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1、病因及其因果推斷Causes and Causal Inference,第10章,2,本章要點,第一節(jié) 病因的概念 第二節(jié) 疾病發(fā)生的基本條件 第三節(jié) 病因研究的基本方法 第四節(jié) 因果推斷的邏輯方法 第五節(jié) 因果關系的推斷,3,第一節(jié) 病因的概念 * 流行病學研究必然涉及病因的推斷 * 病因推斷的核心任務是排除各種可能的 偏倚，確保其真實性 * 病因推斷的主要邏輯推理方法是假設演繹法、Mill準則、概率性推廣的歸納統(tǒng)計推理。,4,人們對病因認識的發(fā)展過程：,上帝、妖怪,,,人,疾病,（神罰學說）,,金木水火土,,人,,疾病,（樸素唯物主義學說）,病原微生物,,人,,疾病,（生物致病學說）,
2、,,,,病因,宿主,環(huán)境,（生態(tài)學模型天平模式）,或,,,宿主,病因,環(huán)境,（生態(tài)學模型三角模式）,,,,,,,生物環(huán)境,社會環(huán)境,理化環(huán)境,機體,,遺傳,（生態(tài)學模型 輪狀模式）,5,1. 病因的定義 現代流行病學的病因定義 Lilienfeld： 那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。,,,Lilienfeld AM.（1920-1984） 約翰.霍普金斯大學 流行病學教授,6,流行病學一般將病因稱為危險因素（risk factor）或決定因素（determinant）,其含義就是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。,,7,2. 病因模
3、型 生態(tài)學模型 疾病因素模型 病因網絡模型,,8,1）. 生態(tài)學模型 將機體與環(huán)境作為一個整體來考慮 分類 流行病學三角模型 輪狀模型,9,,宿主,環(huán)境,動因,,,,,,,,,,,,生物環(huán)境,社會環(huán)境,遺傳內核,宿主,理化環(huán)境,圖6 流行病學三角,圖7 輪狀模型,10,2）. 疾病因素模型 特點 病因分類操作性強 較強的實踐指導意義 沒有動因確定的困難 層次 外圍的遠因 致病機制的近因,11,社會經濟因素,生物學因素,環(huán)境因素,心理、行為因素,衛(wèi)生保健因素,醫(yī)學生物學因素 （機制）,疾病,,,,,,,,,,,,疾病因素模型,疾病因素模型,12,3）. 病因網絡模型 按生態(tài)學模型
4、或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網,13,14,1.宿主因素： 遺傳 免疫 心理 內分泌,2.環(huán)境因素： 外環(huán)境中各種有害因素的總和。 生物因素 理化因素 社會因素,3、病因的分類,（一）按來源分類,15,（二）按作用分類 1.必要病因： 結果發(fā)生必具有該病因，但具有該病因并不一定都發(fā)生該結果。,,結核桿菌,結核,2.充分病因：,如果有該病因存在，則一定發(fā)?。坏l(fā)病并不一定都存在該病因。,急性闌尾炎,,腹痛,腹痛一定由闌尾炎引起？,16,3.充分必需病因： 該病因存在，則一定發(fā)
5、病，發(fā)病一定有該病因存在。 接觸高壓電引起電擊， 電擊必因接觸高壓電。 4.復合病因： 既不是必需病因，也不是充分病因，它們的存在只是增加發(fā)病概率。 霍亂：胃酸被沖淡，飲生水等。,17,4.、病因鏈(因果聯(lián)接方式) 多病因學說把與發(fā)病有關的各種事物均看作病因，其中有的與發(fā)病直接有關，另一些可能只與發(fā)病有間接關系，但都是不可少的。 各病因因素之間的關系是是復雜的。 1.無因自然無果，有果必然有因，但有因未必全有果。,因,,果,,無果,白喉與白喉桿菌,18,2.一因多果,因,,,,果1,果2,果3,吸煙,,,,肺癌,冠心病,慢支,3.多因一果,因2,因3,因1,,,,果,缺
6、乏運動,肥胖,高血脂,高血壓,,,,,冠心病,19,4.多因多果,高脂膳食、缺乏體力活動、吸煙、飲酒,,高血壓、冠心病、大腸癌,5.因因協(xié)同引起一果,因1因2,,果,吸煙接觸石棉,,肺癌,20,6.因因相加引起一果,因1因2因3,,果,未免疫機體遭受深部創(chuàng)傷被土壤中破傷風桿菌污染破傷風繁殖,,破傷風,7.因果相聯(lián)引起一果,感染病毒,,感冒,,誘發(fā)結核,,運用鏈霉素,,超量使用鏈霉素,,耳聾,21,第二節(jié) 疾病發(fā)生的基本條件 疾病發(fā)生的必備要素：致病因子、宿主、環(huán)境,一.致病因子 能引起疾病的因素統(tǒng)稱為致病因子。 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化學致病因子,22,二.宿主 能給病原體
7、提供營養(yǎng)和生存場所的生物。 1.遺傳因素 2.免疫狀況 3.年齡性別 4.種族 5.性格、氣質和精神心理狀態(tài) 6.行為因素,23,三.環(huán)境 自然環(huán)境 社會環(huán)境,24,第三節(jié) 病因研究的基本方法 一.描述性研究 現況調查和生態(tài)學研究等。 以描述疾病“三間”分布的特征為基礎，提出病因假設。,25,二. 分析性研究 如隊列研究和病例對照研究。 以便確定危險因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯(lián)，以及關聯(lián)強度（OR值或RR值）的大小，從而對可能的病因作出判斷。,26,三. 實驗性研究 如現場實驗、社區(qū)實驗和臨床實驗。 常用來驗證病因假說。,27,第四節(jié) 因果推斷的邏輯方法 假設演繹法 Mill準則 因
8、果性實驗中的對照法則,28,假設演繹法的推理過程 因為假設H ,所以推出證據E (演繹推理) 因為獲得證據E ,所以反推假設H (歸納推理）,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,一、假設演繹法,29,假設演繹法的應用 假設H :乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導致原發(fā)性肝癌（PHC） 根據該假設H，加上相關背景知識為前提，演繹地推出若干具體經驗證據 E1 （肝癌病例的HBV感染率高于對照） E2 （HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降） 如果證據E1，E2，E3 成立，則假設H亦獲得相應強度的歸納支持。,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,
9、30,二、Mill準則,分類 求同法 差異法 同異并用法 共變法 剩余法,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,31,求同法（method of agreement） 是辨別某類事件或屬性的必要條件的方法 推理形式為： 事件（病例,A）有關（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c A,D,E -------- a,d,e A,F,G -------- a,f,g -------- 所以，a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,32,求異法（method of difference） 是辨別某類事件或屬性的充分條件的方法 推理形式為： 事件（對照,非A）有關（暴露）因素 B,C
10、-------- (a不出現),b,c D,E -------- (a不出現),d,e F,G -------- (a不出現),f,g --------- 所以，a 是A的充分條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,33,同異并用法（joint method of agreement and difference） 是辨別某類事件或屬性的必要且充分條件的方法 推理形式為： (1)求同部分 并且 (2)求異部分所以，a 是A的必要且充分條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,34,共變法（method concomitant variation） 當有關（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結局）效應成
11、量變關系（劑量反應關系），才 可以應用共變法。推理形式為： 事件（效應,A）有關（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e A3,F,G -------- a3,f,g -------- 所以，a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,35,剩余法（method of residues） 對某復合結局事件（A,B,C），已知它的有關（暴露）因素在特定的范圍內（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。 結局事件 有關（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c B -----
12、--- b C-------- c 所以，剩余a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,36,歸納統(tǒng)計推理 S類的部分（S1,S2,S3Sn）具有屬性P，并且尚未觀察到反例，所以S類全部都具有屬性P 。 對于概率論因果觀而言，需要作概率性推廣，這就是歸納統(tǒng)計推理： S1 -------- P S2-------- P S3-------- 非P -------- Sn-------- P (其中m/n部分具有P屬性) 所以，S類的m/n部分具有P屬性,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,37,三、因果性實驗中的對照法則,設立對照的必要性 生物學或醫(yī)學的研究對象過于復雜，很
13、難僅僅通過實驗室或其他外在條件來控制干擾 干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現在對照組上，通過與實驗組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,38,如設實驗（處理因素）的效應為T，干擾（非處理因素）的效應為C，則： 實驗（處理）組表現出來的混合效應 = T + C 對照組表現出來的效應 = C 實驗（處理）的凈效應 =（T + C）- C = T 需要注意的是 實驗（處理）組表現出來的混合效應（T + C） 是通過處理前后兩輪測量值之差確定的,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,39,保證對照的有效性 各組除了處理因素不同，所有其他因素應盡可能相同。有可比性的對照，才是有
14、效的對照。 各組干擾（非處理因素）的可比性 各組效應測量的可比性,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,40,第三節(jié) 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),統(tǒng)計學關聯(lián) 因果關聯(lián),41,一、統(tǒng)計學關聯(lián) 狹義的統(tǒng)計學關聯(lián)（association） 指分類資料的相關 廣義的關聯(lián) 等同于相關，包括分類、等級和計量資料，即是有關聯(lián),第三節(jié) 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),42,二、因果關聯(lián) 有時間先后的相關關系 病因（暴露條件E）與疾病（D）呈相關 防治措施與特定效應呈相關,第三節(jié) 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),43,E與D,,有統(tǒng)計關聯(lián)否,有偏倚否,有時間先后否,圖10-4 因果關系判斷進程,提出假設,排除偶然,排除虛假,前因后果,,,第三節(jié)
15、 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),44,,圖10-5 關聯(lián)分類圖,偶然 關聯(lián),有統(tǒng)計學 意義關聯(lián),非因果關聯(lián) （選擇、測量或混雜偏倚）,因果關聯(lián) （有時間先后）,間接因果關聯(lián) （間接病因）,直接因果關聯(lián) （直接病因）,關聯(lián),,,,,,,第三節(jié) 統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián),45,因果推斷標準的發(fā)展 常用的因果推斷標準 病因推斷標準應用舉例,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,46,一、因果推斷標準的發(fā)展 Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，猶太人，德國解剖學家和病理學者，首先提出感染的寄生病原論,
16、Robert Koch，德國19世紀著名細菌學家1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎，Henle的學生, 證實了Henle微生物學上的假設,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,47,疾病患者中總是能檢出該病原體 其他疾病的患者中不能檢出該病原體 疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病 能從患該病動物中分離到相同病原體,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,48,美國“吸煙與健康報告”委員會提出（1964） (1)關聯(lián)的時間順序 (2)關聯(lián)的強度 (3)關聯(lián)的特異性 (4)關聯(lián)的一致性或可重復性 (5)關聯(lián)的連貫性或合理性,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,49,防治效應推斷標準的發(fā)展 從實驗設計上大致可分成
17、三個階段： 單純時間前后的臨床病例觀察 指對處理前后比較或僅對處理后的單個或少數病例的臨床觀察，尤其是在傳統(tǒng)醫(yī)學的臨床觀察中。 通過試驗來嘗試或證實特定疾病療法的效果(培根)。,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,50,多病例的分組比較觀察 指有處理組與比較組的臨床觀察 18世紀 G. Berkeley 提出對照臨床試驗的觀點 18世紀 J. Lind 關于壞血病的治療試驗 19世紀 KanehiroTakaki關于腳氣病的治療試驗 20世紀初 Goldberg 關于燥皮病的治療試驗,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,51,隨機化對照臨床試驗(RCT) 嚴格意義上的對照組（控制組）必須涉及隨機分配 H
18、ill (RCT之父) 1946年設計的鏈霉素治療肺結核效果評價方案 1970年代， RCT從框架設計、對象選擇、資料分析以及結論推斷形成評價防治效應的標準 準實驗設計（非隨機化分配）,較多用于預防試驗，但在隨機化分配上存在可行性的問題,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,52,二、常用的因果推斷標準 關聯(lián)的時間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前 實驗和隊列研究病例對照和生態(tài)學研究橫斷面研究 慢性病需注意X與Y的時間間隔,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,53,關聯(lián)的強度 關聯(lián)的強度越大，同弱關聯(lián)相比，該關聯(lián)為因果的可能性就越大 一個強關聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關聯(lián)將更強 弱的關
19、聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,54,關聯(lián)強度的測定 OR（病例對照研究） RR（隊列研究） PF(實驗研究） 劑量-反應關系 生態(tài)學相關,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,55,關聯(lián)的可重復性 在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復觀察到 特點 觀察性研究實驗性研究 可重復性使因果關聯(lián)的可能性增加 少數或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,56,關聯(lián)的合理性 解釋與現有理論知識不矛盾（客觀評價） 高脂血癥與冠心病的因果關聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據以及動物實驗結果吻合 研究者的主觀評價 吸煙與肺癌的關聯(lián)，設想化學物質沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變,第
20、四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,57,研究的因果論證強度 設計類型與它的論證強度密切相關 實驗性研究觀察性研究 有對照的研究無對照的研究 以個體為分析單位的研究以群組為分析單位（生態(tài)學） 的研究。 滿足時間順序和可重復性 控制各類偏倚的干擾,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,58,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,,59,三、病因推斷標準應用舉例,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍,60,時間順序的證據 324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11發(fā)生十二指腸潰瘍 133例非感染者0.8發(fā)生十二指腸潰瘍 感染在前，發(fā)病在后,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,61,關聯(lián)強度的證據 90100
21、的十二指腸患者存在幽門螺桿菌感染，OR10 感染者11在10年中發(fā)生該病，RR10 可重復性證據 許多研究者得到相同結果,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,62,合理性證據 幽門螺桿菌結合部位在胃竇細胞，可隨著胃竇細胞進入十二指腸，引起炎癥 實驗研究（高論證強度）的證據 清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,63,可以判定 幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關聯(lián),64,四、防治效應推斷標準應用舉例 時間順序的證據 對于防治試驗而言，處理與效應的前后時間順序是比較明確的。,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,65,效應強度的證據 1990年代
22、初Holzgreve等分析了5個隨機化對照臨床試驗結果，顯示老年高血壓病人降壓治療可使總死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外發(fā)生率降低40%，使冠心病發(fā)病率降低15% 。 McMahon等的meta分析和Lever等的綜合分析也得到類似結果。,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,66,可重復性證據 許多研究者得到相同結果。 合理性證據 我國進行的腦卒中后抗高血壓治療試驗中，即使血壓正常者進一步降低血壓，也未見不利影響。 HOT研究證實收縮壓或舒張壓從最佳值進一步降低，不會增加心血管病危險，并沒有“J型曲線”存在的證據。,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,67,研究設計類型
23、的論證強度 上述臨床試驗均為隨機化對照試驗，雙盲、單盲或開放，達到較高的論證強度。 從以上證據，可以判定老年高血壓病人降壓治療可以降低心血管病發(fā)生和死亡的危險，可獲得多方面的益處。,第四節(jié) 因果關聯(lián)的推斷標準,68,二.致病因子 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化學致病因子,69,五、病因研究方法,（一）描述疾病分布 （二）提出假說 常用的邏輯推理方法： 1.求同法 2.求異法 3.同異并用法 4.類比法 5.剩余法 6.歸納統(tǒng)計推理,70,（三）驗證病因假說： 即判斷有無統(tǒng)計學聯(lián)系。 病例對照研究 隊列研究 實驗研究 （四）排除
24、虛假聯(lián)系 設計不合理、各種偏倚引起 續(xù)發(fā)關聯(lián),71,關聯(lián)的分類,,關聯(lián),偶然關聯(lián),有統(tǒng)計學意義關聯(lián),虛假關聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）,因果關聯(lián) （有時間先后）,間接因果關聯(lián)（間接病因）,直接因果關聯(lián)（直接病因）,圖10 關聯(lián)分類總結,,,,,,,72,,聯(lián)系：某2個事件經常伴隨發(fā)生。 統(tǒng)計學聯(lián)系：以人群為對象，通過統(tǒng)計學方法進行檢驗證實的聯(lián)系。 偶然聯(lián)系：經統(tǒng)計學方法檢驗無關聯(lián)的聯(lián)系。,73,統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián)（2）,E與D,,有統(tǒng)計關聯(lián)否,有偏倚否,有時間先后否,圖9 因果關系判斷進程,提出假設,排除偶然,排除虛假,前因后果,,,74,（五）病因判定的標準 1.關聯(lián)的時間順序 2.關
25、聯(lián)的強度 3.關聯(lián)的可重復性 4.關聯(lián)的合理性 5.結論的論證強度,75,（一）關聯(lián)的時間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前 實驗和隊列研究病例對照和生態(tài)學研究橫斷面研究 慢性病需注意X與Y的時間間隔,,76,石棉暴露 肺癌 石棉暴露3年后發(fā)生肺癌 非石棉引起,,15-20年,例如,77,（二）關聯(lián)的強度 關聯(lián)的強度越大，因果的可能性就越大 混雜因素可能導致強關聯(lián)和弱關聯(lián) 防治試驗的絕對效應或歸因比例指標越大，因果性就越強,78,測定 (1) OR、RR，PF（預防分數）或功效比例等 (2)劑量-反應關系：等級OR或RR，各等級絕對效應，等級相關系數和積差相關系數等 (3)生
26、態(tài)學相關：利用群組資料計算相關系數，反映分布的一致性,79,（三）關聯(lián)的可重復性 關聯(lián)可以在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時間重復觀察到 特點 觀察性研究<實驗性研究 可重復性使因果關聯(lián)的可能性增加 少數或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設,80,（四）關聯(lián)的合理性 (1) 解釋與現有理論知識不矛盾 例如，高脂血癥與冠心病的因果關聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據以及動物實驗結果吻合 (2) 研究者的主觀評價 例如，吸煙與肺癌的關聯(lián)，設想化學物質沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變,81,（五）研究的因果論證強度 設計類型與它的論證強度密切相關 好類型應具備 滿足時間順序和可重復性 控制各類偏倚的干擾,82,表3 研究設計與因果論證強度,
流行病學第八章病因與因果關系
