新藥研發(fā)基本流程
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1、 WORD格式 新藥研發(fā)基本流程 概述近年來(lái),由于國(guó)家政策的支持,我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在成為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè),醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。鑒于藥監(jiān)局的監(jiān)管政策在不斷更新,從事醫(yī)藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來(lái)越多。考慮到從事醫(yī)藥研發(fā)的新人的增加,有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個(gè)簡(jiǎn)單梳理。現(xiàn)代藥物的概念除了我們傳統(tǒng)意義上的小分子化合物(如阿司匹林,青蒿素),還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體,(寡)核苷酸,小分子—抗體復(fù)合物,還有疫苗。下
2、面以傳統(tǒng)的小分子化合物 藥為例,就新藥(主要以 1.1 類創(chuàng)新藥為例)研發(fā)從無(wú)到有,到最后上市的基本流程做一個(gè)概述。 新藥的發(fā)現(xiàn)( DrugDiscovery ) 1. 藥物作用靶點(diǎn)( target )以及生物標(biāo)記( biomarker )的選擇與確認(rèn)早期人們對(duì)藥物作用靶 標(biāo)認(rèn)識(shí)有 限, 往往只知 道有 效,但不 知如 何起效。 比如
3、,百年來(lái) ,人 們知道阿 司匹 林 (aspirin )具有解熱、消炎、 止痛、抗血栓,甚至抗癌作用。直到 1971 年,英國(guó)人 JohnR.Vane 在《 Nature 》期刊發(fā)文才闡 明了 Aspirin 作用機(jī)理為抑制前列腺素合成,并于 1982 榮獲 Nobel 生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?,F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展,以及人類基因圖譜的建立,讓人類對(duì)疾病的機(jī)理了解更加準(zhǔn)確,為新 專業(yè)資料整理 WORD格式
4、 藥開(kāi)發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。 2. 先導(dǎo)化合物( leadcompound )的確定 一旦選定了藥物作用的靶標(biāo),藥物化學(xué)家( medicinalchemist )首先要找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作 用的化合物。這個(gè)化合物可以來(lái)自天然產(chǎn)物(動(dòng)物、植物、海洋生物);也可以是根據(jù)靶標(biāo)的 空間結(jié)構(gòu),計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)、合成的化合物;還可以根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或以前其它項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)。 比如,某一類化合物具有作用于該靶標(biāo)的藥理活性或副反應(yīng)等等。治療勃起障
5、礙的藥物 Viagra 就是由其副作用開(kāi)發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)某一靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā), 以他們的化合物作為先導(dǎo),希望設(shè)計(jì)出更優(yōu)秀的化合物。 3. 構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選 圍繞先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成大量新化合物,通過(guò)對(duì)所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的 構(gòu)效關(guān)系分析,進(jìn)一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾,以期得到活性更好的化合 物。 4. 候選藥物( candidate )的選定 通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究,幾輪優(yōu)化所有篩選出來(lái)的滿足基本生物活性的最
6、 優(yōu)化合物,一般就選作為候選藥物,進(jìn)入開(kāi)發(fā)。此時(shí),從事新藥發(fā)現(xiàn) 的藥物化學(xué)家工作暫告結(jié)束。 臨床前研究( Pre-clinictoxicologystudies ) 專業(yè)資料整理 WORD格
7、式 候選藥物確定后,新藥研發(fā)就進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段( development ),藥物 開(kāi)發(fā)第一階段的目標(biāo)就是完成臨床前的毒理學(xué)研究, 向藥監(jiān)部門提交 “實(shí)驗(yàn)用新藥”( investigational newdrug,IND )申請(qǐng)。新藥開(kāi)發(fā)需 要多學(xué)科的協(xié)作,比如合成工藝( processchemistry ),毒理學(xué),藥 理學(xué),藥代動(dòng)力學(xué),制劑,等等各學(xué)科的協(xié)作,另外,所有專業(yè)都需 要分析化學(xué)的支持。 1. 化學(xué)、制造和控制( C
8、hemicalManufactureandControl,CMC ) 新藥開(kāi)發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)( ProcessR&D ), 這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主要用于 毒理 研究( 100—1000g),要求是越快越好,成本不是主要考慮因素。 因此,只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成,工藝研發(fā)部門就會(huì)采用。 但隨著項(xiàng)目的推進(jìn),工藝部門會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)全新合成路線,開(kāi)發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿足從 I — III 期臨床用藥與商業(yè)化的需求;同理,制劑部門首先也會(huì)以最簡(jiǎn)單的形式給藥,完成毒理研究,
9、然后不斷完成處方工藝研究,開(kāi)發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。 2. 藥代動(dòng)力學(xué)( Pharmacokinetics,PK ) 了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄( ADME),這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種 形式給藥(口服、吸入、針劑),給藥頻率與劑量。 3. 安全性藥理( SafetyPharmacology ) 證明該化合物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性,同時(shí)評(píng)估藥物對(duì)療效以外的作用,比如可能 的副作用,尤其是對(duì)心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 4. 毒理研究( Toxicology
10、 ) 毒理研究種類較多,包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗(yàn)證是否有療效,尤 其是對(duì)一些抗癌藥,有些耗時(shí)費(fèi)錢的毒理實(shí)驗(yàn)(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗(yàn)階段再進(jìn)行。 5. 制劑開(kāi)發(fā) 專業(yè)資料整理 WORD格式 制劑開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。早期
11、制劑研究并不需要完整的處方開(kāi)發(fā),所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便給藥即可,目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項(xiàng)目推進(jìn),給藥方式和處方研究就越來(lái)越全面。比如,有的藥胃腸吸收很差,就需要開(kāi)發(fā)為注射劑。 有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性,就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好,也可以通過(guò)制劑來(lái)部分解決這個(gè)問(wèn)題。前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究,是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開(kāi),而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如,原料藥工藝研發(fā)部門,完成毒理批樣品合成后,就必須立即開(kāi)展合成路線的選擇,開(kāi)發(fā) 新的合成工藝,提供足夠量的原
12、料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和 9-12 個(gè)月后開(kāi)展 I 期臨床用藥的需求。因此,項(xiàng)目推進(jìn)是否順利,就看各專業(yè)間的協(xié)調(diào)與配合是否密切了。 臨床研究 (Clinicalstudies) 當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后,需要向藥監(jiān)部門( C)FDA 提交新藥臨床研究申請(qǐng)( IND), 以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料;以及計(jì)劃 將在什么地 方,由誰(shuí)以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說(shuō)明;新化合物的結(jié)構(gòu);給藥方式;動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒 性情況
13、;該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過(guò)倫理審評(píng)委員會(huì) (InstitutionalReviewBoard , IRB)的審查和通過(guò),每年還必須向 FDA和 IRB 匯報(bào)一次臨床試 驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。在美國(guó),如果在提交申請(qǐng)后 30 天內(nèi) FDA沒(méi)有駁回申請(qǐng),那么該新藥臨床研究 申請(qǐng)即被視為有效,可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。在中國(guó)則需要獲得 CFDA正式批準(zhǔn),方可進(jìn)入臨床。Ⅰ 期臨床試驗(yàn) 在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試 驗(yàn),稱之為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集
14、20-100 專業(yè)資料整理 WORD格式 名正常和健康的志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人,但人數(shù)更少),在嚴(yán)格控制的條件下,給不同劑量(隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量也逐漸提高,并可以多劑量給 藥)的藥物試驗(yàn)于健康志愿者,住院以進(jìn)行 24 小時(shí)的密切監(jiān)護(hù),仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥
15、物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用,以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。同時(shí)也要通過(guò)這一階段的 臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料;以及藥物最高和最低劑量的信 息,以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量??梢?jiàn) , Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué),為制定給藥方案和安全劑量提供 依據(jù)。 Ⅱ期臨床試驗(yàn) 為了證實(shí)藥品的治療作用的,就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研 究,即Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期的臨床試驗(yàn)通常需要征集 100- 500 名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)
16、。其主要目 的是獲得藥物治療有效性資料。 將試驗(yàn)新藥給一定數(shù)量的病人志愿者, 評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄 情況。這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是 不同的,對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試 驗(yàn)一般通過(guò)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)(根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計(jì)形 式),對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià),并為設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試 驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。 Ⅲ期臨床試驗(yàn) 當(dāng)一個(gè)新藥推進(jìn)到三期臨床,原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應(yīng) 的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來(lái)講, 商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)
17、該考慮以下因素: 產(chǎn)品質(zhì)量,生產(chǎn)安 全性,生產(chǎn)成本,環(huán)境影響,生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。 Ⅲ期的臨床試驗(yàn)通常需 1000- 5000 名臨床和住院病人,在醫(yī)生的嚴(yán) 格監(jiān)控下,進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用, 以及與其 他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗(yàn)一般將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑 (不 含活性物質(zhì))或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對(duì)照和雙盲法試驗(yàn) (醫(yī)生 專業(yè)資料整理 WORD格式
18、 和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑),在更大范圍的病人志愿者身上,進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。最后,根據(jù)嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析,進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性(或安全性),決定新 藥是否優(yōu)于( superior )或不差于( notinferior )市場(chǎng)現(xiàn)有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段,也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn) 提供依據(jù)的關(guān)鍵階段,該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分,無(wú)疑是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最重要的一步。三期臨床研究往往持續(xù)好幾年。 除了對(duì)成年病人研究外,還
19、要特別研究藥物對(duì)老年病人,有時(shí)還要包括兒童的安全性。一般來(lái)講,老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些,因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有效地清除藥物,使得他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受性更差,所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來(lái)確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn),因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí),權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問(wèn)題。在國(guó)外,兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn)的Ⅲ期臨床后才開(kāi)始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童,并且很嚴(yán)重又沒(méi)有其他治療方法,美國(guó)食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗(yàn)真接從兒童開(kāi)始,即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下,允許從兒童開(kāi)始藥理評(píng)價(jià)。我國(guó)對(duì)此尚無(wú)明確規(guī)
20、定。 上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好,都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)目就直接被取消了。 2007 年, Merck 有四個(gè)三期臨床藥物失敗。 能夠通過(guò)全部 3 期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來(lái)越少,部分原因是開(kāi)發(fā)出比市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物綜合 評(píng)價(jià)更好的新藥越來(lái)越難。而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到 3 期臨床是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程。公開(kāi)數(shù) 據(jù)表明,平均下來(lái)一個(gè)新藥要花費(fèi)約為十億美金( 1billionUSdollars )。正是因?yàn)樗幬镅邪l(fā) 的耗資巨大,大公司花不起那么多錢同時(shí)展開(kāi)多個(gè)項(xiàng)目研究,小公司又
21、沒(méi)有那么多的財(cái)力完成 藥物研發(fā)的全部流程?,F(xiàn)在的藥物研 專業(yè)資料整理 WORD格式 發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)是,小公司反而能夠更好的找準(zhǔn)市場(chǎng)上的空缺,開(kāi)發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時(shí)大公司通過(guò)并購(gòu)小公司或者購(gòu)買專利(或者使用權(quán)),將這個(gè)項(xiàng)目買過(guò)來(lái)繼續(xù)
22、開(kāi)發(fā)。如果是購(gòu)買專利的情況,則會(huì)根據(jù)這個(gè)項(xiàng)目最后能夠進(jìn)展到哪個(gè)階段,完成后 相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎(jiǎng)金”,叫做 milestone 。新藥申請(qǐng)( Newdrugapplication,NDA ) 完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù),藥物的安全性和有效性得到了證明,新 藥持有人則可以向藥監(jiān)部門( C) FDA 提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá) 100000 頁(yè),甚至更多!按照法規(guī), FDA應(yīng)在 6 個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過(guò)多,而且有許多不規(guī)范,因此往往不能在這么短
23、的時(shí)間內(nèi)完成。中國(guó)藥監(jiān)局也在努力改進(jìn)工作,期望縮短審批時(shí)間。 批準(zhǔn)上市 新藥申請(qǐng)一旦獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn),該新藥即可正式上市銷售,供醫(yī)生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料,包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物藥監(jiān)部門還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn),以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。
24、 專業(yè)資料整理 WORD格式 如果能夠走到這一步,那么暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。從最開(kāi)始的備選化合物走到這一步的藥 物寥寥無(wú)幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂了。因?yàn)檫€有后面一步。 IV 期臨床研究(藥物上市后監(jiān)測(cè)) 藥
25、物在大范圍人群應(yīng)用后,需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)修訂藥物使用說(shuō)明書(shū)。 這一 階段研究還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有, 藥物配伍使用的研究,藥物使用 禁忌。如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的 嚴(yán)重不良反應(yīng),比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的, 藥 物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求加注警告說(shuō)明,甚至下架。如 Merck 的抗關(guān)節(jié)炎藥物 Vioxx 因增加心 血管疾病風(fēng)險(xiǎn)于 2004 年“主動(dòng)”撤離市場(chǎng)。 總之
26、,新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn),高投入,當(dāng)然也是高回報(bào)的行業(yè)。研發(fā)周期長(zhǎng),涉及多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。如果一個(gè)新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)各專業(yè)職能部門配套合理,各專業(yè)人員能夠做好各自的本職工作,又注重各專業(yè)間的配合和與藥監(jiān)局的及時(shí)溝通,新藥研發(fā)管理并不復(fù)雜,只要有一個(gè)負(fù)責(zé)任的項(xiàng)目管理員,根據(jù)約定的項(xiàng)目關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)及時(shí)協(xié)調(diào)各個(gè)職能部門的工作,項(xiàng)目就可按計(jì)劃有序進(jìn)行。 專業(yè)資料整理
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