原料藥起始物料的選擇課件

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,原料藥（API）生產(chǎn)的起始物料及有機(jī)溶劑的選擇,原料藥,指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱,API,（,active pharmaceutical ingredi

2、ent）。是用來(lái)促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。,研究的一般過程,確定目標(biāo)化合物,設(shè)計(jì)合成路線,制備目標(biāo)化合物,結(jié)構(gòu)確證,工藝優(yōu)化,中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn),起始原料或中間體,合成反應(yīng),過濾,萃取、分層,溶劑、試劑或催化劑,脫色,一般生產(chǎn)區(qū),D級(jí)潔凈區(qū),過濾,水解、分層,脫色,過濾,結(jié)晶,離心,過篩,干燥,包裝,堿液,鹽酸,精制用溶劑,冷純化水,冷鹽水,母液,去回收塔,有機(jī)層,去回收塔,有機(jī)層,去回收塔,化 學(xué) 原 料 藥 的 典 型 工 藝 流 程,基礎(chǔ)化學(xué)藥品,1,2,3,4,5,6,x-1,x,這兩個(gè)生產(chǎn)步驟可能

3、外包,:,由專業(yè)的精細(xì)化工廠合成,另外的外包,這些都應(yīng)該在內(nèi)部,工廠完成制造,!,API,原料藥的起始物料的選擇,原料藥的起始物料,原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來(lái)生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來(lái)說(shuō)有,特定,的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。,起始物料的關(guān)鍵特點(diǎn),化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確,API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件,有商業(yè)來(lái)源,理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求,有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控,越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格,如何定義原料藥的起始物料：,結(jié)合 ICH Q7 指南，在注冊(cè)資料申報(bào)前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊(cè)部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可的起

4、始物料。因此在注冊(cè)和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。,起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個(gè)有用的思路。,當(dāng)被定義的起始物料非?？拷纤幈旧頃r(shí)，監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。,同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。,當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照 ICH Q7 定義的 GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來(lái)評(píng)估物料的供應(yīng)商，原料藥起始物料的供應(yīng)商應(yīng)具備合適的,資質(zhì)。,原料藥是否經(jīng)過,化學(xué)合成,或半合成,是,是否有最

5、終中間體,在鑒別,含量,和雜質(zhì)分析方面,充分受控的,足夠論據(jù),（參照ICH原料藥,雜質(zhì)指南）,針對(duì)最終中間體前,一步中間體,問與上述同樣問題,針對(duì)再往前一步中,間問上述同樣問題,直到得到答案,“是”為止,直到得到,答案“是”為止,最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料,此中間體為原料藥的起始物料,此物料為原料藥的起始物料,最終中間體為,原料藥的起始物料,原料藥是否是經(jīng),發(fā)酵直接生產(chǎn)出的,詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、,菌種和培養(yǎng)基,組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以,主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn),原料藥的組份,作為起始物料,原料藥是否是經(jīng),天然源,（動(dòng)、植物源或草藥）,提取而來(lái),原料藥是否是由,礦石提煉而來(lái)？,描述純化操作和

6、/或,基于科學(xué)原理,（包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）,確定原料藥,起始物料的過程,是,否,否,否,是,是,是,否,否,否,是,是,是,原料藥是否經(jīng)過,化學(xué)合成,或半合成,是,是否有最終中間體,在鑒別,含量,和雜質(zhì)分析方面,充分受控的,足夠論據(jù),（參照ICH原料藥,雜質(zhì)指南）,針對(duì)最終中間體前,一步中間體,問與上述同樣問題,針對(duì)再往前一步中,間問上述同樣問題,直到得到答案,“是”為止,直到得到,答案“是”為止,最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料,此中間體為原料藥的起始物料,此物料為原料藥的起始物料,最終中間體為,原料藥的起始物料,原料藥是否是經(jīng),發(fā)酵直接生產(chǎn)出的,詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、,菌種和培養(yǎng)基,組成及

7、標(biāo)準(zhǔn)，找出以,主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn),原料藥的組份,作為起始物料,原料藥是否是經(jīng),天然源,（動(dòng)、植物源或草藥）,提取而來(lái),原料藥是否是由,礦石提煉而來(lái)？,描述純化操作和/或,基于科學(xué)原理,（包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）,確定原料藥,起始物料的過程,是,否,否,否,是,是,是,否,否,否,是,是,是,ICH,為了嚴(yán)格管理藥品,對(duì)藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等進(jìn)行審批，形成藥品的注冊(cè)制度。美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議。,(International Conference on Harmonization,of Technical Requ

8、irements for Registration,of Pharmaceuticals for Human Use）,ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書,處組成。秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。,ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜,合學(xué)科4類。,質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、,規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個(gè)文件；,我們?cè)卺t(yī)藥行業(yè)常提到的,Q7,就是其中一項(xiàng)。,安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代,等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制定11個(gè)文件。,有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè),計(jì)、研究報(bào)告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn),已制定10個(gè)文件。,綜合學(xué)科（Mult

9、idisciplinary，包括術(shù)語(yǔ)、,管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個(gè)文件。,起始原料的選擇依據(jù),1.具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料,指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中，用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分，即該化合物在“藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣泛接受。,如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么,該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。,2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料,(1)該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；,(2)為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料

10、；,(3)現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求；,(4)該起始原料的制備方法由,原料藥的,生產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。,不具有“,巨大非藥用市場(chǎng),”起始原料的選擇原則,I 工藝長(zhǎng)度,FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強(qiáng)調(diào)-,工藝步驟越長(zhǎng)，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬,；,并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。,II 分離和純化,作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是,經(jīng)過分離純化的物質(zhì),。,與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。,III 雜質(zhì)的引入,作為起始原料的化合物不應(yīng)成

11、為原料藥雜質(zhì)的重要來(lái)源。,判定標(biāo)準(zhǔn)為-,起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于,0.1%,IV,結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度,從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。,基于以上原因，作為擬定的起始原料，其,化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多,！,原料藥生產(chǎn)有機(jī)試劑的選擇,有機(jī)溶劑分類,第一類溶劑,第二類溶劑,第三類溶劑,第一類溶劑,是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用

12、這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價(jià)值較大的藥品時(shí)不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。,如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。,第二類溶劑,是指無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計(jì)算的每日允許接觸量如下表。,溶劑名稱,濃度（ppm）,2甲氧基乙醇,50,氯仿,60,1，1，2三氯乙烯,80,1，2二甲氧基乙烷,100,1，2，3，4四氫化萘,100,2乙氧基乙醇,160,環(huán)丁砜,160,嘧啶,200,甲酰胺,220,正己烷,290,氯苯,360,二氧雜環(huán)

13、己烷,380,乙腈,410,二氯甲烷,600,乙烯基乙二醇,620,N，N二甲基甲酰胺,880,甲苯,890,N，N二甲基乙酰胺,1090,甲基環(huán)己烷,1180,1，2二氯乙烯,1870 甲醇 3000,二甲苯,2170 環(huán)己烷 3880,N甲基吡咯烷酮,4840,第三類溶劑,是指對(duì)人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無(wú)這些溶劑的長(zhǎng)期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無(wú)需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。,這類溶劑包括：,戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。,除上述這三類溶劑外，在藥物、輔料和藥品生產(chǎn)過程中還常用其他溶劑，如1，1二乙氧基丙烷、1，1二甲氧基甲烷、2，2二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無(wú)基于每日允許劑量的毒理學(xué)資料，如需在生產(chǎn)中使用這些溶劑，必須證明其合理性。,謝謝,