化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝

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1、卡托普利的生產(chǎn)工藝 一、概述 卡托普利 英文名稱： Captopril 又稱：巰甲丙脯酸 化學(xué)名： 1-［（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸 分子式： C9H15NO3S 分子量： 217.28 卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl)，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，降低血管緊張素Ⅱ水平，減少緩激肽的失活，血管張力降低，血管擴(kuò)張(包括舒張小動脈)，從而使血壓下降，進(jìn)而可降低心臟負(fù)荷，改善心排血量。增加腎血流量，但不影響腎小球?yàn)V過率。 卡托普利為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103～104℃（從乙酸乙

2、酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106℃，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥，尤對其他降壓藥治療無效的頑固性高血壓，與利尿劑合用可增強(qiáng)療效，對血漿腎素活性高者療效較好。也用于急、慢性充血性心衰，與強(qiáng)心劑或利尿劑合用效果更佳。 二、合成路線以及選擇 卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的方法。 （1） 先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與

3、2R構(gòu)型化合物分離的路線 【1】. 合成路線： 將L—脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3—乙?；鞔?—甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基酰化產(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，得到卡托普利。 優(yōu)點(diǎn)： 在合成初期階段要對L—脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法是多肽合成的常用方法。由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。 缺點(diǎn); 增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。 【2】. 合成路線; 用2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸

4、進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L—脯氨酸反應(yīng)制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙酰基，得到卡托普利。 優(yōu)點(diǎn)： 原料廉價易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好 缺點(diǎn)： 1、原料硫代乙酸通常學(xué)要用硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的影響； 2、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的

5、外消旋體與L—脯氨酸反應(yīng)得到1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的2位差向異構(gòu)體。需經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L—脯氨酸。 （2） 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的路線 【3】. 合成路線： 以手性化合物2S—甲基—3—羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸進(jìn)行?；玫穆然锱cNaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。 優(yōu)點(diǎn)： 1、選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降

6、低了L—脯氨酸的消耗； 2、最后一步中硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染 【4】. 合成路線： 以3—乙?；虼?—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時對2R體毫無影響，從而實(shí)現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達(dá)到98%。 優(yōu)點(diǎn)： 立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對環(huán)境污染小。 對以上4種化學(xué)合成路線的評價及選擇: 1路線： 反應(yīng)步驟略多、原料價格適中，純度較高，收率不太理想 2路

7、線: 原料廉價、反應(yīng)收率較高、2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好、硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的影響、副產(chǎn)物無法轉(zhuǎn)化利用 3路線： 原料價格高于同類、純度較高、無硫化氫減少環(huán)境污染 4路線： 反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對環(huán)境污染小 選擇： 2路線在生產(chǎn)效率上達(dá)到最高，收益最大，雖對環(huán)境產(chǎn)生影響但可以通過不斷改進(jìn)“三廢”處理工藝來使對環(huán)境的污染達(dá)到最小。 三、生產(chǎn)工藝原理及其過程 （一）、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物的制備 （一）工藝原理 2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，該

8、反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對不飽和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。 主反應(yīng)： 主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在0～5℃。防止副反應(yīng)大量發(fā)生。在0～5℃下攪拌30分鐘，待放熱過程結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度緩慢升至90℃，保持微沸狀態(tài)，約4小時反應(yīng)即可完成。 原料的質(zhì)量和配比對反應(yīng)也有明顯的影響。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2—甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16℃以上不得有固體存在。2—甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1：1.3，重量配比為1：0.87（折純）。 工藝過程： 將硫代乙酸抽至

9、反應(yīng)罐中．開啟攪拌，夾層通入冰鹽水將冷卻至3℃。將計(jì)量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中，攪拌控溫0—5℃，30分鐘左右加畢。在0—5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的溫度提高至90℃，保持微沸狀態(tài)4小時，完成反應(yīng)。將反應(yīng)液的溫度降至30℃，轉(zhuǎn)移到氯化罐中。 啟動攪拌，開真空泵，調(diào)節(jié)真空度至0.05~0.06MPa (蒸餾前期真空度可控制在0..05MPa，后期升到0.06MPa)，蒸汽加熱(氣壓控制在0.1MPa左右)，蒸除低沸點(diǎn)的餾分。至無餾分餾出時，停止加熱，關(guān)閉真空．停攪拌。在蒸餾期間要隨時注意真空情況，嚴(yán)防真空管內(nèi)液體倒流。反應(yīng)罐中所剩余的產(chǎn)物為3—乙酰巰基—2—甲基丙

10、酸。 （二）、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制備 （一）工藝原理 3—乙?；虼?—甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3—乙?；虼?—甲基丙酰氯。 此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。在反應(yīng)的過程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格的控制在20～30℃，攪拌36小時，收率可在90%以上。反應(yīng)溫度過高可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；減少反應(yīng)時間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。整個反應(yīng)需在無水條件下進(jìn)行，蒸餾時溫度不能超過120℃，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。 3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。3—乙?；虼?—甲基—丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比1：1

11、.1，重量配比為1：0.66（折純）。 （二）工藝過程： 打開氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩余液的溫度降至20℃，攪拌下將計(jì)算量的二氯亞砜分5次加入，每次時間間隔為2小時。在此過程中調(diào)節(jié)加入速度，控制反應(yīng)液的溫度在25℃以下。二氯亞礬加畢后，于25℃下攪拌反應(yīng)12小時，再于30℃下攪拌反應(yīng)16小時。開動水泵，調(diào)節(jié)真空度至0.05~0.06MPa，排除氯化液中殘余二氧化硫和氯化氫，再升溫到50℃，減壓回收二氯亞砜。開啟高真空泵，加熱蒸餾液至110℃左右(不得超過120℃)，收集98~101℃的餾分為產(chǎn)物3—乙酰巰基—2—甲基丙酰氯 ，低于98℃者為前餾分，高于101℃的少量餾分為后餾分，兩者合

12、并回收，用于下一次的減壓蒸餾。 （三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制備 （一）工藝原理 3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯與L—脯氨酸進(jìn)行N—?；磻?yīng)形成酰胺鍵。 此反應(yīng)中先將L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯，并同時加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙?；狶—脯氨酸鈉鹽。 反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為7～7.5，同時反應(yīng)液的溫度在2～5℃，要求攪拌

13、性良好防止局部堿性過強(qiáng)或過高。 主要原料L—脯氨酸與3—乙?；虼?—甲基丙酰氯的摩爾比為1：1.66。L—脯氨酸與3—乙?；虼?—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1：1.565：9.125：5.043：1.042：8：3。 （二）工藝過程： 將計(jì)量的4％氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達(dá)到10℃時加入計(jì)量的L—脯氨酸，攪拌溶解。當(dāng)L—脯氨酸全部溶解且液溫降至2℃時，開始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液溫為2—5℃。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時，隨時以8％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，使之保

14、持在7—7．5。酰氯加畢，控溫2—5℃繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測、調(diào)節(jié)PH值在7—7．5，直至pH值不再變化為止。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫?cái)嚢?小時。將反應(yīng)液降溫到5℃，攪拌下加入乙酸乙酯并滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)掖的PH值到1—2，此過程中嚴(yán)格控溫在10℃以下。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。合并有機(jī)層，分出少量水層后，用10％的氯化鈉水溶液洗滌兩次，每次攪拌5分鐘，靜置20分鐘，分去水層后，將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐，加入天水硫酸鈉干燥過夜。 （四）、1—[3—乙酰巰基—

15、2（S）—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸和I—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。1—[3—乙酰巰基—2—甲基丙酰基]—J—脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2(S)體和2(R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時會存在一定的區(qū)別，可通過過濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn)2(S)體與2(R)體的分離。 2S)體和2(R)體的混合物在無水乙氰中與二環(huán)己基胺反

16、應(yīng)，得相應(yīng)的胺鹽。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別，2(R)體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2(S)體胺鹽的溶解度，在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下，2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過過濾得到1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵌—6—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴(yán)格干燥。乙氰中含有水分，兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。在冷凍降溫結(jié)晶過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量

17、的下降。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度，將過濾得到的粗品晶體用無水乙脂重結(jié)晶精制，過濾得精品結(jié)晶。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點(diǎn)和比旋度，當(dāng)mp．187~188℃， [a]＝—67。時，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋度有一項(xiàng)不合格，需使用無水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。 上步反應(yīng)得到的1—[3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基]—脯氨酸和1—[3—乙酰巰基—2(R)—甲基丙酰基I—L—脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基胺需經(jīng)過重新蒸餾后方可使用?！弧彼崤c二環(huán)己基胺的摩爾比為1：1．1。L—脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基

18、胺和無水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6．104：1．732：6．908。 （二）工藝過程： 將干燥好的2(S)體和2(R)體混合物的乙酸乙酯提取液轉(zhuǎn)入到充分干燥過的反應(yīng)罐中，攪拌下減壓蒸除乙酸乙配，加熱溫度控制在50℃以下，乙酸乙酯蒸汽溫度為40℃左右。至無乙酸乙酯蒸出以后，繼續(xù)加熱保溫50℃以下約30分鐘，以使乙酸乙酯全部除凈。降溫至40℃左右，加入無水乙睛．?dāng)嚢?0分鐘。控制液溫為38—42℃，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)．調(diào)節(jié)溶液的pH值至7．0。停止加熱，自然降溫到室溫，再通入冰鹽水冷卻到10℃以下，停止攪拌，保持此溫度放置8小時。抽濾析出的結(jié)晶，將濾液吸凈，以

19、最大限度地除去2(R)體的二環(huán)己基胺鹽。將濾干的2(S)體二環(huán)己基胺鹽晶體的粗品轉(zhuǎn)入重結(jié)晶罐，加入計(jì)量的干燥乙脂，攪拌下加熱回流30分鐘，自然冷卻到室溫后，再以冰鹽水冷卻到10℃以下，保持此溫度8小時。抽濾，用少量冷卻到10℃以下的無水乙氰洗滌。產(chǎn)物經(jīng)干燥后測定其熔點(diǎn)相比旋度，合格者宜接用于下步反應(yīng)。不合格品經(jīng)過充分干燥的異丙醇加熱回流30分鐘(異丙醇的用量需視產(chǎn)品的質(zhì)量而定)，攪拌下自然冷卻降溫至室溫，再以冰鹽水冷卻到10℃以下保持6小時。抽濾、干燥后，復(fù)測其熔點(diǎn)和比旋光度，合格者交下一崗位，不合格者重復(fù)以上重結(jié)晶操作直至產(chǎn)品合格為止。 （五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基

20、丙?；鵠—L—脯氨酸的制備 （一）工藝原理： l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基內(nèi)?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無機(jī)酸，與二環(huán)己基胺成鹽，使l—（3—乙酞巰基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸游離出來。常用的無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響．故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無機(jī)酸，利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽，1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游離出來。由于采用上述

21、方法得到的1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵠—』—脯氨園比較粘稠，過濾效果不夠理想，同時l—[3—乙酞琉基—2(5)—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無游離的l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1：2。1—（3—乙酰筑基—2(S)—甲基丙?；鵠—l—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1：0621：7．7：9．1(折純)： （二）工藝過程： 將計(jì)算

22、量水的l／3抽入游離罐，攪拌下將1—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。在不銹鋼桶內(nèi)加計(jì)量的硫酸氫鉀，再將余下的2／3的計(jì)量水加入，攪拌使固體全部溶解。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計(jì)量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐中，分出水層，酪層轉(zhuǎn)移到儲罐。水層抽回提取罐，用乙酸乙酪反復(fù)提取5次，每次攪拌5分鐘，靜置分層30分鐘。合并酯層于儲罐中，加入無水硫酸鈉干燥6小時。 六、卡托普利的制備 （一）工藝原理： 1—[3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨園經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基乙?；憧芍频媚繕?biāo)

23、化合物卡托普利。水解反應(yīng)的條件對產(chǎn)品的收率和質(zhì)量有著明顯的影響。使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙?；耐瑫r，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。 以5mol/L的氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷C—S鍵，而不影響C—N鍵，形成1—[3—疏基—2(S)—甲基丙酰基I—6—脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過鹽酸酸化，得到1—[3—琉基—2(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸，即卡托普利。在氨解的過程中，硫基不斷生成，由于琉基在空氣中極易被氧化而形成二硫鍵化合物，反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的

24、發(fā)生。在使用濃鹽酸中和時，滴加速度不能過快，否則會因局部酸性過強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。 在此步反應(yīng)中，原料l—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酞基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1；4．382；19．852。鋅粉的用量通常為1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽投料量的5％左右(重量百分?jǐn)?shù))。 （二）工藝過程 將干燥好的游離反應(yīng)提取液抽濾到氨解罐中，干燥劑以適量的無水乙酸乙酪洗滌2~3次，洗滌液轉(zhuǎn)入氨解罐。開動水泵減壓，攪拌下控

25、溫在50℃以下蒸出乙酸乙酪，當(dāng)無酯流出時，再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘，以使乙酸乙酯徹底除去。濃縮完畢，將內(nèi)溫降到室溫。將稱量好的氨水加入反應(yīng)罐中，隨后立即加入鋅粉，蓋緊反應(yīng)罐，攪拌10分鐘后，室溫放置4小時。將反應(yīng)液的溫度降至10℃以下，在攪拌下緩緩滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)到pH 2，保持此溫度放置40分鐘。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐，再將計(jì)量乙酸乙酯分五次加入反應(yīng)液中提取產(chǎn)物．?dāng)嚢钑r間為10分鐘，靜置時間為20分鐘．分出酯層。合并乙酸乙酯提取液，加入元水硫酸鈉干燥6小時。將干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必須徹底洗凈并干燥)。開動水泵減壓，控制液溫在50℃以下在攪拌下蒸出乙酸乙酯，當(dāng)無乙酸乙酯流出時，

26、再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮完畢，稍冷卻后解除真空，盡快將油狀濃縮物轉(zhuǎn)入不銹鋼桶中，用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗滌反應(yīng)罐并加入不銹鋼桶中．立即密閉不銹鋼桶，在5℃左右冷凍至結(jié)晶完全析出。抽濾，將結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌兩次。晶體濾干后，轉(zhuǎn)入真空干燥箱減壓下于50℃左右干燥2小時。按照藥典的要求檢驗(yàn)成品的質(zhì)量，合格者為卡托普利成品，故人塑料袋中密封避光保存；不合格者則以干燥的乙酸乙酪重結(jié)晶至合格為止。 五 原輔材料的制備及三廢處理綜合應(yīng)用 一、原料硫代乙酸的制備 （一）工藝原理 在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通常可以

27、由廉價易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來制備，還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。市售的硫化亞鐵往往其含量為70％左右，有約30％的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實(shí)際生產(chǎn)中，硫化亞鐵(經(jīng)折純)和鹽酸小氯化氫的滓爾比為1：3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過量并不會導(dǎo)致氯化氫的放出。在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過程中，溫度應(yīng)保持在45Y左右。溫度過低則反應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過嚴(yán)格的干燥。在乙酸

28、酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的毗暖作為催化劑可縮短反應(yīng)時間并提高反應(yīng)收率。砒啶可與乙酸酐形成N—乙酰砒啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電荷密度，使它更易受到親核試劑峨HS-的進(jìn)攻.由于硫化氫并不能完全被吸收利用，故需要使用過量的硫化亞鐵，乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1：2。此反應(yīng)的溫度以50℃左右為宜。產(chǎn)物的純化過程包括減壓蒸餾制得粗品和常壓蒸餾制備精品兩個步驟.。 （二）工藝過程 將計(jì)量的水和硫化亞鐵加人硫化氫發(fā)生罐中，與此同時，將計(jì)算量的乙酸酐和砒啶加入到硫化反應(yīng)罐中，兩個反應(yīng)液分別攪拌加熱到45℃。向硫化氫發(fā)生罐中滴加濃鹽酸，硫化氫放出，經(jīng)過無水氯化鈣干燥后，通入硫化罐反應(yīng)液中?？刂?/p>

29、滴加濃鹽酸的速度，保持液溫為45℃左右，約3~4小時加畢，然后再保溫?cái)嚢?小時。通氣完畢，將溶液降溫到20℃左右。在通人硫化氫的過程中，硫化反應(yīng)液的溫度需控制在50—55℃，同時低速攪拌，以促進(jìn)硫化氫的吸收。通硫化氫結(jié)束后，再控溫50℃攪拌反應(yīng)1小時。 開啟水泵將反應(yīng)罐的真空調(diào)到0.065~0.070MPa，液溫控制在90℃以下，收集70℃以下的餾分為硫代乙酸的粗產(chǎn)物。將硫代乙酸粗品轉(zhuǎn)入精餾罐中，常壓下控制液溫為95—105℃，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)幕亓鞅?，收?0—96℃的餾分，為硫代乙酸的精餾產(chǎn)品，含硫代乙酸的量為75％以上，直接用于3—乙酰巰基—2—甲基丙酸的制備。 二、綜合利用與“三廢

30、”治理 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。本節(jié)僅選擇幾個重要項(xiàng)目作簡單介紹。 (一) 原料硫代乙酸制備過程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過程中，主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等產(chǎn)生，需要加以治理。 硫化氫是有惡臭的無色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氫酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1％的硫化氫使可使人頭痛、眩暈，大量吸入會造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過程中，需嚴(yán)格檢杏硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄

31、露，必須及時修理。硫化反應(yīng)罐排出的尾氣含有一定量的硫化氫，必須使用20％的氫氧化鈉水溶液吸收兩次后方可對空排放。 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液，呈強(qiáng)酸性，并有少量固體不溶物懸浮其中，具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加人20％的氫氧化鈉溶液中和至pH 7后，加大量水稀釋后排放。 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30℃以下，再加入氫氧化鈉水溶液攪拌，待中和到pH 7后作為污水徘放。 (二) 3—乙酸巰基—2—甲基丙酸

32、制備過程中的“三廢”治理 在3—乙酰巰基—2—甲基丙酸蒸餾過程中，有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生，其中主要含有過量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸，直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。 （三）3—乙酰巰基—2—甲基—丙酸氯制備過程中的“三廢”治理 3—乙酰巰基—2—甲基—丙酰氯的制備是通過3—乙酰琉基—2—甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的，所使用的氯化劑是二氯亞硯。二氯亞礬具有強(qiáng)烈的刺激氣味，易與空氣中的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性，在操作過程中必須嚴(yán)防泄露，并防止與水接觸，以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成，需經(jīng)過氯化鈣干燥后以20％的氫氧化鈉水溶液吸

33、收兩次，方可徘空。 在蒸餾過程中，首先是低真空回收過量的二氯亞砜，蒸餾層氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞硯，必須經(jīng)過20％的氫氧化鑰水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過程中，有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸蒸餾 ，待蒸餾殘液積累到一定量時，加入大量水稀釋后排放。 （四) 1—（3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；?—L—脯氨酸與l—(3—乙酰巰基—2（R)—甲基丙酰基)—L—脯氨酸混合物制備過程中的“三廢”治理 在1—(3—乙酰巰基—2(S)—甲基丙?；?—L—脯氦酸與1—（3—乙酰巰基—2(R)—甲基丙酰基)—L—脯氨酸混合物制備過程所產(chǎn)生

34、的主要廢棄物是乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無機(jī)鹽、3—乙酰巰基—2—甲基—丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L—脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個水溶液呈酸性。乙酸乙酪層洗滌液是氯化鈉水溶液，其中含有乙酸乙酯有機(jī)物。將乙酸乙酪提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酪層的干燥劑無水硫酸鈉合并，加入堿液中和到PH7左右，再經(jīng)過生物氧化分解其中的有機(jī)物后，方可排放。 (五) 1—[3—乙酰巰基—2（S）—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽制備過程中的“三廢”處理 1—[3—乙酰疏基—2

35、(S)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽在乙氰中的溶解度遠(yuǎn)低于2(R)體胺鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過過濾得到2(S)體胺鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有2(R)體胺鹽、少量的2(S)體胺鹽及其他雜質(zhì)。 對結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙脂，經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是1—[3—乙酰琉基—2(R)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽，同時還有二環(huán)己基胺、2(S)體胺盆和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20％的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至PHl2，加熱到50攝氏度，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)過程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持PH值在1~2左

36、右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥過夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng)KoH干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基膚，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過過濾除去固體雜質(zhì)，于pHl2以上加熱回流4小時．水解碳—氮鍵，得L—脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3，過濾得到析出的L—脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。將L—脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)活性炭脫色后，冷卻后得L—脯氨酸結(jié)晶，干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L—脯氨酸，可反復(fù)用作重結(jié)晶溶劑數(shù)次，至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時，經(jīng)生物氧化后可直接排放。 為保證2(S)體胺鹽晶的純度，需

37、將2(S)體胺鹽粗品用無水乙醇重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙脂用于溶解2(S)體和2(R)體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格，可用無水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。 (六) 1—（3—乙酚笛基—2（S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸制備過程中“三廢”治理 在1—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨酸制備過程中．經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)萃取所余的水層已不再含有1—[3—乙酰頸基—2(5)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸，主要是二環(huán)已基膚的硫酸鹽和硫酸氫鉀等元機(jī)鹽以及溶解在水中的乙酸乙酯。向水層中加入20％的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)州值至12以上，攪拌下加環(huán)

38、己烷提取，有機(jī)層經(jīng)干燥后，蒸出環(huán)己烷，剩余物用KOH干燥后蒸餾得到二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用：水層用鹽酸或下一步反應(yīng)的酸性廢液調(diào)至中性后經(jīng)過生物氧化后方可排放。 (七) 卡托普利制備過程中的“三廢”治理 在卡托普利的制備中，所得乙酸乙酯提取剩余水層是酸性水溶液，PH值為2左右，其中主要含有去乙?；磻?yīng)得到的乙酸和氯化鋅等無機(jī)鹽?？捎蒙弦徊椒磻?yīng)得到的堿性廢液中和到中性．再經(jīng)過生物氧化分解有機(jī)物后徘放。有機(jī)層經(jīng)干燥、減壓蒸餾得到的乙酸乙酪可直接套用。洗滌卡托普利結(jié)晶所得乙酸乙酯液和不合格產(chǎn)品的乙酸乙酯重結(jié)晶母液可直接用于提取。 三、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原 （一）工藝原理：

39、 卡托普利中所含的琉基在氧氣的作用下極易發(fā)生氧化反應(yīng)形成二硫鍵，得到卡托普利氧化物。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過程中，必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸，同時還需加入鋅粉作還原劑，以防止氧化的發(fā)生。在提取、干燥、濃縮等后處理過程中，也需盡量避免將卡托普利長時間暴露于空氣中。在卡托普利的包裝、運(yùn)輸和進(jìn)行制劑加工的過程中，亦需要防止氧化反應(yīng)的發(fā)生。在有條件的企業(yè)中，應(yīng)使用氮?dú)獗Ｗo(hù)的方法在整個制備過程中使卡托普利與空氣隔離．大幅度地減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利)產(chǎn)品質(zhì)量的下降。 在氧化物雜質(zhì)含量較低的情況下，可通過乙酸乙酯重

40、結(jié)晶加以純化。當(dāng)氧化物雜質(zhì)含量較高時，使用重結(jié)晶的方法效果并不理想，即使經(jīng)過多次重結(jié)晶，產(chǎn)物的熔點(diǎn)等指標(biāo)也難以達(dá)到要求。針對氧化物雜質(zhì)含量在3％以上的情況，可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵形成硫基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。 （二）工藝過程： 將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利(氧化物含量為5％左右)懸浮于200L的1mol/L硫酸中，加人鋅粉(化學(xué)純，20目)0.5kg，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時。過濾，殘?jiān)?0L的蒸餾水洗滌，合并濾液與洗滌液，用150L的乙酸乙配分5次萃取，合并提取液，用20L的蒸餾水洗滌2次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，用少量乙酸乙酪洗滌干燥劑，合并濾液與洗滌液，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得淡黃色油狀物，向其中加入10千克的乙酸乙酪，形成濃溶液，于5攝氏度下冷陳析出結(jié)晶，過濾得到卡托普利。經(jīng)干燥后，檢驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量，不合格者可使用乙酸乙酪進(jìn)行重結(jié)晶純化。 參考文獻(xiàn)：