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1、1 新藥的研發(fā)流程 2 3 1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn) 2、臨床前研究 3、研究新藥申請（ IND，即申請臨床試驗(yàn)） 4、臨床試驗(yàn) +臨床前研究 5、新藥申請（ NDA） 6、上市及監(jiān)測 6 Steps 4 1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn) 提取 植物：長春花 長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹 紫杉醇 動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗 有機(jī)合成 分子設(shè)計(jì) 合成 體外活性篩選 特異性疾病動(dòng) 物模型篩選 分子改造 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性 也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 5 2、臨床前研究 2.1 化學(xué)合成
2、 提供足夠量的化合物 (藥物 )作為臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小 規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。 2.2 生物學(xué)特性 藥理學(xué) 藥物代謝 毒理學(xué) 2.3 處方前研究 物化性質(zhì) 最初的處方設(shè)計(jì) 6 2.2 生物學(xué)特性 目的： 判斷一個(gè)化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行?性，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何 吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及 如作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。 范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化 學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、 病理學(xué)家、毒理學(xué)家
3、、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。 7 生物學(xué)特性 藥理學(xué) 評價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用 機(jī)理。 體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng) 離體動(dòng)物組織試驗(yàn) 整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物） 8 生物學(xué)特性 藥物代謝 ADME 方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動(dòng)物解剖 后的組織和器官。 目的： 藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出 藥的途徑 藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間 藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué) 性質(zhì)和藥理學(xué)。 藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑 9 生物學(xué)特性 毒理學(xué) 1 急性毒性
4、研究 單劑量和 /或多劑量短期給藥。給藥劑 量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最 大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。 亞急性或亞慢性毒性研究 最少為 2個(gè)星期給藥、 3個(gè) 或更多劑量水平和 2個(gè)物種。 慢性毒性研究 用于人體一周或以上的藥物，必須要 有 90180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾 病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動(dòng)物試驗(yàn)。 10 生物學(xué)特性 毒理學(xué) 2 致癌性研究 當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景 進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。 生殖研究 包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早 期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。 基因毒性或誘導(dǎo)研究 測定
5、試驗(yàn)化合物是否 引起基因突變或引起微粒體或 DNA的損傷。 11 2.3 處方前研究 物化性質(zhì) 溶解度 分配系數(shù) 溶解速率 物理形態(tài) 穩(wěn)定性 擬定最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥 用輔料的膠囊劑。 II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在 II期臨 床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作 III期臨床使用并代表了提交 FDA上市申請的處方。 12 3、新藥研究申請 （ Investigational New Drug Application, IND) 遞交申請（臨床研究方案） FDA審核 13 4、臨床試驗(yàn) 臨
6、床試驗(yàn)的分期 平均 20個(gè)候選藥物中的 1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市 （參考： FDA consumer， 1987； 21： 12） 病例數(shù) 時(shí)間 目的 成功完成比 例（ %） I期臨床 20100 幾個(gè)月 安全性為主 45 II期臨床 幾百 幾個(gè)月到 2年 某些短期安全性，主 要是有效性 30 III期臨床 幾百 幾千 14年 安全性、有效性和劑 量 510 14 臨床前研究的繼續(xù)（補(bǔ)充） 長期動(dòng)物毒性 產(chǎn)品處方 (在 II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制 劑處方優(yōu)化） 生產(chǎn)和控制 包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì) 15 5、新藥申請（ NDA） 在臨床前和臨床研究完成以后 ,可以提交 新藥申請 (NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。 接受 FDA審核 工廠檢查 FDA決定 16 6、上市及監(jiān)測 IV期臨床研究和上市后監(jiān)測 理解藥物的作用機(jī)理和范圍； 研究藥物可能的新的治療作用； 說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格 上市后的藥物副作用（ Adverse drug reaction, ADR)報(bào)告 發(fā)現(xiàn)并在 15個(gè)工作日內(nèi)報(bào)告 FDA 年度報(bào)告
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