創(chuàng)新藥研發(fā)流程.pptx

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1、 我 國 新 舊 藥 品 注 冊 分 類 比 較 -舊 版1.未 在 國 內(nèi) 外 上 市 銷 售 的 藥 品 ：（ 1） 通 過 合 成 或 者 半 合 成 的 方 法 制 得 的 原 料 藥 及 其 制 劑 ；（ 2） 天 然 物 質(zhì) 中 提 取 或 者 通 過 發(fā) 酵 提 取 的 新 的 有 效 單 體 及 其 制 劑 ；（ 3） 用 拆 分 或 者 合 成 等 方 法 制 得 的 已 知 藥 物 中 的 光 學 異 構(gòu) 體 及 其 制 劑 ；（ 4） 由 已 上 市 銷 售 的 多 組 份 藥 物 制 備 為 較 少 組 份 的 藥 物 ；（ 5） 新 的 復 方 制 劑 ；（ 6） 已

2、 在 國 內(nèi) 上 市 銷 售 的 制 劑 增 加 國 內(nèi) 外 均 未 批 準 的 新 適 應(yīng) 癥 。 2.改 變 給 藥 途 徑 且 尚 未 在 國 內(nèi) 外 上 市 銷 售 的 制 劑 。 3.已 在 國 外 上 市 銷 售 但 尚 未 在 國 內(nèi) 上 市 銷 售 的 藥 品 ：（ 1） 已 在 國 外 上 市 銷 售 的 制 劑 及 其 原 料 藥 ， 和 /或 改 變 該 制 劑 的 劑 型 ， 但 不 改 變 給 藥 途 徑 的 制 劑 ；（ 2） 已 在 國 外 上 市 銷 售 的 復 方 制 劑 ， 和 /或 改 變 該 制 劑 的 劑 型 ， 但 不 改 變 給 藥 途 徑 的 制

3、 劑（ 3） 改 變 給 藥 途 徑 并 已 在 國 外 上 市 銷 售 的 制 劑 ；（ 4） 國 內(nèi) 上 市 銷 售 的 制 劑 增 加 已 在 國 外 批 準 的 新 適 應(yīng) 癥 。4.改 變 已 上 市 銷 售 鹽 類 藥 物 的 酸 根 、 堿 基 （ 或 者 金 屬 元 素 ） ， 但 不 改 變 其 藥 理 作 用 的 原 料 藥 及 其 制劑 。5.改 變 國 內(nèi) 已 上 市 銷 售 藥 品 的 劑 型 ， 但 不 改 變 給 藥 途 徑 的 制 劑 。 6.已 有 國 家 藥 品 標 準 的 原 料 藥 或 者 制 劑 藥 品 注 冊 管 理 辦 法 （ 2007版 ） 通常

4、所說的創(chuàng)新藥就是1.1類新藥 新 舊 藥 品 注 冊 分 類 比 較 -新 版 1類 ： 境 內(nèi) 外 均 未 上 市 的 創(chuàng) 新 藥 。 指 含 有 新 的 結(jié) 構(gòu) 明 確 的 、 具 有 藥 理 作用 的 化 合 物 ， 且 具 有 臨 床 價 值 的 藥 品 。 2類 ： 境 內(nèi) 外 均 未 上 市 的 改 良 型 新 藥 。 指 在 已 知 活 性 成 份 的 基 礎(chǔ) 上 ， 對其 結(jié) 構(gòu) 、 劑 型 、 處 方 工 藝 、 給 藥 途 徑 、 適 應(yīng) 癥 等 進 行 優(yōu) 化 ， 且 具 有 明 顯臨 床 優(yōu) 勢 的 藥 品 。 3類 ： 境 內(nèi) 申 請 人 仿 制 境 外 上 市 但

5、境 內(nèi) 未 上 市 原 研 藥 品 的 藥 品 。 該 類 藥品 應(yīng) 與 原 研 藥 品 的 質(zhì) 量 和 療 效 一 致 。 原 研 藥 品 指 境 內(nèi) 外 首 個 獲 準 上 市 ， 且 具 有 完 整 和 充 分 的 安 全 性 、 有 效 性數(shù) 據(jù) 作 為 上 市 依 據(jù) 的 藥 品 。 4類 ： 境 內(nèi) 申 請 人 仿 制 已 在 境 內(nèi) 上 市 原 研 藥 品 的 藥 品 。 該 類 藥 品 應(yīng) 與 原研 藥 品 的 質(zhì) 量 和 療 效 一 致 。 5類 ： 境 外 上 市 的 藥 品 申 請 在 境 內(nèi) 上 市總 局 關(guān) 于 發(fā) 布 化 學 藥 品 注 冊 分 類 改 革 工 作

6、方 案 的 公 告（ 2016年 第 51號 ） 對于創(chuàng)新藥，一是強調(diào)“創(chuàng)新性”，即應(yīng)當具備“全球新”的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，二是強調(diào)藥物具有臨床價值 創(chuàng) 新 藥 研 發(fā) 的 流 程藥 物 發(fā) 現(xiàn) 前 研 究Prediscovery藥 物 發(fā) 現(xiàn)drug discovery 臨 床 試 驗 注 冊 申 報IND臨 床 前 研 究Preclinical development 新 藥 申 請NDA 上 市 銷 售Market launch臨 床 研 究Clinical development 新 藥 研 發(fā) 流 程 -FDA IND 提交I 期 II 期III 期NDA 提交1 個FDA審批藥物5 Comp

7、ounds*PhRMA 2003研發(fā)費用；根據(jù)34名成員數(shù)據(jù)得出的平均值；不包括IV費用和“非分類”費用 （ $MM ）20 100 名 志 愿 者 100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,000 個 化 合 物5 年1.5 年250 個化 合 物 5 個化合物6 年2 年$323.5MM $414.7MM $120.6MM 2 年 新 藥 研 發(fā) 的 風 險 與 不 可 預(yù) 測 性 This model provides a map for creating an open, collaborative, and coordinated system for

8、 drug development in the 21st century. Collaborative activities include basic science and therapeutic target discovery (orange and green), therapeutic discovery andnonclinical research (blue), regulatory science (purple), and clinical research (pink)all of which impinge on a single goal: Patient acc

9、ess to moderntherapeutic strategies. Dotted lines are work-arounds or alternative pathways. Science Translational Medicine 5 (171） 基礎(chǔ)研究或藥物發(fā)現(xiàn)前研究發(fā)現(xiàn)臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA 批準上市1個 月 - 6天 /周 給 藥 每 天 給 藥 時 間 一 致?lián)?食 給 藥 - 證 明 穩(wěn) 定 、 均 一 給 藥 途 經(jīng) 擬 訂 臨 床 給 藥 途 徑 替 代 途 徑 說 明 長 期 毒 性 研 究給 藥 劑 量 與 容 積 給 藥 劑 量 - 根

10、據(jù) 不 同 毒 性 的 藥 物 - 根 據(jù) 動 物 體 重 增 長 調(diào) 整給 藥 容 積 按 要 求給 藥 劑 量 一 般 3組原 則 ： 高 劑 量 - 出 現(xiàn) 毒 性 和 個 別 死 亡 （ 3月 的 ， 1/3動 物 檢 查 中 期 主 要 指 標 如 發(fā) 現(xiàn) 異 常 可 適 當 增 加 檢 查 次 數(shù) 長 期 毒 性 研 究觀 察 指 標 常 規(guī) 指 標 （ 一 般 癥 狀 、 體 重 、 攝 食 量 ） 血 液 學 和 血 液 生 化 指 標 血 壓 、 呼 吸 、 心 電 圖 檢 查 （ 非 嚙 齒 類 ） 尿 液 生 化 指 標 （ 非 嚙 齒 類 ） 臟 器 重 量 和 臟 器

11、 /體 重 系 數(shù) 重 要 組 織 與 器 官 的 大 體 、 組 織 病 理 學 檢 查 及 照 片 死 亡 情 況 恢 復 期 觀 察 結(jié) 果 實 測 數(shù) 據(jù) 、 數(shù) 據(jù) 處 理 、 統(tǒng) 計 方 法 及 統(tǒng) 計 結(jié) 果 毒 代 動 力 學 （ Toxicity kinetics） 考 慮 要點毒 代 動 力 學 是 藥 代 研 究 在 毒 理 學 研 究 的 延 伸 結(jié) 合 于 長 毒 試 驗 評價 藥 物 全 身 暴 露 （ Exposure） 狀 態(tài) 、 測 定 AUC、 Cmax 和 Ct通 過 了 解 藥 物 暴 露 與 毒 性 劑 量 和 時 間 的 關(guān) 系評 價 毒 理 學 的

12、 發(fā) 現(xiàn) 和 這 些 發(fā) 現(xiàn) 與 臨 床 安 全 相 關(guān) 性結(jié) 合 毒 性 發(fā) 現(xiàn) ， 為 進 一 步 的 毒 性 設(shè) 計 提 供 信 息有 助 于 解 釋 動 物 種 類 、 劑 量 和 性 別 間 的 毒 性 差 異 過 敏 性 、 溶 血 性 、 刺 激 性 試 驗不 同 劑 型 、 途 徑- 過 敏 試 驗- 刺 激 性 試 驗- 溶 血 試 驗- 光 敏 試 驗 試 驗 主 要 步 驟 ：動 物 與 數(shù) 量 ： 白 色 家 兔 ， 每 組 一 般 3只 以 上劑 量 設(shè) 置 ： 提 供 依 據(jù)試 驗 對 照 ： 陰 性 對 照給 藥 次 數(shù) ： 單 次 或 多 次給 藥 途 徑 ：

13、擬 臨 床 給 藥 方 式給 藥 容 積 ： 根 據(jù) 試 驗 部 位給 藥 速 度 ： iv 、 id觀 察 時 間 ： 一 次 或 多 次觀 察 指 標 ： 局 部 及 周 圍 組 織 肉 眼 與 病 理 檢 查結(jié) 果 ： 描 述 刺 激 的 反 應(yīng) 程 度 ， 并 進 行 評 分 ， 必 要 時 恢 復 期 觀 察 結(jié) 果評 價 與 結(jié) 論 ： 評 價 對 血 管 、 肌 肉 、 皮 膚 、 黏 膜 等 部 位 給 予 受 試 物 后 ，對 局 部 產(chǎn) 生 的 可 逆 性 的 或 不 可 逆 性 的 影 響 或 損 傷 過 敏 試 驗全 身 過 敏 試 驗白 色 豚 鼠 ， 6只 、 雌

14、雄 各 半給 藥 濃 度 通 常 等 于 或 大 于 臨 床 濃 度陽 性 對 照 藥 ： 10 人 血 白 蛋 白 或 卵 蛋 白皮 膚 過 敏 試 驗白 色 豚 鼠 ， 6只 、 雌 雄 各 半給 藥 濃 度 通 常 等 于 或 大 于 臨 床 用 藥 濃 度陽 性 對 照 藥 ： 2， 4 二 硝 基 氯 代 苯試 驗 主 要 步 驟 ： 描 述 過 程 劑 量 設(shè) 置 ： 提 供 依 據(jù) 試 驗 對 照 ： 陰 性 對 照 、 陽 性 對 照 致 敏 /激 發(fā) ： 次 數(shù) 和 時 間 間 隔 給 藥 途 徑 ： 致 敏 /激 發(fā) 途 徑 觀 察 時 間 ： 間 隔 、 總 周 期 觀

15、察 指 標 ： 不 同 時 間 的 過 敏 反 應(yīng) 表 現(xiàn) 結(jié) 果 ： 描 述 反 應(yīng) 程 度 ， 并 進 行 分 級 評 價 與 結(jié) 論 ： 評 價 是 否 有 潛 在 的 致 敏 性 或 其 強 度 ， 注 意 與 人 的 相 關(guān) 性 溶 血 試 驗 試 管 法 （ 最 常 用 ） 分 光 光 度 法 紅 細 胞 計 數(shù) 法 ： 體 外 /體 內(nèi)試 驗 方 法 ： 選 擇 考 慮藥 物 濃 度 ： 選 擇 依 據(jù)試 驗 對 照 ： 陰 性 對 照 、 陽 性 對 照 （ 視 情 況 ）試 驗 材 料 ： 細 胞 來 源 、 懸 液 制 備觀 察 時 間 ： 2-3 小 時觀 察 指 標 ：

16、 溶 血 、 凝 聚判 斷 標 準 ： 第 3管 在 2-3小 時 內(nèi) 無 溶 血 - 合 格 凝 聚 - 判 定 真 /假結(jié) 果 ： 有 無 溶 血 或 凝 聚 ； 如 出 現(xiàn) ， 為 第 幾 管 并 描 述 評 價 與 結(jié) 論 ： 評 價 制 劑 是 否 合 格 。 對 出 現(xiàn) 溶 血 或 凝 聚 現(xiàn) 象 進 行 解 釋 應(yīng) 注 意 的 問 題刺 激 試 驗 - 單 獨 進 行 應(yīng) 考 慮 臨 床 用 藥 次 數(shù) - 給 藥 速 度 、 濃 度 與 刺 激 性 - 外 用 藥 ： 配 置 和 試 驗 條 件過 敏 試 驗 - 陽 性 對 照 組溶 血 試 驗 - 觀 察 時 間 短 肌 肉

17、 注 射 缺 項試 驗 結(jié) 果 - 出 現(xiàn) 陽 性 結(jié) 果 的 解 釋過 敏 試 驗 、 刺 激 性 試 驗 、 溶 血 性 試 驗 一 般 對 注 射 制 劑 會 要 求 進行 。 基 因 毒 性 試 驗 /致 誘 變 性 試 驗或 稱 致 突 變 （ 遺 傳 毒 性 ） 試 驗 。 試 驗 內(nèi) 容 包 括 ： 微 生 物 回 復 突 變 試 驗哺 乳 動 物 培 養(yǎng) 細 胞 染 色 體 畸 變 試 驗嚙 齒 類 動 物 微 核 試 驗 微 生 物 回 復 突 變 試 驗對 照 藥 ： 陽 性 、 陰 性 、 S9對 照菌 株 ： 來 源 、 名 稱 、 保 存 條 件 、 菌 株 數(shù)濃 度

18、 ： 根 據(jù) 藥 物 的 毒 性 和 溶 解 度 （ 5mg-1ug/皿 ）代 謝 活 化 劑 ： S9試 驗 方 法 ： 參 考 依 據(jù) 與 具 體 操 作結(jié) 果 與 判 定 ： 判 斷 依 據(jù) 、 統(tǒng) 計 、 回 復 突 變數(shù) ， 重 復 性 。 陽 性 結(jié) 果 - 基 因 突 變 、 果 蠅 試 驗結(jié) 論 ： 對 是 否 產(chǎn) 生 的 微 生 物 突 變 進 行 評 價 嚙 齒 類 動 物 微 核 試 驗對 照 藥 ： 陽 性 對 照 、 陰 性 對 照動 物 ： 來 源 、 種 屬 、 品 系 、 合 格 證 、 體 重 、性 別 、 年 齡 、 飼 養(yǎng) 條 件 、 每 組 動 物 數(shù)給

19、 藥 ： 途 徑 、 劑 量 、 次 數(shù) 和 時 間 間 隔試 驗 方 法 ： 骨 髓 采 樣 時 間 、 標 本 制 作 、 鏡 檢結(jié) 果 判 定 ： 依 據(jù) 、 微 核 率 、 統(tǒng) 計 、 重 復 性 陽 性 結(jié) 果 USD、 SOS試 驗結(jié) 論 ： 評 價 是 否 產(chǎn) 生 微 核 率 增 加 、 劑 量 關(guān) 系 哺 乳 動 物 培 養(yǎng) 細 胞 染 色 體 畸 變 試 驗對 照 藥 ： 空 白 、 溶 劑 、 陽 性 、 S9細 胞 ： 名 稱 、 來 源 - CHL藥 物 濃 度 ： 3組 ， 高 -50%細 胞 抑 制代 謝 活 化 劑 ： S9試 驗 方 法 ： 預(yù) 處 理 、 細

20、胞 收 獲 、 鏡 檢結(jié) 果 判 定 ： 依 據(jù) 、 統(tǒng) 計 、 染 色 體 畸 變 率 /類型 陽 性 結(jié) 果 -顯 性 致 死 /精 原 細 胞 試 驗結(jié) 論 ： 對 是 否 產(chǎn) 生 染 色 體 畸 變 進 行 評 價 生 殖 毒 性 試 驗一 般 生 殖 毒 性 -I段 臨 床 癥 狀 、 體 重 和 攝 食 ； 雌 性 受 孕 、 分 娩 、 活 胎 與死 胎 、 外 觀 、 骨 骼 與 內(nèi) 臟 等 ； 雄 性 生 育 力致 畸 敏 感 期 毒 性 -II段對 孕 期 和 胚 胎 的 影 響 ， 評 價 胚 胎 毒 性 和 潛 在 致 畸 性圍 產(chǎn) 期 毒 性 -III段 對 子 代

21、動 物 的 影 響 生 殖 毒 性 試 驗 研 究對 照 藥 ： 陰 性 對 照 、 必 要 - 陽 性 對 照動 物 ： 來 源 、 種 屬 、 品 系 、 合 格 證 、 體 重 、 性 別 、 年 齡 、 飼 養(yǎng) 條 件 、 每 組 動 物 數(shù)給 藥 ： 途 徑 、 劑 量 、 次 數(shù) 、 起 始 時 間 與 間 隔指 標 ： 觀 察 樣 本 、 列 表結(jié) 果 判 定 ： 依 據(jù) 、 統(tǒng) 計 、 發(fā) 生 率 、 評 價結(jié) 論 ： 分 別 對 動 物 的 I-III段 的 生 殖 發(fā) 育 影 響 總 結(jié)包 括 生 殖 細 胞 （ 精 子 與 卵 子 ） 、 交 配 、 受 精 、 合子 形

22、 成 與 植 入 、 胚 胎 形 成 和 發(fā) 育 ， 分 娩 和 哺 乳 等 致 癌 性 試 驗 - 短 期 致 癌 試 驗 、 長 期 致 癌 試 驗 除 了 創(chuàng) 新 藥 ， 一 般 不 涉 及 該 部 分 試 驗 是 否 進 行 應(yīng) 在 獲 得 一 定 的 相 關(guān) 信 息 后 才 能 確 定 ， 目 的 是 檢 測受 試 藥 物 對 動 物 的 潛 在 致 瘤 性 ， 以 下 情 況 應(yīng) 考 慮 ：- 非 腫 瘤 病 人 的 重 復 給 藥- 臨 床 連 續(xù) 給 藥 時 間 大 于 6個 月- 治 療 慢 性 和 復 發(fā) 性 疾 病 而 經(jīng) 常 間 斷 使 用 藥 物- 有 明 確 遺 傳

23、 毒 性 的 化 合 物- 其 構(gòu) 效 關(guān) 系 提 示 有 潛 在 的 致 癌 性 的 藥 物- 連 續(xù) 重 復 給 藥 的 毒 性 試 驗 中 有 癌 前 期 病 變 證 據(jù)- 重 復 給 藥 滯 留 的 母 體 化 合 物 或 其 代 謝 產(chǎn) 物 導 致 局部 組 織 或 病 生 理 改 變 依 賴 性 試 驗藥 物 依 賴 性 試 驗具 有 精 神 神 經(jīng) 作 用 的 藥 物 需 要 進 行 相 應(yīng) 試 驗 身 體 依 賴 性 試 驗 鎮(zhèn) 痛 藥 鎮(zhèn) 靜 催 眠 藥 催 促 試 驗 誘 導 試 驗 自 然 戒 斷 試 驗 或 替 代 試 驗精 神 依 賴 性 試 驗 臨 床 前 研 究

24、的 局 限 性毒 性 試 驗 必 須 使 用 大 量 的 動 物 ， 其 過 程 需 要 大 量 的 資 金 和 時 間 ，也 不 是 所 有 情 況 下 人 對 藥 物 的 反 應(yīng) （ 例 如 藥 效 和 毒 性 ） 都 可 以通 過 動 物 試 驗 結(jié) 果 預(yù) 測 出 的 。各 動 物 種 屬 的 藥 代 動 力 學 ADME和 臨 床 特 性 差 異 極 大 ， 以 及 動物 年 齡 的 不 同 和 機 體 適 應(yīng) 性 的 改 變 使 對 劑 量 -毒 性 關(guān) 系 的 解 釋不 很 準 確 。用 動 物 實 驗 數(shù) 據(jù) 推 理 到 人 類 ， 其 結(jié) 果 僅 僅 是 參 照 基 數(shù)臨 床

25、 前 的 各 種 試 驗 為 研 究 藥 物 的 安 全 性 和 有 效 性 提 供 了 大 量 數(shù)據(jù) 和 信 息 ， 但 畢 竟 藥 物 在 動 物 身 上 的 反 應(yīng) 與 人 體 反 應(yīng) 有 所 區(qū) 別 ，新 藥 的 研 發(fā) 最 終 必 須 以 人 類 為 研 究 對 象 的 臨 床 試 驗 結(jié) 果 為 依 據(jù) IND申 報為 了 研 究 藥 物 在 人 體 上 的 有 效 性 和 安 全 性 ， 新 藥 研 究 單 位 需 要向 政 府 監(jiān) 管 部 門 提 交 臨 床 前 的 研 究 資 料 申 報 臨 床 研 究 。歐 美 國 家 的 申 報 要 求 采 用 CTD或 eCTD形 式

26、進 行 申 報CTD分 為 五 部 分 : 第 一 部 分 （ 非 通 用 ） : 各 國 規(guī) 定 文 件 第 25部 分 （ 通 用 ） : CTD-Q-質(zhì) 量 CTD-E-有 效 CTD-S-安 全 （ 非 臨 床 研 究 報 告 ）CFDA申 報 資 料 也 逐 漸 要 求 采 用 CTD格 式 。 CFDA對 化 學 藥 品 注 冊 申 報 資 料 要 求（ 一 ） 概 要 （ 三 ） 藥 學 研 究 資 料 （ 四 ） 非 臨 床 研 究 資 料1.藥 品 名 稱 。 12. （ 3.2.S） 原 料 藥 （ 注 :括 號 內(nèi) 為CTD格 式 的 編 號 ， 以 下 同 ） 。 14

27、.非 臨 床 研 究 資 料 綜 述 。2.證 明 性 文 件 。 12.1（ 3.2.S.1） 基 本 信 息 15.主 要 藥 效 學 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。 2.1注 冊 分 類 1、 2、 3類 證 明 性 文 件 12.2（ 3.2.S.2 ） 生 產(chǎn) 信 息 16.安 全 藥 理 學 的 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。2.2注 冊 分 類 5.1類 證 明 性 文 件 12.3（ 3.2.S.3 ） 特 性 鑒 定 17.單 次 給 藥 毒 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。3.立 題 目 的 與 依 據(jù) 。 12.4（ 3.2.S.4） 原 料 藥

28、 的 質(zhì) 量 控 制 18.重 復 給 藥 毒 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。4.自 評 估 報 告 。 12.5（ 3.2.S.5） 對 照 品 19.遺 傳 毒 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。5.上 市 許 可 人 信 息 。 12.6（ 3.2.S.6） 包 裝 材 料 和 容 器 20.生 殖 毒 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。6.原 研 藥 品 信 息 。 12.7（ 3.2.S.7） 穩(wěn) 定 性 21.致 癌 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。7.藥 品 說 明 書 、 起 草 說 明 及 相 關(guān) 參 考 文 獻 。 13. （ 3.2.P）

29、 制 劑 。 22.依 賴 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。 8. 包 裝 、 標 簽 設(shè) 計 樣 稿 。 13.1（ 3.2.P.1） 劑 型 及 產(chǎn) 品 組 成 23.過 敏 性 （ 局 部 、 全 身 和 光 敏 毒 性 ） 、 溶 血 性 和 局 部 （ 血管 、 皮 膚 、 粘 膜 、 肌 肉 等 ） 刺 激 性 等 特 殊 安 全 性 試 驗 資 料 及文 獻 資 料 。（ 二 ） 主 要 研 究 信 息 匯 總 表 13.2（ 3.2.P.2） 產(chǎn) 品 開 發(fā) 24.其 他 安 全 性 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。9. 藥 學 研 究 信 息 匯 總 表 。

30、13.3（ 3.2.P.3） 生 產(chǎn) 25.非 臨 床 藥 代 動 力 學 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。10. 非 臨 床 研 究 信 息 匯 總 表 。 13.4（ 3.2.P.4） 原 輔 料 的 控 制 26.復 方 制 劑 中 多 種 成 分 藥 效 、 毒 性 、 藥 代 動 力 學 相 互 影 響的 試 驗 資 料 及 文 獻 資 料 。11. 臨 床 研 究 信 息 匯 總 表 。 13.5（ 3.2.P.5） 制 劑 的 質(zhì) 量 控 制 （ 五 ） 臨 床 試 驗 資 料13.6（ 3.2.P.6） 對 照 品 27.臨 床 試 驗 綜 述 資 料 。13.7（ 3.

31、2.P.7） 穩(wěn) 定 性 28.臨 床 試 驗 計 劃 及 研 究 方 案 。29. 數(shù) 據(jù) 管 理 計 劃 、 統(tǒng) 計 分 析 計 劃 。30.臨 床 研 究 者 手 冊 。31.知 情 同 意 書 樣 稿 、 倫 理 委 員 會 批 準 件 ； 科 學 委 員 會 審 查報 告 。32.臨 床 試 驗 報 告 。33. 臨 床 試 驗 數(shù) 據(jù) 庫 電 子 文 件 （ 原 始 數(shù) 據(jù) 庫 、 衍 生 的 分 析 數(shù) 據(jù) 庫 及 其 變 量 說 明 文 件 ） 。34. 數(shù) 據(jù) 管 理 報 告 、 統(tǒng) 計 分 析 報 告 。 新 藥 臨 床 研 究臨 床 研 究 一 般 包 括 四 個 階 段

32、 ， 即 ， 首 次 試 用 于 人 類 （ 健 康 受 試者 ） 的 一 期 臨 床 研 究 ， 試 用 于 少 數(shù) 患 者 的 二 期 臨 床 研 究 ， 有 上千 患 者 參 加 的 三 期 擴 大 臨 床 研 究 ， 以 及 上 市 后 進 行 實 用 驗 證 的四 期 臨 床 研 究前 三 期 為 新 藥 上 市 前 必 經(jīng) 階 段 ， 第 四 期 為 藥 品 上 市 后 的 監(jiān) 督 性研 究 。 新 藥 臨 床 試 驗 研 究 重 要 性動 物 試 驗 只 能 發(fā) 現(xiàn) 1/32/3的 人 體 不 良 反 應(yīng) 。 在 動 物 體 內(nèi) 無 法體 現(xiàn) 的 不 良 反 應(yīng) 有 嗜 睡 、

33、惡 心 、 頭 昏 、 神 經(jīng) 過 敏 、 上 腹 不 適 、頭 痛 、 軟 弱 、 失 眠 、 疲 乏 、 耳 鳴 、 胃 灼 熱 、 皮 疹 、 皮 炎 、 憂 郁 、眩 暈 、 夜 尿 、 腹 脹 、 胃 腸 氣 脹 、 僵 硬 、 迷 糊 、 蕁 麻 疹 等 。 而 有時 候 ， 動 物 試 驗 中 也 會 出 現(xiàn) 假 陽 性 的 結(jié) 果藥 物 臨 床 試 驗 是 佐 證 新 藥 有 效 性 及 安 全 性 的 唯 一 有 效 途 徑 新 藥 臨 床 試 驗 的 分 期 及 基 本 要 求臨 床 試 驗 分 期 試 驗 目 的I期 觀 測 對 受 試 者 的 安 全 性 、 毒 性 和

34、 藥 代 動 力 學 ， 確 定最 大 耐 受 劑 量 ， 為 制 定 給 藥 方 案 提 供 依 據(jù)II期 對 新 藥 的 有 效 性 和 安 全 性 作 出 初 步 評 價 ， 并 為 設(shè) 計 III期 臨 床 試 驗 和 確 定 給 藥 劑 量 方 案 提 供 依 據(jù)III期 治 療 作 用 的 確 證 階 段 ， 確 定 不 同 患 者 人 群 的 劑 量 方案 ， 觀 測 較 不 常 見 或 遲 發(fā) 的 不 良 反 應(yīng)IV期 上 市 后 的 研 究 ， 考 察 藥 品 的 療 效 和 罕 見 的 不 良 反 應(yīng) ；評 價 受 益 -風 險 比 ； 改 進 給 藥 劑 量 ； 發(fā) 現(xiàn)

35、新 的 適 應(yīng) 癥隨 機 對 照 臨 床 試 驗 通 過 與 國 內(nèi) 已 上 市 的 同 類 藥 物 進 行 療 效 和 安 全 性 比較 ， 以 進 一 步 驗 證 所 研 藥 物 在 中 國 人 群 內(nèi) 的 有 效 性 和 安 全 性生 物 等 效 性 試 驗 比 較 同 一 種 藥 物 的 相 同 或 不 同 的 制 劑 在 相 同 試 驗 條件 下 ， 在 人 體 內(nèi) 吸 收 程 度 和 速 度 的 差 異 藥 物 臨 床 試 驗 不 同 分 期 的 樣 本 量 要 求I期 臨 床 試 驗一 般 為 2030例 ， 有 時 會 到 100例II期 臨 床 試 驗多 中 心 臨 床 試

36、驗 ， 一 般 試 驗 組 不 少 于 100例III期 臨 床 試 驗更 大 規(guī) 模 的 多 中 心 臨 床 試 驗 ， 要 求 試 驗 組 不 少 于 300例 。 如 為 雙 盲 試 驗 設(shè) 計 ， 則至 少 為 300例 ； 如 為 單 盲 試 驗 設(shè) 計 (試 驗 組 和 對 照 組 并 非 1:1的 比 例 ） ， 則 只 需 滿 足試 驗 組 不 少 于 300例IV期 臨 床 試 驗不 少 于 2000例隨 機 對 照 臨 床 試 驗 多 中 心 臨 床 試 驗 ， 一 般 不 少 于 100對 。 如 為 多 個 適 應(yīng) 癥 ， 則 每 個 主 要 適 應(yīng) 癥 的 病例 數(shù)

37、不 得 少 于 60對生 物 等 效 性 試 驗 （ BE試 驗 ）一 般 為 1824例 。 根 據(jù) 藥 物 的 特 性 ， 可 適 當 調(diào) 整 樣 本 量 的 大 小 （ 變 異 越 大 的 藥 物所 需 的 病 例 數(shù) 越 多 ， 目 前 國 外 最 多 有 做 到 100多 例 的 BE試 驗 ） 藥 物 臨 床 試 驗 不 同 分 期 的 受 試 者 選 擇I期 臨 床 試 驗一 般 選 擇 健 康 志 愿 者 ， 必 要 時 可 選 擇 患 者 （ 如 抗 腫 瘤 藥 物 ）IIIV期 臨 床 試 驗 和 隨 機 對 照 臨 床 試 驗均 選 擇 治 療 藥 物 的 適 應(yīng) 癥 人

38、 群 作 為 受 試 者 ， 且 在 入 選 臨 床 試 驗 之 前 須首 先 簽 署 知 情 同 意 書生 物 等 效 性 試 驗 （ BE試 驗 ）國 內(nèi) 相 關(guān) 法 規(guī) 規(guī) 定 必 須 選 擇 健 康 男 性 志 愿 者 ， 而 國 外 則 可 選 擇 健 康 女性 志 愿 者 。 必 要 時 可 選 擇 患 者 (如 抗 腫 瘤 藥 物 ） 藥 物 臨 床 試 驗 不 同 分 期 的 盲 法 選 擇I期 臨 床 試 驗一 般 采 用 安 慰 劑 對 照 的 雙 盲 試 驗 設(shè) 計II、 III期 臨 床 試 驗 和 隨 機 對 照 臨 床 試 驗優(yōu) 先 選 擇 雙 盲 試 驗 設(shè) 計

39、， 如 可 以 選 擇 陽 性 對 照 藥 ， 則 口 服 固 體 制 劑 在 大 多 數(shù) 情 況下 采 用 雙 盲 雙 模 擬 的 實 驗 設(shè) 計難 以 做 到 雙 盲 的 ， 退 而 求 其 次 ， 可 考 慮 采 用 單 盲 的 試 驗 設(shè) 計 （ 如 注 射 劑 、 滴 眼 液或 有 特 殊 包 裝 的 品 種 ）IV期 臨 床 試 驗 和 生 物 等 效 性 試 驗 一 般 采 用 開 放 的 試 驗 設(shè) 計 ， 不 采 用 盲 法 藥 物 臨 床 試 驗 不 同 分 期 給 藥 劑 量 的 選 擇I期 臨 床 試 驗根 據(jù) 動 物 試 驗 的 相 關(guān) 數(shù) 據(jù) 來 推 算 人 體 初

40、 始 給 藥 劑 量單 次 給 藥 ： 在 確 定 初 始 給 藥 劑 量 后 ， 再 結(jié) 合 相 關(guān) 專 家 的 意 見 和 思 路 ，設(shè) 計 89個 劑 量 遞 增 所 用 的 劑 量 組多 次 給 藥 ： 從 單 次 遞 增 給 藥 劑 量 中 選 擇 23個 劑 量 組 進 行 連 續(xù) 多 次 給藥II期 臨 床 試 驗根 據(jù) I期 臨 床 試 驗 結(jié) 果 ， 從 給 藥 劑 量 組 中 選 擇 幾 個 劑 量 作 為 II期 臨 床 試驗 的 給 藥 劑 量 （ 一 般 會 選 擇 23個 左 右 ） 。 在 臨 床 試 驗 過 程 中 ， 對 受試 者 分 別 使 用 不 同 的

41、劑 量 ， 以 確 定 療 效 和 安 全 性 較 好 的 劑 量 藥 物 臨 床 試 驗 不 同 分 期 給 藥 劑 量 的 選 擇III期 臨 床 試 驗將 從 II期 臨 床 試 驗 結(jié) 果 中 篩 選 出 12個 劑 量 ， 進 行 更 大 規(guī) 模 的 多 中 心臨 床 試 驗 （ 一 般 上 市 的 規(guī) 格 就 根 據(jù) III期 臨 床 試 驗 結(jié) 果 而 定 ）IV期 臨 床 試 驗上 市 后 的 臨 床 試 驗 ， 因 此 參 照 說 明 書 中 的 用 法 用 量 即 可 。隨 機 對 照 臨 床 試 驗參 考 原 研 開 展 的 臨 床 試 驗 中 的 給 藥 劑 量 、 人

42、 種 差 異 、 體 重 年 齡 等 因 素 ，進 行 國 內(nèi) 臨 床 試 驗 給 藥 劑 量 的 確 定生 物 等 效 性 試 驗 （ BE試 驗 ）一 般 口 服 單 規(guī) 格 劑 量 即 可 。 如 濃 度 太 低 檢 測 不 到 ， 可 適 量 加 大 服 用 劑 量 NDA申 報 -生 產(chǎn) 上 市 申 報完 成 臨 床 研 究 后 ， 進 行 新 藥 申 報 ， 進 行 生 產(chǎn) 上 市 銷 售 申 請需 要 遞 交 的 資 料概 述主 要 研 究 信 息 匯 總 表藥 學 研 究 資 料非 臨 床 研 究 資 料臨 床 試 驗 資 料 參 考 文 獻 新 藥 注 冊 管 理 辦 法 CDER handbook -FDA Why Are Drugs So Expensive? 藥 物 設(shè) 計 學 -仇 綴 佰 高 通 量 篩 選 技 術(shù) -王 陶 新 藥 臨 床 前 藥 理 毒 理 評 價 申 報 藥 物 臨 床 試 驗 基 礎(chǔ) 知 識