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1、1 新藥的研發(fā)流程 2 3 1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）4、臨床試驗(yàn)+臨床前研究5、新藥申請(qǐng)（NDA）6、上市及監(jiān)測(cè)6 Steps 4 1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)提取植物：長春花長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹紫杉醇動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗有機(jī)合成分子設(shè)計(jì) 合成 體外活性篩選 特異性疾病動(dòng)物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 5 2、臨床前研究2.1 化學(xué)合成 提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。2.2 生物學(xué)特性藥理學(xué)藥物
2、代謝毒理學(xué)2.3 處方前研究物化性質(zhì) 最初的處方設(shè)計(jì) 6 2.2 生物學(xué)特性目的： 判斷一個(gè)化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行?，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。 7 生物學(xué)特性藥理學(xué)評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物） 8 生物學(xué)特性藥物代謝ADME方法：及時(shí)收集和分析尿
3、液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。 藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑 9 生物學(xué)特性毒理學(xué)1急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性
4、；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動(dòng)物試驗(yàn)。 10 生物學(xué)特性毒理學(xué)2致癌性研究當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。 11 2.3 處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交 FDA上市申請(qǐng)的處方。 12
5、3、新藥研究申請(qǐng)（Investigational New Drug Application, IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）FDA審核 13 4、臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期平均20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市（參考：FDA consumer，1987；21：12）病例數(shù)時(shí)間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個(gè)月安全性為主45II期臨床幾百幾個(gè)月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全性、有效性和劑量510 14 臨床前研究的繼續(xù)（補(bǔ)充）長期動(dòng)物毒性產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制劑處方優(yōu)化）生產(chǎn)和控制包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì) 15 5、新藥申請(qǐng)（NDA） 在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(qǐng)(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定 16 6、上市及監(jiān)測(cè)IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)理解藥物的作用機(jī)理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adverse drug reaction, ADR)報(bào)告發(fā)現(xiàn)并在15個(gè)工作日內(nèi)報(bào)告FDA年度報(bào)告
新藥研發(fā)的流程
