化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝

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1、卡托普利的生產(chǎn)工藝一、概述卡托普利英文名稱: Captopril 又稱:巰甲丙脯酸 化學(xué)名: 1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基-L-脯氨酸分子式: C9H15NO3S分子量: 217.28卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl),能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性,降低血管緊張素水平,減少緩激肽的失活,血管張力降低,血管擴(kuò)張(包括舒張小動(dòng)脈),從而使血壓下降,進(jìn)而可降低心臟負(fù)荷,改善心排血量。增加腎血流量,但不影響腎小球?yàn)V過(guò)率??ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末,熔點(diǎn)為103104(從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶),該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象,穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106,

2、而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚,不溶于環(huán)己烷。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥,尤對(duì)其他降壓藥治療無(wú)效的頑固性高血壓,與利尿劑合用可增強(qiáng)療效,對(duì)血漿腎素活性高者療效較好。也用于急、慢性充血性心衰,與強(qiáng)心劑或利尿劑合用效果更佳。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類:一類是先形成酰胺碳氮鍵,后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法;另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈,后形成酰胺碳氮鍵的方法。(1) 先形成酰胺碳氮鍵,后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線: 將L脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基,再與異丁烯在濃硫酸催化下

3、加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基,所得化合物與3乙?;鞔?甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基?;a(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后,得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn):在合成初期階段要對(duì)L脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù),待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基,此法是多肽合成的常用方法。由于保護(hù)基的引入,減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性,有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。缺點(diǎn);增加了反應(yīng)的步驟,使總收率降低?!?】. 合成路線;用2甲基丙烯酸為原料,與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng),制備3乙酰基硫代2甲基丙酸的外消旋混合物,經(jīng)二氯亞砜氯化得到3乙?;虼?甲基丙酰氯的外消旋混合物,再與L脯氨酸反應(yīng)制得(2S)1(3乙酰硫代2甲基1

4、氧代丙基)L脯氨酸和(2R)1(3乙酰硫代2甲基1氧代丙基)L脯氨酸的混合物,該混合物與二環(huán)己基胺成鹽,分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽,再經(jīng)脫鹽、水解、去乙?;?,得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn):原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好缺點(diǎn):1、原料硫代乙酸通常學(xué)要用硫化氫來(lái)制備,對(duì)環(huán)境造成一定的影響;2、使用3乙?;虼?甲基丙酰氯的外消旋體與L脯氨酸反應(yīng)得到1(3乙酰硫代2甲基1氧代丙基)L脯氨酸的2位差向異構(gòu)體。需經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng),而作為副產(chǎn)物的2R體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋轉(zhuǎn)化為2S體,只能將它水解回收L脯氨酸。(2) 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈,后

5、形成酰胺碳氮鍵的路線【3】. 合成路線: 以手性化合物2S甲基3羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時(shí)氯化羥基和羧基制得2S甲基3氯丙酰氯,在于L脯氨酸進(jìn)行?;玫穆然锱cNaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。優(yōu)點(diǎn):1、選用手性化合物為原料,避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn),從而大幅度地降低了L脯氨酸的消耗;2、最后一步中硫氫化鈉,無(wú)需使用硫化氫,減少了對(duì)環(huán)境的污染【4】. 合成路線:以3乙?;虼?甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料,使用特定的假單胞菌(Pseudomonas)專一性的催化水解外消旋中的2S體,同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響,從而實(shí)現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分,(2S)3乙?;虼?甲基丙酸的化學(xué)

6、收率為46%,光學(xué)純度達(dá)到98%。優(yōu)點(diǎn): 立體專一性強(qiáng),反應(yīng)條件溫和,化學(xué)收率較高,產(chǎn)物化學(xué)純度好,對(duì)環(huán)境污染小。對(duì)以上4種化學(xué)合成路線的評(píng)價(jià)及選擇:1路線:反應(yīng)步驟略多、原料價(jià)格適中,純度較高,收率不太理想2路線:原料廉價(jià)、反應(yīng)收率較高、2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好、硫化氫來(lái)制備,對(duì)環(huán)境造成一定的影響、副產(chǎn)物無(wú)法轉(zhuǎn)化利用3路線:原料價(jià)格高于同類、純度較高、無(wú)硫化氫減少環(huán)境污染4路線:反應(yīng)條件溫和,化學(xué)收率較高,產(chǎn)物化學(xué)純度好,對(duì)環(huán)境污染小選擇:2路線在生產(chǎn)效率上達(dá)到最高,收益最大,雖對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響但可以通過(guò)不斷改進(jìn)“三廢”處理工藝來(lái)使對(duì)環(huán)境的污染達(dá)到最小。三、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程(一

7、)、3乙?;虼?甲基丙酸的外消旋混合物的制備(一)工藝原理 2甲基丙烯酸為原料,與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3乙?;虼?甲基丙酸的外消旋混合物,該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對(duì)不飽和羰基化合物2甲基丙酸的碳碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。主反應(yīng):主要副反應(yīng): 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng),初始滴加硫代乙酸時(shí),需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在05。防止副反應(yīng)大量發(fā)生。在05下攪拌30分鐘,待放熱過(guò)程結(jié)束后,將反應(yīng)液溫度緩慢升至90,保持微沸狀態(tài),約4小時(shí)反應(yīng)即可完成。原料的質(zhì)量和配比對(duì)反應(yīng)也有明顯的影響。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上,2甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料,在16以上不得有固體存在。2甲基丙烯酸與硫代乙酸

8、的摩爾比為1:1.3,重量配比為1:0.87(折純)。工藝過(guò)程: 將硫代乙酸抽至反應(yīng)罐中開啟攪拌,夾層通入冰鹽水將冷卻至3。將計(jì)量罐中的2甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中,攪拌控溫05,30分鐘左右加畢。在05繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的溫度提高至90,保持微沸狀態(tài)4小時(shí),完成反應(yīng)。將反應(yīng)液的溫度降至30,轉(zhuǎn)移到氯化罐中。啟動(dòng)攪拌,開真空泵,調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa (蒸餾前期真空度可控制在0.05MPa,后期升到0.06MPa),蒸汽加熱(氣壓控制在0.1MPa左右),蒸除低沸點(diǎn)的餾分。至無(wú)餾分餾出時(shí),停止加熱,關(guān)閉真空停攪拌。在蒸餾期間要隨時(shí)注意真空情況,嚴(yán)防真空管內(nèi)液體

9、倒流。反應(yīng)罐中所剩余的產(chǎn)物為3乙酰巰基2甲基丙酸。(二)、3乙?;虼?甲基丙酰氯的制備(一)工藝原理3乙?;虼?甲基丙酸,經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3乙酰基硫代2甲基丙酰氯。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率存在顯著的影響。在反應(yīng)的過(guò)程中,需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格的控制在2030,攪拌36小時(shí),收率可在90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生;減少反應(yīng)時(shí)間,則氯化不夠完全,仍有羧酸存在。整個(gè)反應(yīng)需在無(wú)水條件下進(jìn)行,蒸餾時(shí)溫度不能超過(guò)120,否則產(chǎn)物會(huì)分解,影響收率。3乙酰基硫代2甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用,二氯亞砜為市售工業(yè)原料。3乙?;虼?甲基丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比1:1.1,重量配比為1:0.

10、66(折純)。(二)工藝過(guò)程:打開氯化罐的冷凝水,將前步蒸餾剩余液的溫度降至20,攪拌下將計(jì)算量的二氯亞砜分5次加入,每次時(shí)間間隔為2小時(shí)。在此過(guò)程中調(diào)節(jié)加入速度,控制反應(yīng)液的溫度在25以下。二氯亞礬加畢后,于25下攪拌反應(yīng)12小時(shí),再于30下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。開動(dòng)水泵,調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa,排除氯化液中殘余二氧化硫和氯化氫,再升溫到50,減壓回收二氯亞砜。開啟高真空泵,加熱蒸餾液至110左右(不得超過(guò)120),收集98101的餾分為產(chǎn)物3乙酰巰基2甲基丙酰氯 ,低于98者為前餾分,高于101的少量餾分為后餾分,兩者合并回收,用于下一次的減壓蒸餾。(三)、(2S)1(3乙酰硫代2

11、甲基1氧代丙基)L脯氨酸和(2R)1(3乙酰硫代2甲基1氧代丙基)L脯氨酸的混合物的制備(一)工藝原理3乙?;虼?甲基丙酰氯與L脯氨酸進(jìn)行N酰基化反應(yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)中先將L脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中,形成L脯氨酸的鈉鹽,使胺基游離出來(lái);再滴加3乙?;虼?甲基丙酰氯,并同時(shí)加入8%NaOH溶液中和形成的HCl,的到1(3乙酰硫代2甲基丙酰基)L脯氨酸鈉鹽。反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為77.5,同時(shí)反應(yīng)液的溫度在25,要求攪拌性良好防止局部堿性過(guò)強(qiáng)或過(guò)高。主要原料L脯氨酸與3乙?;虼?甲基丙酰氯的摩爾比為1:1.66。L脯氨酸與3乙酰基硫代2甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水

12、溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1:1.565:9.125:5.043:1.042:8:3。(二)工藝過(guò)程:將計(jì)量的4氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中,開動(dòng)攪拌并打開冷凍鹽水降溫,當(dāng)液溫達(dá)到10時(shí)加入計(jì)量的L脯氨酸,攪拌溶解。當(dāng)L脯氨酸全部溶解且液溫降至2時(shí),開始滴加酰氯,控制滴加速度,保持液溫為25。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時(shí),隨時(shí)以8的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值,使之保持在775。酰氯加畢,控溫25繼續(xù)攪拌,并監(jiān)測(cè)、調(diào)節(jié)PH值在775,直至pH值不再變化為止。停止冷凍鹽水降溫,使反應(yīng)掖自然升溫到室溫,室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液降溫到5,攪拌下加入乙酸乙酯并滴加濃鹽酸,調(diào)節(jié)反應(yīng)掖的

13、PH值到12,此過(guò)程中嚴(yán)格控溫在10以下。中和完畢,再攪拌10分鐘,靜置20分鐘,抽出上面的乙酸乙酯層,下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次,每次均攪拌10分鐘,靜置20分鐘,再分層。合并有機(jī)層,分出少量水層后,用10的氯化鈉水溶液洗滌兩次,每次攪拌5分鐘,靜置20分鐘,分去水層后,將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐,加入天水硫酸鈉干燥過(guò)夜。(四)、13乙酰巰基2(S)甲基丙?;鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 (一)工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1(3乙酰巰基2(S)甲基丙酰基)L脯氨酸和I(3乙酰巰基2(S)甲基丙?;㎜脯氨酸的混合物,兩者是一對(duì)差向異構(gòu)體,其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異,利用這些差異可完成這

14、對(duì)差向異構(gòu)體的分離。13乙酰巰基2甲基丙酰基J脯氨酸是酸性化合物,可與多種有機(jī)堿成鹽,2(S)體和2(R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時(shí)會(huì)存在一定的區(qū)別,可通過(guò)過(guò)濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn)2(S)體與2(R)體的分離。 2S)體和2(R)體的混合物在無(wú)水乙氰中與二環(huán)己基胺反應(yīng),得相應(yīng)的胺鹽。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別,2(R)體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2(S)體胺鹽的溶解度,在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下,2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出,經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到13乙酰琉基2(5)甲基丙酰基I6脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。 在以上操作中,使用的溶劑乙睛必

15、須嚴(yán)格無(wú)水,同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。乙氰中含有水分,兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會(huì)發(fā)生變化,使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降,同時(shí)晶體變粘,過(guò)濾困難。在冷凍降溫結(jié)晶過(guò)程中,降溫速度不宜過(guò)快,且應(yīng)避免過(guò)多攪拌,以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì),造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度,將過(guò)濾得到的粗品晶體用無(wú)水乙脂重結(jié)晶精制,過(guò)濾得精品結(jié)晶。精品結(jié)晶經(jīng)過(guò)干燥,測(cè)定樣品的熔點(diǎn)和比旋度,當(dāng)mp187188, a67。時(shí),產(chǎn)品質(zhì)量合格,直接用于下步反應(yīng),而熔點(diǎn)或比旋度有一項(xiàng)不合格,需使用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶精制,直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。 上步反應(yīng)得到的13乙酰巰基2(S)甲基丙酰基脯氨酸和13乙酰巰基2(

16、R)甲基丙酰基IL脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用,二環(huán)己基胺需經(jīng)過(guò)重新蒸餾后方可使用。脯氨酸與二環(huán)己基胺的摩爾比為1:11。L脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無(wú)水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無(wú)水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1:6104:1732:6908。(二)工藝過(guò)程: 將干燥好的2(S)體和2(R)體混合物的乙酸乙酯提取液轉(zhuǎn)入到充分干燥過(guò)的反應(yīng)罐中,攪拌下減壓蒸除乙酸乙配,加熱溫度控制在50以下,乙酸乙酯蒸汽溫度為40左右。至無(wú)乙酸乙酯蒸出以后,繼續(xù)加熱保溫50以下約30分鐘,以使乙酸乙酯全部除凈。降溫至40左右,加入無(wú)水乙睛攪拌30分鐘??刂埔簻貫?842,滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸

17、餾)調(diào)節(jié)溶液的pH值至70。停止加熱,自然降溫到室溫,再通入冰鹽水冷卻到10以下,停止攪拌,保持此溫度放置8小時(shí)。抽濾析出的結(jié)晶,將濾液吸凈,以最大限度地除去2(R)體的二環(huán)己基胺鹽。將濾干的2(S)體二環(huán)己基胺鹽晶體的粗品轉(zhuǎn)入重結(jié)晶罐,加入計(jì)量的干燥乙脂,攪拌下加熱回流30分鐘,自然冷卻到室溫后,再以冰鹽水冷卻到10以下,保持此溫度8小時(shí)。抽濾,用少量冷卻到10以下的無(wú)水乙氰洗滌。產(chǎn)物經(jīng)干燥后測(cè)定其熔點(diǎn)相比旋度,合格者宜接用于下步反應(yīng)。不合格品經(jīng)過(guò)充分干燥的異丙醇加熱回流30分鐘(異丙醇的用量需視產(chǎn)品的質(zhì)量而定),攪拌下自然冷卻降溫至室溫,再以冰鹽水冷卻到10以下保持6小時(shí)。抽濾、干燥后,復(fù)

18、測(cè)其熔點(diǎn)和比旋光度,合格者交下一崗位,不合格者重復(fù)以上重結(jié)晶操作直至產(chǎn)品合格為止。 (五)、13乙酰硫基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸的制備(一)工藝原理: l(3乙酰琉基2(S)甲基內(nèi)?;㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽,呈近中性。向其水溶液中加入適量的無(wú)機(jī)酸,與二環(huán)己基胺成鹽,使l(3乙酞巰基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸游離出來(lái)。常用的無(wú)機(jī)酸,如硫酸、鹽酸、磷酸等,可用于這一游離反應(yīng),但由于酸性較強(qiáng),使13乙酰琉基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行,操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無(wú)機(jī)酸,利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽,1(3乙酰巰基2(S)甲基丙

19、酰基L脯氨酸游離出來(lái)。由于采用上述方法得到的13乙酰琉基2(5)甲基丙酰基脯氨園比較粘稠,過(guò)濾效果不夠理想,同時(shí)l3乙酞琉基2(5)甲基丙?;鵏脯氨酸在水中有一定的溶解度,因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取,直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無(wú)游離的l(3乙酰琉基2(S)甲基丙酰基)L脯氨園后,方可停止萃取,以減少產(chǎn)品的損失。 l(3乙酰琉基2(S)甲基丙酰基)L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1:2。1(3乙酰筑基2(S)甲基丙酰基l脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1:0621:77:91(折純):(二)工藝過(guò)程:將計(jì)算量水的l3抽入游離罐,攪拌下將1(3乙酰琉基2(S)甲基丙酰

20、基)L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。在不銹鋼桶內(nèi)加計(jì)量的硫酸氫鉀,再將余下的23的計(jì)量水加入,攪拌使固體全部溶解。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后,快速將硫酸氫鉀水溶液加入,隨后抽入計(jì)量的乙酸乙酪,室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐中,分出水層,酪層轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)罐。水層抽回提取罐,用乙酸乙酪反復(fù)提取5次,每次攪拌5分鐘,靜置分層30分鐘。合并酯層于儲(chǔ)罐中,加入無(wú)水硫酸鈉干燥6小時(shí)。六、卡托普利的制備(一)工藝原理: 13乙酰巰基2(S)甲基丙?;鵏脯氨園經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基乙酰基,便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。水解反應(yīng)的條件對(duì)產(chǎn)品的收率和質(zhì)量有著明顯的影響。使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解,在脫除乙

21、酰基的同時(shí),往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂,引起一系列的副反應(yīng),使產(chǎn)品的收率降低,質(zhì)量也明顯下降。 以5mol/L的氨水替代強(qiáng)堿水溶液,可選擇性地切斷CS鍵,而不影響CN鍵,形成13疏基2(S)甲基丙?;鵌6脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過(guò)鹽酸酸化,得到13琉基2(S)甲基丙?;鵏脯氨酸,即卡托普利。在氨解的過(guò)程中,硫基不斷生成,由于琉基在空氣中極易被氧化而形成二硫鍵化合物,反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離,同時(shí)在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。在使用濃鹽酸中和時(shí),滴加速度不能過(guò)快,否則會(huì)因局部酸性過(guò)強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。 在此步反應(yīng)中,原料l3乙酰琉基2(S)甲基丙?;鵏脯氨酸未經(jīng)純化直接使用,

22、上步原料13乙酰琉基2(5)甲基丙酞基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1;4382;19852。鋅粉的用量通常為13乙酰琉基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽投料量的5左右(重量百分?jǐn)?shù))。(二)工藝過(guò)程 將干燥好的游離反應(yīng)提取液抽濾到氨解罐中,干燥劑以適量的無(wú)水乙酸乙酪洗滌23次,洗滌液轉(zhuǎn)入氨解罐。開動(dòng)水泵減壓,攪拌下控溫在50以下蒸出乙酸乙酪,當(dāng)無(wú)酯流出時(shí),再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘,以使乙酸乙酯徹底除去。濃縮完畢,將內(nèi)溫降到室溫。將稱量好的氨水加入反應(yīng)罐中,隨后立即加入鋅粉,蓋緊反應(yīng)罐,攪拌10分鐘后,室溫放置4小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度降至10以下,在攪拌下緩緩滴

23、加濃鹽酸,調(diào)節(jié)到pH 2,保持此溫度放置40分鐘。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐,再將計(jì)量乙酸乙酯分五次加入反應(yīng)液中提取產(chǎn)物攪拌時(shí)間為10分鐘,靜置時(shí)間為20分鐘分出酯層。合并乙酸乙酯提取液,加入元水硫酸鈉干燥6小時(shí)。將干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必須徹底洗凈并干燥)。開動(dòng)水泵減壓,控制液溫在50以下在攪拌下蒸出乙酸乙酯,當(dāng)無(wú)乙酸乙酯流出時(shí),再將濃縮液保溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮完畢,稍冷卻后解除真空,盡快將油狀濃縮物轉(zhuǎn)入不銹鋼桶中,用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗滌反應(yīng)罐并加入不銹鋼桶中立即密閉不銹鋼桶,在5左右冷凍至結(jié)晶完全析出。抽濾,將結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌兩次。晶體濾干后,轉(zhuǎn)入真空干燥箱減壓下于50左

24、右干燥2小時(shí)。按照藥典的要求檢驗(yàn)成品的質(zhì)量,合格者為卡托普利成品,故人塑料袋中密封避光保存;不合格者則以干燥的乙酸乙酪重結(jié)晶至合格為止。五 原輔材料的制備及三廢處理綜合應(yīng)用一、原料硫代乙酸的制備(一)工藝原理 在卡托普利的生產(chǎn)工藝中,硫代乙酸是重要的起始原料,它可以通過(guò)硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通??梢杂闪畠r(jià)易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來(lái)制備,還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。市售的硫化亞鐵往往其含量為70左右,有約30的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸,在實(shí)際生產(chǎn)中,硫化亞鐵(經(jīng)折純)和鹽酸小氯化氫的滓爾比為1:3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理,氯化氫的過(guò)量,有利于降低硫

25、化氫在反應(yīng)液中的溶解度,使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫,鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過(guò)程中,溫度應(yīng)保持在45Y左右。溫度過(guò)低則反應(yīng)速度慢,且硫化氫不易逸出;溫度過(guò)高,水分大量揮發(fā),影響下面的反應(yīng)。在通入硫化反應(yīng)罐之前,硫化氫必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的干燥。在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中,加入一定量的毗暖作為催化劑可縮短反應(yīng)時(shí)間并提高反應(yīng)收率。砒啶可與乙酸酐形成N乙酰砒啶鎓離子,降低了羰基碳原子的電荷密度,使它更易受到親核試劑峨HS-的進(jìn)攻.由于硫化氫并不能完全被吸收利用,故需要使用過(guò)量的硫化亞鐵,乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1:2。此反應(yīng)的溫度以50左右為宜。

26、產(chǎn)物的純化過(guò)程包括減壓蒸餾制得粗品和常壓蒸餾制備精品兩個(gè)步驟.。(二)工藝過(guò)程 將計(jì)量的水和硫化亞鐵加人硫化氫發(fā)生罐中,與此同時(shí),將計(jì)算量的乙酸酐和砒啶加入到硫化反應(yīng)罐中,兩個(gè)反應(yīng)液分別攪拌加熱到45。向硫化氫發(fā)生罐中滴加濃鹽酸,硫化氫放出,經(jīng)過(guò)無(wú)水氯化鈣干燥后,通入硫化罐反應(yīng)液中??刂频渭訚恹}酸的速度,保持液溫為45左右,約34小時(shí)加畢,然后再保溫?cái)嚢?小時(shí)。通氣完畢,將溶液降溫到20左右。在通人硫化氫的過(guò)程中,硫化反應(yīng)液的溫度需控制在5055,同時(shí)低速攪拌,以促進(jìn)硫化氫的吸收。通硫化氫結(jié)束后,再控溫50攪拌反應(yīng)1小時(shí)。 開啟水泵將反應(yīng)罐的真空調(diào)到0.0650.070MPa,液溫控制在90以

27、下,收集70以下的餾分為硫代乙酸的粗產(chǎn)物。將硫代乙酸粗品轉(zhuǎn)入精餾罐中,常壓下控制液溫為95105,調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)幕亓鞅龋占?096的餾分,為硫代乙酸的精餾產(chǎn)品,含硫代乙酸的量為75以上,直接用于3乙酰巰基2甲基丙酸的制備。二、綜合利用與“三廢”治理 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中,產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”,需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。本節(jié)僅選擇幾個(gè)重要項(xiàng)目作簡(jiǎn)單介紹。(一) 原料硫代乙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過(guò)程中,主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等產(chǎn)生,需要加以治理。 硫化氫是有惡臭的無(wú)色氣體,在水中溶解度不大,所形成的硫

28、氫酸是弱酸,具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1的硫化氫使可使人頭痛、眩暈,大量吸入會(huì)造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過(guò)程中,需嚴(yán)格檢杏硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門,防止硫化氫泄露,如發(fā)現(xiàn)泄露,必須及時(shí)修理。硫化反應(yīng)罐排出的尾氣含有一定量的硫化氫,必須使用20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次后方可對(duì)空排放。 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無(wú)機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液,呈強(qiáng)酸性,并有少量固體不溶物懸浮其中,具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后,冷卻攪拌下加人20的氫氧化鈉溶液中和至pH 7后,加大量水稀釋后排放。 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中,主要含有

29、乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后,先將殘液降溫到30以下,再加入氫氧化鈉水溶液攪拌,待中和到pH 7后作為污水徘放。(二) 3乙酸巰基2甲基丙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理在3乙酰巰基2甲基丙酸蒸餾過(guò)程中,有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生,其中主要含有過(guò)量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸,直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中,回收硫代乙酸。(三)3乙酰巰基2甲基丙酸氯制備過(guò)程中的“三廢”治理 3乙酰巰基2甲基丙酰氯的制備是通過(guò)3乙酰琉基2甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的,所使用的氯化劑是二氯亞硯。二氯亞礬具有強(qiáng)烈的刺激氣味,易與空氣中的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫,表現(xiàn)出一定的腐蝕性,在操作過(guò)程中必須嚴(yán)防泄露

30、,并防止與水接觸,以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成,需經(jīng)過(guò)氯化鈣干燥后以20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次,方可徘空。 在蒸餾過(guò)程中,首先是低真空回收過(guò)量的二氯亞砜,蒸餾層氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞硯,必須經(jīng)過(guò)20的氫氧化鑰水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過(guò)程中,有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn),將兩者合并,加入下批蒸餾液中再次蒸蒸餾 ,待蒸餾殘液積累到一定量時(shí),加入大量水稀釋后排放。(四) 1(3乙酰巰基2(S)甲基丙?;?L脯氨酸與l(3乙酰巰基2(R)甲基丙酰基)L脯氨酸混合物制備過(guò)程中的“三廢”治理在1(3乙酰巰基2(S)甲基丙?;?L脯氦酸與1(3乙酰巰基

31、2(R)甲基丙?;?L脯氨酸混合物制備過(guò)程所產(chǎn)生的主要廢棄物是乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽、3乙酰巰基2甲基丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯,整個(gè)水溶液呈酸性。乙酸乙酪層洗滌液是氯化鈉水溶液,其中含有乙酸乙酯有機(jī)物。將乙酸乙酪提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酪層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉合并,加入堿液中和到PH7左右,再經(jīng)過(guò)生物氧化分解其中的有機(jī)物后,方可排放。(五) 13乙酰巰基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽制備過(guò)程中的“三廢”處理 13乙酰疏基2(S)甲基丙酰

32、基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽在乙氰中的溶解度遠(yuǎn)低于2(R)體胺鹽的溶解度,低溫下可結(jié)晶析出,經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到2(S)體胺鹽晶體。在結(jié)晶母液中,主要含有2(R)體胺鹽、少量的2(S)體胺鹽及其他雜質(zhì)。 對(duì)結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙脂,經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體,其主要成分是13乙酰琉基2(R)甲基丙?;鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽,同時(shí)還有二環(huán)己基胺、2(S)體胺盆和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合,攪拌下加入20的氫氧化鈉水溶液,調(diào)至PHl2,加熱到50攝氏度,攪拌反應(yīng)1小時(shí),反應(yīng)過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持PH值在12左右。降至室溫,加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次,合并有機(jī)層

33、,加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜,常壓蒸出環(huán)己烷后,殘余物經(jīng)KoH干燥后,減壓蒸餾回收二環(huán)己基膚,可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過(guò)過(guò)濾除去固體雜質(zhì),于pHl2以上加熱回流4小時(shí)水解碳氮鍵,得L脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3,過(guò)濾得到析出的L脯氨酸粗品,濾液調(diào)到中性后排放。將L脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶,經(jīng)活性炭脫色后,冷卻后得L脯氨酸結(jié)晶,干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L脯氨酸,可反復(fù)用作重結(jié)晶溶劑數(shù)次,至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時(shí),經(jīng)生物氧化后可直接排放。 為保證2(S)體胺鹽晶的純度,需將2(S)體胺鹽粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶精制,重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙脂用

34、于溶解2(S)體和2(R)體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格,可用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶,精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。(六) 1(3乙酚笛基2(S)甲基丙?;㎜脯氨酸制備過(guò)程中“三廢”治理 在1(3乙酰琉基2(S)甲基丙酰基)L脯氨酸制備過(guò)程中經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)萃取所余的水層已不再含有13乙酰頸基2(5)甲基丙?;鵏脯氨酸,主要是二環(huán)已基膚的硫酸鹽和硫酸氫鉀等元機(jī)鹽以及溶解在水中的乙酸乙酯。向水層中加入20的氫氧化鈉溶液,調(diào)節(jié)州值至12以上,攪拌下加環(huán)己烷提取,有機(jī)層經(jīng)干燥后,蒸出環(huán)己烷,剩余物用KOH干燥后蒸餾得到二環(huán)己基胺,可重復(fù)使用:水層用鹽酸或下一步反應(yīng)的酸性廢液調(diào)至中性后經(jīng)過(guò)

35、生物氧化后方可排放。(七) 卡托普利制備過(guò)程中的“三廢”治理 在卡托普利的制備中,所得乙酸乙酯提取剩余水層是酸性水溶液,PH值為2左右,其中主要含有去乙?;磻?yīng)得到的乙酸和氯化鋅等無(wú)機(jī)鹽??捎蒙弦徊椒磻?yīng)得到的堿性廢液中和到中性再經(jīng)過(guò)生物氧化分解有機(jī)物后徘放。有機(jī)層經(jīng)干燥、減壓蒸餾得到的乙酸乙酪可直接套用。洗滌卡托普利結(jié)晶所得乙酸乙酯液和不合格產(chǎn)品的乙酸乙酯重結(jié)晶母液可直接用于提取。三、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原(一)工藝原理: 卡托普利中所含的琉基在氧氣的作用下極易發(fā)生氧化反應(yīng)形成二硫鍵,得到卡托普利氧化物。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過(guò)程中,必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸,同時(shí)還需加

36、入鋅粉作還原劑,以防止氧化的發(fā)生。在提取、干燥、濃縮等后處理過(guò)程中,也需盡量避免將卡托普利長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣中。在卡托普利的包裝、運(yùn)輸和進(jìn)行制劑加工的過(guò)程中,亦需要防止氧化反應(yīng)的發(fā)生。在有條件的企業(yè)中,應(yīng)使用氮?dú)獗Wo(hù)的方法在整個(gè)制備過(guò)程中使卡托普利與空氣隔離大幅度地減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏,都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利)產(chǎn)品質(zhì)量的下降。在氧化物雜質(zhì)含量較低的情況下,可通過(guò)乙酸乙酯重結(jié)晶加以純化。當(dāng)氧化物雜質(zhì)含量較高時(shí),使用重結(jié)晶的方法效果并不理想,即使經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶,產(chǎn)物的熔點(diǎn)等指標(biāo)也難以達(dá)到要求。針對(duì)氧化物雜質(zhì)含量在3以上的情況,可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵

37、形成硫基的方法,將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。(二)工藝過(guò)程:將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利(氧化物含量為5左右)懸浮于200L的1mol/L硫酸中,加人鋅粉(化學(xué)純,20目)0.5kg,于氮?dú)獗Wo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。過(guò)濾,殘?jiān)?0L的蒸餾水洗滌,合并濾液與洗滌液,用150L的乙酸乙配分5次萃取,合并提取液,用20L的蒸餾水洗滌2次,將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾,用少量乙酸乙酪洗滌干燥劑,合并濾液與洗滌液,減壓濃縮除去乙酸乙酯,得淡黃色油狀物,向其中加入10千克的乙酸乙酪,形成濃溶液,于5攝氏度下冷陳析出結(jié)晶,過(guò)濾得到卡托普利。經(jīng)干燥后,檢驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量,不合格者可使用乙酸乙酪進(jìn)行重結(jié)晶純化。參考文獻(xiàn):

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