0 +++ 0 000 催乳素增高+++ 0 0+++ 000 性欲減退+ 0 0 0++0 體重增加+ +++ ++ ++++++ EPS：維體外系癥狀；0沒

21、有或與發(fā)慰劑比較無顯著差異，輕度，中度重度，？資料不足 a：與劑量有關(guān)，6毫克/日 b：與安慰劑比較無顯著差異 c：體位性低血壓和QT間歇期延長(zhǎng) d：正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加,,,,49,精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸,Hegarty等（1994）對(duì)18951992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻(xiàn)的會(huì)萃分析顯示，在5.18萬例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。 結(jié)局較好者的年代分布 18951925：27.6% 19261958：34.9% 19581985：48.5% Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409,50,首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),D. Ro

22、binson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247,首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復(fù)發(fā)率為81.9%,中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍(風(fēng)險(xiǎn)比為4.89),累積復(fù)發(fā)率( ),,16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,,治療的選擇 給患者中斷,%,,,,51,抗精神病藥的療程,急性期：急性治療，2周內(nèi)達(dá)有效劑量, 直到癥 狀控制, 一般至少 6-8周 恢復(fù)期：鞏固治療，仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量4-6月 穩(wěn)定期：維持治療，維持劑

23、量通常比有效劑量低 停 藥：緩慢逐漸減量，直至停用,52,抗精神病藥物療程示意圖,,,,,,,,,,,4-6周,4-6月,,,第二代抗精神病藥 （奎硫平，氯氮平 除外）,傳統(tǒng)抗精神病藥,,藥量,急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期,,,,,,,53,抗精神病藥：鞏固治療,鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期 采用原有效劑量繼續(xù)治療 復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個(gè)月左右, 鞏固治療時(shí)間應(yīng)盡量跨過這一階段 以往資料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6個(gè)月 建議至少4-6個(gè)月,54,藥物維持治療時(shí)間,Ben等（1981）提出，維持治療的時(shí)間因人而異 急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時(shí)間

24、短暫(不足三個(gè)月)、經(jīng)及時(shí)系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動(dòng)者，6 12個(gè)月左右 首次發(fā)病后應(yīng)維持 2 3 年 第二次發(fā)病者應(yīng)維持 5 年 3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療,55,藥物維持治療時(shí)間,美國(guó)綜合精神病學(xué)教科書第7版的提法 首次發(fā)作者藥物維持1-2年 多次發(fā)作者藥物維持至少5年 具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長(zhǎng) 急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療 鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個(gè)月減低大約20%劑量的方式，直到達(dá)到最低有效維持劑量,56,藥物維持治療需要關(guān)注的問題,預(yù)防復(fù)發(fā)的療效 長(zhǎng)期癥狀的控制 對(duì)認(rèn)知損害的療效 生活質(zhì)量的改善

25、 藥物治療的依從性 長(zhǎng)期的耐受性,57,新一代藥物與復(fù)發(fā),比傳統(tǒng)藥物及其長(zhǎng)效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用 副作用少、服藥方便、依從性好 氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代藥物目前無長(zhǎng)效制劑 利培酮長(zhǎng)效制劑將在2004年上市,58,維持治療展望,新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇 副作用少，尤其EPS少 對(duì)陰性癥狀更有效，生活質(zhì)量提高 復(fù)發(fā)率低 鞏固和維持治療應(yīng)做到時(shí)間延長(zhǎng)、劑量充分 需探索預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物最佳劑量 需建立藥物和心理社會(huì)干預(yù)的最佳結(jié)合方式,59,抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀,60,一、概述,自20世紀(jì)50年代，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗

26、抑郁劑（TCA）用于治療抑郁癥取得療效，開辟了抑郁癥藥物治療新時(shí)代。 此后，因MAOI類藥物嚴(yán)重毒副反應(yīng)，逐漸被TCA取代。從50年代到80年代，TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物，被稱為第一代抗抑郁藥物，（又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物）。,61,80年代以來，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）及其它新型藥物用于臨床，其療效與TCA相似，副反應(yīng)明顯減少，安全性高，應(yīng)用方便，形成第二代抗抑郁藥物（又稱為非典型、新型藥物）。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當(dāng)今治療抑郁癥的主要藥物。,62,二、抑郁癥藥物治療,（一）急性期治療：抑郁癥急性期治療的目的是通過治療緩解癥狀，促進(jìn)心理社

27、會(huì)功能恢復(fù)。 1、初治： （1）治療方法選擇：抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法，初治病人應(yīng)用抗抑郁藥物治療大約45%60%有效。,63,（2）藥物選擇：以下幾項(xiàng)內(nèi)容，可供選擇藥物時(shí)考慮。 A、抗抑郁藥物分類：按藥物作用機(jī)制可分為： 混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。 SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。 選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：?jiǎn)崧蓉惏?、溴法羅胺。 5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRI）：萬拉法新、普羅替林。 NE再攝取抑制劑（NRI）：

28、瑞伯西汀。 NE/5-HT選擇性拮抗劑（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。 5-HT拮抗再攝取抑制劑（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。 NE/DA再攝取抑制劑（NDRI）：丁氨苯丙酮。,64,65,66,抗抑郁藥物受體作用的臨床效應(yīng)：,攝取抑制作用 NE：緩解抑郁癥狀、震顫、心動(dòng)過速、失眠、焦慮、 體低性低血、勃起和射精障礙，記憶障礙。 5-HT：緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、 嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā) 作、易激動(dòng)、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性 欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。 DA：加劇精神病、精神運(yùn)動(dòng)性激越、緩解帕金森病。,67,受體阻滯作用,5

29、-HT1：射精障礙 5-TH2：低血壓、緩解偏頭痛。 Ach： 口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過速、尿潴留、瞌睡、 認(rèn)知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴(yán)重者譫妄。 H1： 鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認(rèn)知損害、 精神活動(dòng)協(xié)調(diào)損害、有墜落危險(xiǎn)。 1： 瞌睡、體位性低血壓、心動(dòng)過速。 2： 陰莖異常勃起。 D 2： 錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。,68,C、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)主要研究藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異，這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響，可直接影響藥物的療效和副作用，選擇藥物

30、時(shí)需要了解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和藥酶的影響。,69,Preskorn等（1994）報(bào)告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高，而并用舍曲林則無明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林對(duì)2D6無明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除，并用氟西汀時(shí)，去甲丙咪嗪清除時(shí)間延長(zhǎng)300%，而并用舍曲林僅延長(zhǎng)23%。,70,藥物與藥酶的相互作用，可分為藥物影響藥酶，引起酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用；藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時(shí)，一種藥物對(duì)另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響，從而確定藥

31、物在常規(guī)劑量時(shí)，有無蓄積，以及通過誘導(dǎo)或抑制對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響，常用抗抑郁藥物對(duì)藥酶影響，見表2、表3。,71,72,73,D、病人狀態(tài) ：選擇藥物時(shí)，應(yīng)注意精神癥狀特點(diǎn)，軀體狀況及目前用藥情況。 精神運(yùn)動(dòng)性激越或失眠的病人，選擇鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的藥物，如曲唑酮、米它扎平，在治療初期受益，而長(zhǎng)期治療中易引起過度鎮(zhèn)靜。 精神運(yùn)動(dòng)遲緩的病人，適宜選用SSRI，萬拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物。 患心血管疾病或?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應(yīng)較少的藥物，如SSRI、萬拉法新、丁氨苯丙酮。,74,伴有進(jìn)食障礙（如厭食、貪食）的

32、抑郁癥病人或有癲癇者，不宜應(yīng)用丁胺苯丙酮或麥普替林，因其可增加癲癇發(fā)作。 嚴(yán)重自殺抑郁癥病人，不宜應(yīng)用安全性低的藥物，如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新較安全。 E、其它：要注意藥物的安全性和耐受性；使用方法簡(jiǎn)單，便于病人依從；初治盡量采用單一用藥；費(fèi)用與成本效益。,75,（3）療程：各種抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2周左右時(shí)間，注意避免過頻更換藥物。急性期治療需68周。 （4）劑量：TCA首次劑量從低劑量開始，采取遞增劑量，達(dá)治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況，確定治療劑量，可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。一些新型藥物如SSRI，丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬拉法新

33、，尼發(fā)唑酮，分次調(diào)整劑量是有益的。,76,（5）療效評(píng)價(jià)：,癥狀評(píng)定：抑郁癥藥物治療Frank提出5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。 有效（response）：對(duì)抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善，病人癥狀評(píng)分有50%減分率。 緩解（remission）藥物治療有效，繼續(xù)改善達(dá)到緩解。HAM-D評(píng)分降到7分以下，并維持至少三周，這個(gè)階段是急性期治療的終點(diǎn)。維持緩解是延續(xù)治療的目的。 反復(fù)（relapes）：急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中，HAM-D評(píng)分明顯增加稱為反復(fù)。 治愈（recovery）：抑郁發(fā)作在癥狀緩解46個(gè)月后稱為治愈。 復(fù)發(fā)（recurrence）：癥狀緩解6個(gè)月后，再次發(fā)病稱復(fù)發(fā)。,77,慢性

34、化：導(dǎo)致慢性化常見高危因素是：,a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上； b.急性期治療后有殘留癥狀； c.高齡首次發(fā)病； d.本次發(fā)病前有多次發(fā)病； e.有胸腺功能障礙。,78,心理社會(huì)功能評(píng)定：抑郁癥可致社會(huì)功能損害，對(duì)抑郁癥治 療療效評(píng)價(jià)應(yīng)包含社會(huì)功能的評(píng)價(jià)。用于抑郁癥社會(huì)功能評(píng)定量 表常用的有三種，即 社會(huì)調(diào)節(jié)自我報(bào)告量表（Social Adjustment Seale-Self Report,SAR-SR）主要用于評(píng)定角色作用（工作、家庭等）。 社會(huì)適應(yīng)自我評(píng)價(jià)量表（Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS）主要用于評(píng)定自我感覺、動(dòng)機(jī)和行為

35、。 簡(jiǎn)式健康檢查（Short Form Health Survey,SF-36）主要用于每天生活活動(dòng)評(píng)價(jià)。,79,(6)殘留癥狀：重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果，它強(qiáng)力預(yù)示抑郁癥的反復(fù)與復(fù)發(fā)。Paykel等報(bào)告，抑郁癥經(jīng)治療后，存在殘留癥狀其反復(fù)率為76%，比無殘留癥狀的反復(fù)率25%明顯高。 殘留癥狀主要是早醒，厭食、焦慮，負(fù)性思維內(nèi)容（如自罪、無望）、活動(dòng)受損，以HAM-D評(píng)分8分。對(duì)殘留癥狀首要是預(yù)防，強(qiáng)調(diào)初治采用充分的劑量和療程，必要時(shí)應(yīng)用延續(xù)治療和維持治療。,80,（二）復(fù)治：,大約50%病人經(jīng)過初治無效或不能耐受需要復(fù)治。初治失敗

36、，應(yīng)在鑒別診斷后再確定復(fù)治方案。復(fù)治有以下幾種方案供選擇。 1、調(diào)整劑量：經(jīng)充分治療時(shí)間和劑量，一線抗抑郁藥物治療無效或部分有效的病人，增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果無不良反應(yīng)；有快速藥物代謝史；血藥濃度低者，適合增加藥物劑量。如氟西汀常規(guī)用藥每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,復(fù)治時(shí)劑量可增至150200mg/日。,81,2、更換藥物：目的是為了提高初治部分有效或無效的病人療效，改善因藥物不良反應(yīng)病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受，單藥可增加依從性；單藥比多藥費(fèi)用較少；換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物，換為雙重作用

37、藥物，或是減少特異性副反應(yīng)Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師，對(duì)SSRI治療無效的病人（充分劑量，治療8周或以上），最常選擇的藥物是雙重作用藥物，另一選擇藥物為丁氨苯丙酮，其有效率為44%。 SSRI治療無效，更換另一種SSRI藥物不是首選方案，換藥時(shí)常有急性停藥反應(yīng)，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時(shí)應(yīng)予注意。,82,3、增加增效劑：以下幾種藥物供選擇應(yīng)用：,碳酸鋰，血鋰濃度達(dá)0.40.8mEq /l，治療23周后，使50%無效的病人有效； 甲狀腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日； 丁螺環(huán)酮，刺激5-HT1A受體，1545mg/日； 中樞

38、興奮藥，利他林1060mg/日； 受體阻斷藥，吲哚洛爾（Pindolol）2.515mg/日； 抗癲癇藥物，卡巴噴丁6003000mg/日； 雌激素； 抗精神病藥物。,83,（三）規(guī)范性應(yīng)用程序與治療方案,1、國(guó)際精神藥理學(xué)規(guī)范應(yīng)用程序（IPAP） 2、藥物治療方案： 一線：首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無效 者，選用其它種類一種藥物。對(duì)無效或部分有效病人增 加增效劑。 二線：選用雙重作用機(jī)制的抗抑郁藥物，如萬拉法新，丁胺苯 丙酮；對(duì)于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。 三線：ECT、MAOI、TCA治療。,84,三、維持治療：包括延續(xù)期治療和預(yù)防性治療,（一）延續(xù)期治療：

39、延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后，其潛在病理過程并未終止，癥狀惡化稱為反復(fù)。延續(xù)期治療目的是預(yù)防癥狀反復(fù)，繼續(xù)改善心理社會(huì)功能。 抑郁癥是一種復(fù)發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年，復(fù)發(fā)率為78%。Klerman報(bào)告，抑郁癥完全緩解后停止用藥，1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復(fù)。繼續(xù)治療半年反復(fù)率為15%，1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%50%的病人減少反復(fù)。,85,延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。延續(xù)治療時(shí)間，取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié)，則延續(xù)期治療終止。一般為69個(gè)月，WHO最近推薦6個(gè)月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報(bào)告，抑郁癥病人經(jīng)急性期治療

40、有效，但并沒完全緩解，隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反，仍有19%病人癥狀沒有緩解，應(yīng)更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時(shí)，亦可見到短暫的癥狀惡化。,86,（二）預(yù)防性治療：,急性抑郁癥完全恢復(fù)68個(gè)月后，又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復(fù)發(fā)（recurrence）。維持治療是用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的治療，治療時(shí)間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有4560%病人有效，完全緩解約30%，有15%可慢性化。有研究報(bào)告，首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后，約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報(bào)告，抑郁癥復(fù)發(fā)概率既往發(fā)作1次，復(fù)率60%；發(fā)作2次，69%90%復(fù)發(fā)。3次發(fā)作，則95%復(fù)發(fā)。由此可見，抑郁癥是一

41、種易復(fù)發(fā)、慢性疾病，需要長(zhǎng)期維持治療。,87,適應(yīng)癥：主要用于高復(fù)發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑癥家庭史，近二年有二次發(fā)作，應(yīng)進(jìn)行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素，如高齡首次發(fā)病，伴有慢性軀體疾病，有嚴(yán)重自殺企圖，近期發(fā)病有嚴(yán)重功能障礙，既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出，50歲以上首次發(fā)病，40歲以上有2次發(fā)作，3次抑郁發(fā)作者應(yīng)考慮長(zhǎng)期維持治療。Ady認(rèn)為,維持治療的對(duì)象主要是慢性抑郁癥，它包括有反復(fù)頻繁急性發(fā)作；每次急性發(fā)作經(jīng)治療效果良好，停藥后很快復(fù)發(fā)；有明顯慢性化征象，盡管治療仍有嚴(yán)重抑郁發(fā)作，或是經(jīng)過治療未完全恢復(fù)，抑郁癥狀持續(xù)存在，

42、慢性抑郁癥伴有強(qiáng)迫癥、多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者。,88,藥物選擇：維持治療應(yīng)包括藥物治療，健康教育，癥狀觀察和提供社會(huì)支持系統(tǒng)。其中藥物維持治療多繼續(xù)采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。SSRI預(yù)防作用得到肯定證實(shí)，尤其對(duì)單相抑郁癥預(yù)防具有特殊的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受良好，脫落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，優(yōu)點(diǎn)較突出，有人推薦為維持治療首選藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生性功能障礙。尼法唑酮已被證實(shí)在抑郁癥維持治療，有肯定療效。WHO專家組建議，在首次抑郁發(fā)作治愈后，應(yīng)預(yù)防用藥至少6個(gè)月；在第二次發(fā)作治愈后應(yīng)預(yù)防用藥23年；在出現(xiàn)第3次發(fā)作時(shí)，應(yīng)考慮終身服藥預(yù)防復(fù)發(fā)。,89,四、難治

43、性抑郁癥,難治性抑郁癥的概念目前尚有爭(zhēng)論，大多數(shù)指治療困難，癥狀不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁癥。在確定難治性抑郁癥之前，應(yīng)注意排除因藥物劑量不足，治療時(shí)間不充分，嚴(yán)重副反應(yīng)導(dǎo)致病人不依從，而影響藥物治療的效果。,90,處理方案選擇：Frances提出，難治性抑郁癥的處理 方案為： 調(diào)整治療劑量和時(shí)間； 更換抗抑郁藥物，若SSRI治療無效，可換用NE再攝取抑制劑，如麥普替林、去甲替林，或換用雙重作用藥物，如萬拉法新； 聯(lián)合用藥，加鋰鹽或MAOI； 鋰引起甲狀腺功能低下或提高TSH（促甲狀腺素）； 電休克治療：對(duì)于難治性抑郁癥仍是最佳選擇之一。尤其適用于自殺病人，其療效高、起效快。,91,難

44、治性抑癥聯(lián)合治療：,TCA加鋰鹽，Austin等（1991）認(rèn)為，TCA加鋰鹽對(duì)難治性抑郁癥是最好的方法； SSRI加鋰鹽，Dinan等（1993）對(duì)舍曲林治療無效病人，應(yīng)用舍曲林加鋰鹽，有63%顯示肯定療效。Baumann等（1996）對(duì)西酞普蘭治療無效，采用西酞普蘭加鋰鹽60%有效，而西酞普蘭加安慰劑14%有效； 丙咪嗪加米塞林聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于單用丙咪嗪。,92,抗郁癥藥加抗精神病藥物，Spiker等報(bào)告，對(duì)精神病性抑郁單用阿米替林好轉(zhuǎn)率41%，單用奮乃靜19%，兩藥聯(lián)合應(yīng)用78%有效。對(duì)于伴有精神病性癥狀的抑郁癥，合并舒必利、奮乃靜、甲硫達(dá)嗪可提高療效。最近有報(bào)告氟西汀與奧氮平合并治

45、療難治性抑郁癥，有效率可達(dá)60%以上。而單用氟西汀或奧氮平的療效僅有20%。 兩種抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)選取兩種藥物作用機(jī)制相差較大的藥物，如TCA+SSRI，TCA+其它新型藥物。而SSRI與經(jīng)典的MAOI的使用則屬于禁忌。,93,五、副反應(yīng)與停藥反應(yīng),（一）抗膽堿能副反應(yīng)：以TCA明顯，表現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過速、尿潴留、惡化青光眼、麻痹性腸梗阻。新型如SSRI等較輕。 （二）心血管系統(tǒng)副反應(yīng)：體位性低血壓、心電圖改變（如ST-T、Q-T、PR間期延長(zhǎng)）、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯，惡化心臟病，尤其TCA影響較大。 （三）癲癇：以麥普替林常見,94,（四）性功能障礙：SSRI治療中可有陽(yáng)

46、萎、射精延遲、性快感缺失、性功能低下。 （五）精神方面改變：TCA有誘發(fā)躁狂；多慮平、阿米替林引起過度鎮(zhèn)靜，此外TCA由于中樞抗膽堿能效應(yīng)可致興奮、激越、認(rèn)知功能損害，記憶損害，記憶損害，嚴(yán)重者可致譫妄。,95,（六）停藥反應(yīng)：應(yīng)用TCA與MAOI治療中,在突然停用藥物時(shí)，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，已早有報(bào)告。隨著SSRI的廣泛使用，同樣發(fā)現(xiàn)因停藥而出現(xiàn)一系列癥狀，被稱為停綜合征。常見癥狀軀體癥狀： 平衡失調(diào)（頭昏、眩暈、共濟(jì)失調(diào)）； 胃腸道癥狀（惡心、嘔吐）； 流感樣癥狀（倦怠、疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛）； 感覺障礙（感覺異常、電擊感、燒灼感、緊綁感）； 睡眠障礙（失眠、多夢(mèng)）； 其它（頭痛、出汗、面潮紅

47、）等。,96,心理癥狀： 焦慮易激惹； 陣發(fā)性哭泣； 煩躁不安； 思維遲鈍、心境低落； 攻擊性、沖動(dòng)性行為； 意識(shí)障礙等。癥狀多在停藥13天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)12周，最長(zhǎng)不超過3周。大多數(shù)病人的癥狀輕微、短暫。若恢復(fù)原用藥物，癥狀可以緩解。,97,有關(guān)SSRI停藥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大量臨床資料表明，藥物半衰期越短，停藥反應(yīng)發(fā)生率越高。氟西汀及其活性代謝物的半衰期最長(zhǎng)，很少引起停藥反應(yīng)。,98,處理措施：,醫(yī)師對(duì)停藥反應(yīng)應(yīng)有充分認(rèn)識(shí)，并向病人與家屬說明停藥反應(yīng)，出現(xiàn)反應(yīng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)師； 注意停藥反應(yīng)與抑郁癥的復(fù)發(fā)和藥物副作用的區(qū)別； 對(duì)于急性癥狀，可恢復(fù)原有抗抑郁藥劑量和減藥或停藥的速度； 除氟西汀外，其它SSRI類藥物均應(yīng)逐步減藥，不可驟然停藥； 可換半衰期長(zhǎng)的抗抑郁藥物如氟西汀。,99,Henry調(diào)查1985-1989年英國(guó)每百萬張?zhí)幏降乃劳鋈藬?shù)，以此表示致死中毒指數(shù)。 致死中毒指數(shù),100,停藥反應(yīng) 戒斷癥狀產(chǎn)生于大多數(shù)抗抑郁藥突然停藥后，主要表現(xiàn)為睡眠障礙、激惹、焦慮、惡心、出汗和意識(shí)模糊等。 在SSRI中戒斷癥狀發(fā)生情況有明顯差異，其中帕羅西汀最高，百憂解最低。英國(guó)每一百萬張?zhí)幏街蠸SRI戒斷報(bào)道例數(shù),101,停藥后各種癥狀的發(fā)生率（）,