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1、1 新藥的研發(fā)流程 2 3 1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）4、臨床試驗+臨床前研究5、新藥申請（NDA）6、上市及監(jiān)測6 Steps 4 1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)提取植物：長春花長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機合成分子設計 合成 體外活性篩選 特異性疾病動物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。 5 2、臨床前研究2.1 化學合成 提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進行質(zhì)量控制和驗證。2.2 生物學特性藥理學藥物
2、代謝毒理學2.3 處方前研究物化性質(zhì) 最初的處方設計 6 2.2 生物學特性目的： 判斷一個化合物是否具有適當?shù)陌踩院妥銐虻挠行裕怪^續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。范圍： 普通生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家等參與共同完成。 7 生物學特性藥理學評價化學物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物） 8 生物學特性藥物代謝ADME方法：及時收集和分析尿
3、液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學性質(zhì)和藥理學。 藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑 9 生物學特性毒理學1急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動物試驗表明其安全性
4、；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。 10 生物學特性毒理學2致癌性研究當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導研究測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。 11 2.3 處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交 FDA上市申請的處方。 12
5、3、新藥研究申請（Investigational New Drug Application, IND)遞交申請（臨床研究方案）FDA審核 13 4、臨床試驗臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準上市（參考：FDA consumer，1987；21：12）病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全性、有效性和劑量510 14 臨床前研究的繼續(xù)（補充）長期動物毒性產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗期間作最后的制劑處方優(yōu)化）生產(chǎn)和控制包裝和標簽設計 15 5、新藥申請（NDA） 在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定 16 6、上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adverse drug reaction, ADR)報告發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDA年度報告
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