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1、1 2 3 1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請IND，即申請臨床試驗4、臨床試驗+臨床前研究5、新藥申請NDA6、上市及監(jiān)測 4 v提取v植物：長春花長春堿、長春新堿v 太平洋紅豆杉樹紫杉醇v動物：胰島素、激素、天花疫苗v有機合成v分子設計 合成 體外活性篩選 特異性疾病動物模型篩選v分子改造 v頭孢菌素：從第一代開展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。 5 v 2.1 化學合成 提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進行質量控制和驗證。v 2.2 生物學特性藥理學藥物代謝毒理學 v 2.3 處方前研究物化性質最初的
2、處方設計 6 v目的：v 判斷一個化合物是否具有適當?shù)钠桨残院妥銐虻挠行?，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。v范圍：v 普通生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家等參與共同完成。 7 v評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機理。v體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)v離體動物組織試驗v整體動物試驗嚙齒動物和非嚙齒動物 8 v ADMEv方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。v目的：藥物從各種途徑給藥后的吸
3、收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學性質和藥理學。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑 9 急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動物試驗說明其平安性；假設是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。 10 致癌性研究當一個化合物具有足夠的
4、前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導研究測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。 11 v物化性質溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性v擬定最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。 12v遞交申請臨床研究方案v FDA審核 13 v臨床試驗的分期v平均20個候選藥物中的1個最終被批準上市參考：FDA consume
5、r，1987；21：12病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全性、有效性和劑量510 14 v長期動物毒性v產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗期間作最后的制劑處方優(yōu)化v生產(chǎn)和控制v包裝和標簽設計 15 在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定 16 v IV期臨床研究和上市后監(jiān)測v理解藥物的作用機理和范圍；v研究藥物可能的新的治療作用；v說明需要補充的劑量規(guī)格v上市后的藥物副作用Adverse drug reaction, ADR)報告v發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDAv年度報告
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