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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,概述,治療方案與原則,診斷要點,臨床表現,發(fā)病機制,1,5,4,3,2,概述,1,局灶節(jié)段性腎小球硬化（,focal segmental glomerular sclerosis,，,FSGS,）是以病理形態(tài)學特征來命名的常見的腎小球疾病。其病變特征是部分,(,局灶,),腎小球和（或）腎小球部分毛細血管襻（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質深層的髓旁腎小球；早期就可以出現明顯的腎小管,-,間質病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現。本病對各種治療的反應均較差，疾病呈
2、慢性進展性過程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,發(fā)病機制,2,尚不清楚。,兩種學說：,一是損傷,瘢痕學說，即認為,FSGS,是腎小球受損后修復的結果；,二是主動致病學說，即認為,FSGS,是腎小球固有細胞受某些致病因子的刺激后被激活，進而主導病變的形成，足細胞的演變是其中的一個非常關鍵的環(huán)節(jié)。,目前認為以下幾個方面在起發(fā)病全過程中可能起著十分重要的作用：遺傳背景；循環(huán)滲透性因子；,FSGS,的形成；,FSGS,的進展、惡化，終至終末期腎臟病。,同時勞累、鹽分攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等因素加重病變進展。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,臨床表現,
3、3,本病見于任何年齡，兒童及青少年多見，男性多于女性。,（1）. 臨床表現,無特征性，大多數以起病隱匿的腎病綜合征首發(fā)，部分可由微小病變型腎病轉變而來，鏡下血尿常見（約占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出現高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數患者在病程中逐漸發(fā)生。上呼吸道感染、預防接種等因素均可加重臨床癥狀。,（2）. 實驗室檢查,80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質（如IgG、C3、2 巨球蛋白）為主。見多形性紅細胞尿。常有腎小管功能異常的表現，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見低蛋白血癥和高膽固醇血癥。血清IgG 降低，補
4、體正常。20%30%的患者循環(huán)免疫復合物陽性。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,（,3,）病理表現,光鏡,：,局灶節(jié)段分布,受累節(jié)段硬化（系膜基質增多、毛細血管閉塞、球囊粘連等）,相應腎小管萎縮,腎間質纖維化,FSGS,門部型,FSGS,周邊型,FSGS,頂部型,（,3,）病理表現,免疫病理,：,IgM,、,C,3,在受累腎小球,節(jié)段團塊狀沉積,電鏡,：,腎小球上皮細胞足突廣泛融合,診斷要點,4,4,確診有賴于腎活檢病理診斷。,以下幾點有助FSGS 診斷：,早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；,鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3 的FSGS患者見鏡下血尿；,尿
5、蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現選擇性蛋白尿，但多數FSGS 患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見）；,腎小管功能受損。FSGS 患者尿中NAG、視黃醇結合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低；,血清IgG 水平。血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG 的丟失量；,對激素治療的反應差。一些FSGS 患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。,在確診為FSGS 后，需排除各種繼發(fā)性FSGS 的可能性。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,治療方案與原則,5,原發(fā)性FSGS的預后與蛋白尿的嚴重程度及持續(xù)時間有關；控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制
6、蛋白尿對預后有重要影響，多數原發(fā)性FSGS患者病程較長，即使完全緩解的患者，其復發(fā)率可高達40%；治療過程中需不斷權衡激素和免疫抑制治療的風險和獲益。,(1). 原發(fā)性 FSGS 的治療原則是：,A 積極對癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營養(yǎng)的維護與支持療法；,B 保護腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進展；,C 防治并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應等；,D 病情反復發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質激素和免疫抑制藥物治療。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,(2). 治療方案選擇：,A 初始治療,表
7、現為腎病綜合征的FSGS患者的初始治療可使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。首次治療很重要，其療效對估計病情、確定長期治療方案及預后判斷有重要意義。,潑尼松1mgkgd，晨頓服（最大劑量60mgd）。初始大劑量糖皮質激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至16周。達到完全緩解后，糖皮質激素在6個月內緩慢減量。,判定糖皮質激素抵抗的標準是：潑尼松1mg/（kgd）4 個月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無效的患者，應予迅速減量，在46 周內停藥。,FSGS 首次糖皮質激素治療無效或復發(fā)后再治無效者，預后較差，易進展為慢性腎功能衰竭。,使用糖皮質激素有相對禁忌癥或不能耐受大劑量糖皮質激素的患者（如未控制的糖
8、尿病、精神疾病、嚴重的骨質疏松），建議選用CNI。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,FSGS,初始治療的臨床選擇,-,其他免疫抑制劑,成人,FSGS,患者對持續(xù)采用激素方案治療的耐受性差，但評估非激素免疫抑制方案一線治療價值的,RCTs,還較缺乏,有限數據提示，無法耐受大劑量強的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯合低劑量強的松,前瞻性觀察性研究提示，他克莫司可有效誘導緩解、降低蛋白尿、并且腎毒性更小,他克莫司,單藥治療,成人,FSGS,顯著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067,單中心前瞻性觀察性研
9、究，共,6,例腎活檢證實的,FSGS,患者，起病時表現為,NS,。另外有,5,例,FSGS,患者已獲得血清白蛋白、,24h,尿蛋白的緩解,但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素,A,改為他克莫司治療,。 他克莫司開始給予,2mg,口服，每天,2,次，,12h,谷濃度維持在,47ng/ml,。,P=0.003,P=0.003,患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復正常，,24h,尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定,B 復發(fā)患者,治療應視復發(fā)頻率而定。非頻繁復發(fā)者建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。如果糖皮質激素停藥較長時間（6 個月）后復發(fā)，給予第二療程的糖皮質激素。而經常復發(fā)（6 個月中復發(fā)次數超過或等于2
10、次，或12 個月中復發(fā)超過或等于3 次）、糖皮質激素依賴（糖皮質激素減量期間復發(fā)2 次，或停藥1 個月內復發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質激素者，最好加用其他免疫抑制劑。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,C 難治性患者,建議小劑量糖皮質激素聯合口服或靜脈環(huán)磷酰胺200mg，隔日用藥，達到累計劑量（68g）。使用環(huán)磷酰胺后復發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI12年（他克莫司0.050.1mgkg.d或環(huán)孢素A 3.05.0mgkg.d，分2次口服，間隔12小時）?？蓡斡没蚺c激素聯合用藥。,CNI聯合小劑量糖皮質激素（0.40.5mgkg.d）較激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。對于糖皮質激素依賴
11、或抵抗患者，CNI較CTX可更快達到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率。,他克莫司作為新型的CNI，曾有研究顯示與糖皮質激素聯合治療FSGS的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素治療FSGS，而不良反應少于后者。而有小規(guī)模研究，與環(huán)孢素A對比，其免疫活性更強，起效更快，可有效降低尿蛋白，臨床緩解率高，縮短治療時間，增加治療信心，減少并發(fā)癥，改善治療效果，可有效治療環(huán)孢素抵抗或依賴型FSGS患者。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,激素抵抗型,FSGS,治療的臨床選擇,治療方案,評價,CsA,CsA,可誘導激素抵抗型,FSGS,患者蛋白尿緩解，約需要,3-6,個月，但停藥后復發(fā)率非常高,不良反應主要為齒齦
12、增生、多毛、肝功能損害，最嚴重且限制其應用的是腎毒性,他克莫司,他克莫司的免疫活性比,CsA,強約,100,倍,；具有,穩(wěn)定足細胞骨架，減少蛋白尿,的機制,小規(guī)模研究提示，他克莫司可能是,CsA,的替代治療方案,有效降低蛋白尿，臨床緩解率高,可有效治療,CsA,抵抗,/,依賴型,FSGS,患者,他克莫司聯合激素治療,環(huán)孢素,A,抵抗型或依賴型特發(fā)性,FSGS,降低蛋白尿,一項非對照、開放性研究，納入,25,例環(huán)孢素,A,抵抗型或依賴型特發(fā)性,FSGS,患者 ，接受他克莫司聯合強的松治療：,他克莫司起始劑量,0.15mg/kg/d,，分,2,次服用。目標濃度,510ng/ml,。治療,6,個月后
13、，完全緩解的患者按照,1mg/,周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療,1,年,蛋白尿水平,(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治療,6,個月后，,68%,的患者蛋白尿下降至,3.5g/d,治療,12,個月后，蛋白尿仍可維持在,2.6g/d,他克莫司聯合激素治療,環(huán)孢素,A,抵抗型或依賴型特發(fā)性,FSGS,緩解率高,一項非對照、開放性研究，納入,25,例環(huán)孢素,A,抵抗型或依賴型特發(fā)性,FSGS,患者 ，接受他克莫司
14、聯合強的松治療：,他克莫司起始劑量,0.15mg/kg/d,，分,2,次服用。目標濃度,510ng/ml,。治療,6,個月后，完全緩解的患者按照,1mg/,周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療,1,年,Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,緩解率（,6,個月）,完全緩解（,%,）,部分緩解（,%,）,平均緩解時間（,d,）,CsA,依賴型,（,n=5,）,100,11224,CsA,繼發(fā)抵抗型（,n=7,）,42.8,28.5,
15、11224,CsA,原發(fā)抵抗型（,n=13,）,15.3,11224,他克莫司治療,6,個月的總緩解率為,48%,血清白蛋白,(g/dL),月,他克莫司聯合激素顯著降低蛋白尿水平,尿蛋白水平,(g/d),月,他克莫司聯合激素顯著改善,激素抵抗型,FSGS,蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,治療,6,個月和,12,個月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（,P0.001,）,前瞻性、多中心研究，納入,24,例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中,FSGS,患者,7,例，其余為,MCD,
16、、,MsPGN,、,IgAN,、,MPGN,。給予他克莫司,+,強的松治療：,他克莫司：前,6,個月目標濃度,5-10ng/ml,，后,6,個月目標濃度,4-6ng/ml,他克莫司聯合激素治療,激素抵抗型,FSGS,緩解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,前瞻性、多中心研究，納入,24,例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中,FSGS,患者,7,例，其余為,MCD,、,MsPGN,、,IgAN,、,MPGN,。給予他克莫司,+,強的松治療：,他克莫司：前,6,個月目標濃度,5-10ng/ml,，后,6,
17、個月目標濃度,4-6ng/ml,他克莫司治療,12,個月的緩解率,(%),N=7,D 血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑：,在理論上和實踐中治療FSGS 都獲得良好的效果，其機制是：,減緩腎小球硬化的進展速度；,降低發(fā)生腎功能不全的危險性，使蛋白尿在13g/d 的患者發(fā)生腎功能不全的危險性（血肌酐值倍增）下降50%，蛋白尿超過3g/d 者危險性下降65%；,降低蛋白尿，減少尿蛋白45%；,降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進一步損害。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,E 降脂治療：,脂質代謝異常參與本病的發(fā)病過程，降脂治療可干預FSGS 病程，達到延緩腎小球硬化和疾病進展之目的。血脂恢復正
18、常也降低冠心病、腦血管疾病的危險性。,F 抗凝、抗血栓：,改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機制介導的腎小球硬化，從而減緩本病進展。同時對腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防治作用。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,G 血漿置換和免疫吸附：,有報道在應用免疫抑制劑的同時，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應差、快速進展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復發(fā)的青年FSGS 患者（可能與循環(huán)因子相關）的臨床癥狀。停止血漿置換再次復發(fā)者，重復血漿置換治療仍能使病情改善。,此外，難治性FSGS 患者亦可采用葡萄球菌蛋白A 免疫吸附柱進行免疫吸附治療。FSGS 患者在接受腎移植后短期內即可復發(fā)，有人提出FSGS 的復發(fā)率高達 50100 % ，甚至在移植后即刻疾病就可復發(fā)。FSGS 的復發(fā)可能與體內循環(huán)因子相關。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,總結,FSGS,患者應,重視蛋白尿的控制,以改善預后，并權衡各治療方案長期應用的利弊,伴,NS,的特發(fā)性,FSGS,應使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療,激素不耐受或禁忌、激素抵抗型,FSGS,患者建議,CNI,治療,新型免疫抑制劑他克莫司具有良好的應用前景：,免疫抑制效果強并具有,足細胞保護,作用,臨床研究提示，他克莫司有效,降低蛋白尿,，臨床緩解率高,可有效,避免,激素相關不良反應,謝 謝,
局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎
