生物化學(xué)：10第十章 核苷酸代謝

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1、第十章第十章核苷酸代謝核苷酸代謝Nucleotide Metabolism第一節(jié)第一節(jié)核苷酸代謝概論核苷酸代謝概論Outline for Nucleotide Metabolism 核苷酸核苷酸(nucleotide)(nucleotide)是構(gòu)成核酸是構(gòu)成核酸(nucleic (nucleic acid)acid)的基本單位。的基本單位。 主要由機(jī)體自身合成，不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物主要由機(jī)體自身合成，不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)質(zhì)。一、一、核苷酸的生理功用：核苷酸的生理功用： 作為合成核酸的原料：作為合成核酸的原料：如用如用ATP，GTP，CTP，UTP合成合成RNA，用，用dATP，dGTP，dCTP，d

2、TTP合成合成DNA。 作為能量的貯存和供應(yīng)形式：作為能量的貯存和供應(yīng)形式：除除ATP之外，還有之外，還有GTP，UTP，CTP等。等。 參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)：參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸如環(huán)核苷酸cAMP和和cGMP作為激素的第二信使。作為激素的第二信使。 參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在如在NAD+，NADP+，F(xiàn)AD，F(xiàn)MN，CoA中均含有核苷酸的成分。中均含有核苷酸的成分。 作為代謝中間物的載體：作為代謝中間物的載體：如用如用UDP攜帶糖基，用攜帶糖基，用CDP攜帶膽堿，膽胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸攜帶膽堿，膽胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸（SAM）

3、等。）等。從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)二、核苷酸的合成代謝有從頭合成和二、核苷酸的合成代謝有從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑補(bǔ)救合成兩種途徑食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）單核苷酸單核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和補(bǔ)救合成具有重要三、核苷酸的降解和補(bǔ)

4、救合成具有重要生物學(xué)意義生物學(xué)意義胰、腸核苷酸酶（胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷堿基堿基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4單核苷酸單核苷酸最后水解產(chǎn)生戊糖和含氮堿。最后水解產(chǎn)生戊糖和含氮堿。這些水解產(chǎn)物中，只有磷酸和戊糖可被這些水解產(chǎn)物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。吸收利用。 堿基則主要被分解而

5、排出體外。堿基則主要被分解而排出體外。核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌呤的嘌呤/ /嘧啶堿或核苷合成核苷酸。嘧啶堿或核苷合成核苷酸。細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)部的核酸逐步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分的核酸逐步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分解為堿基、戊糖和磷酸，以維持細(xì)胞內(nèi)解為堿基、戊糖和磷酸，以維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。細(xì)胞內(nèi)核酸的消化細(xì)胞內(nèi)核酸的消化R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP T

6、MPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶堿嘧啶堿 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補(bǔ)救四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補(bǔ)救合成途徑的交叉點(diǎn)合成途徑的交叉點(diǎn)第二節(jié)第二節(jié)嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于5 5- -磷酸核糖磷酸核糖嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸（糖、氨基酸（谷氨酰胺谷氨酰胺、天冬氨酸天冬氨酸、甘氨酸）甘氨酸）、一碳單位（一碳單位（N10-CHO-FH

7、4）及二氧化碳等簡(jiǎn)單及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 定義定義N10-CHO-FH4嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源N10-CHO-FH4器官定位：主要器官是肝，其次是小腸和胸腺。器官定位：主要器官是肝，其次是小腸和胸腺。細(xì)胞定位：胞質(zhì)細(xì)胞定位：胞質(zhì) 合成部位合成部位合成過程合成過程首先合成嘌呤核苷酸的共同前體首先合成嘌呤核苷酸的共同前體IMP，然后由然后由IMP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為AMP和和GMP。R-5-PPRPPIMPAMPGMP可分為二個(gè)階段可分為二個(gè)階段l(1) 次黃嘌呤核苷酸（次黃嘌呤核苷酸

8、（IMP）的生成）的生成 l(2) AMP與與GMP的生成的生成 IMP合成途徑可分為二階段合成途徑可分為二階段11步反應(yīng)步反應(yīng)l 第一階段生成第一階段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖與磷酸核糖與ATP，經(jīng)，經(jīng)PRPP激酶激酶 (PRPPK；或稱或稱PRPP合成酶合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成PRPP。l第二個(gè)階段生成第二個(gè)階段生成IMP（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMP（一）（一） 次黃嘌呤核苷酸的合成：次黃嘌呤核苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶

9、首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶( (PRPP激酶激酶)的催化下，消耗的催化下，消耗ATPATP，由，由5-5-磷酸核糖合成磷酸核糖合成PRPP(1-PRPP(1-焦磷酸焦磷酸-5-5-磷酸核糖磷酸核糖) )。然后再經(jīng)過。然后再經(jīng)過1010步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸次黃次黃苷酸（苷酸（IMPIMP）。）。 磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶5-5-磷酸核糖磷酸核糖 PRPPPRPPIMPIMP ATPATP R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氫葉酸甲酰

10、四氫葉酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5 -P（PRA)（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) 11 關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶PRPP合成酶或稱合成酶或稱PRPP激酶（激酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程（二）（二）腺苷酸及鳥苷酸的合成：腺苷酸及鳥苷酸的合成： IMPIMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸天冬氨酸提供氨

11、基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-SAMP-S），然后裂解產(chǎn)生），然后裂解產(chǎn)生AMPAMP。 IMPIMP也可在也可在IMPIMP脫氫酶的催化下，以脫氫酶的催化下，以NADNAD+ +為受為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMPXMP），后者再），后者再在鳥苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨在鳥苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥苷酸（基合成鳥苷酸（GMPGMP）。）。腺苷酸及鳥苷酸的合成：腺苷酸及鳥苷酸的合成：黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸從頭合成嘌呤核苷酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿，并不是先合成嘌呤堿，而而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。是在磷酸核糖分子上逐步合成的

12、。 IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1個(gè)個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn): : 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。二、二、嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有兩種方式嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有兩種方式補(bǔ)救合成途徑定義補(bǔ)救合成途徑定義這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosp

13、horibosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)參與合成的酶參與合成的酶（一）（一） 嘌呤與嘌呤與PRPP經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化生成核苷酸生成核苷酸腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT次黃嘌呤次黃嘌呤+ PRPPIMP + PPi鳥嘌呤鳥嘌呤 + PRPPGMP + PPi腺苷激酶腺苷激

14、酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二） 腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP參與合成的酶參與合成的酶生理意義：生理意義：1 . 嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑比從頭合成簡(jiǎn)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑比從頭合成簡(jiǎn)單，消耗單，消耗ATP少，節(jié)省一些氨基酸的消耗；少，節(jié)省一些氨基酸的消耗；2. 體內(nèi)某些組織器官（如腦、骨髓、紅細(xì)胞體內(nèi)某些組織器官（如腦、骨髓、紅細(xì)胞等），由于缺乏從頭合成酶系，只能靠補(bǔ)救等），由于缺乏從頭合成酶系，只能靠補(bǔ)救合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需要。

15、要。 三、嘌呤核苷酸的分解代謝三、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸核苷酸酶核苷酸酶核苷核苷 + + 磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶1-磷酸戊糖磷酸戊糖 + 嘌呤堿嘌呤堿磷酸核糖變位酶磷酸核糖變位酶5-磷酸核糖磷酸核糖(合成合成PRPP)進(jìn)一步代謝進(jìn)一步代謝參加核苷酸參加核苷酸補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑堿基既可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成途徑，又可堿基既可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成途徑，又可進(jìn)一步分解進(jìn)一步分解，經(jīng)氧化生成尿酸，經(jīng)氧化生成尿酸(uric acid)(uric acid)。人和猿類等缺乏分解尿酸的能力，因此人和猿類等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是尿酸是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)

16、物嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行，腎中進(jìn)行，關(guān)鍵酶為黃嘌呤氧化酶關(guān)鍵酶為黃嘌呤氧化酶 核核苷苷酸酸酶酶 脫脫氨氨酶酶 核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶 A AM MP P A AR R I IR R I I H H2 2O O P Pi i H H2 2O O N NH H3 3 P Pi i R R- -1 1- -P P 黃黃嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶 核核苷苷酸酸酶酶 核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶 鳥鳥嘌嘌呤呤酶酶 G GM MP P G GR R G G X X 尿尿酸酸 H H2 2O O P Pi i P P

17、i i R R- -1 1- -P P H H2 2O O P Pi i 1) PRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶可被酰胺轉(zhuǎn)移酶可被IMP、AMP、GMP抑制；抑制；2) R-5-P增加增加PRPP合成酶合成酶活性，活性，PRPP增加酰增加酰胺轉(zhuǎn)移酶活性。胺轉(zhuǎn)移酶活性。四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)3) AMP抑制抑制AMP生成，但不影響生成，但不影響GMP的生的生成，成，GTP促進(jìn)促進(jìn)AMP生成；生成；GMP抑制抑制GMP生成，生成，ATP促進(jìn)促進(jìn)GMP生成。生成。這種交叉調(diào)節(jié)作用對(duì)維持這種交叉調(diào)節(jié)作用對(duì)維持ATP及及GTP濃度的濃度的平

18、衡具有重要的作用平衡具有重要的作用.腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）受受AMP的反饋抑制的反饋抑制次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT） 受受IMP與與GMP的反饋抑制的反饋抑制補(bǔ)救合成途徑反饋調(diào)節(jié)補(bǔ)救合成途徑反饋調(diào)節(jié)Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三節(jié)第三節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝肝細(xì)胞胞液肝細(xì)胞胞液和線粒體和線粒體 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸（酸（Gln 、Asp ）、一碳單位及

19、二氧化碳等簡(jiǎn)單物、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。途徑。 定義定義合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程 GlnGlnCOCO2 2 C C4 4 N N3 3 C C5 5 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 | | AspAsp C C2 2 C C6 6 1 1 N嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源（一）尿苷酸（一）尿苷酸（uridine monophosphate)uridine monophosphate)的合的合成：成：在氨基甲酰磷酸合酶在氨基甲酰磷酸合酶的催化下，

20、以的催化下，以GlnGln，COCO2 2，ATPATP為原料合成氨基甲酰磷酸。為原料合成氨基甲酰磷酸。然后先然后先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸合成含嘧啶環(huán)的乳清酸(OA)；OA再與再與PRPP結(jié)合成為乳清酸核苷酸；結(jié)合成為乳清酸核苷酸；然后再生成然后再生成UMP。合成第一個(gè)嘧啶核苷酸，即合成第一個(gè)嘧啶核苷酸，即UMPUMP。 Gln+CO2+2ATP氨基甲酰磷酸合酶氨基甲酰磷酸合酶氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶AspAsp氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸(脫氫、脫羧、環(huán)化脫氫、脫羧、環(huán)化)UMP(尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸)CO2 + 谷氨酰胺CPS-II氨基甲酰磷酸 + 天

21、冬氨酸氨甲酰天冬氨酸PRPPPPi二氫乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸UMPUDPdUDPdUMPTMP/ dTMPUTPCTP嘧啶核苷酸從頭合成過程嘧啶核苷酸從頭合成過程CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合

22、成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別（二）（二）CTP來源于來源于UTP的氨基化的氨基化ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPPUMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2OdCMP NH3dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶N5,N10-CH2-FH4（三）（三）dTMP來源于來源于dUMP的甲基化的甲基化 1. NDP

23、dNDP 2. UTP CTP 3. dCMP dUMP dTMPCMP CDP dCMP dCTP dCDP CTP Glu，ADP Gln，ATP CTP 合成酶合成酶UMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2OdCMP NH3dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶N5,N10-CH2-FH4 二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶/ /嘧啶核苷轉(zhuǎn)嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^程稱為補(bǔ)救合變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^程稱為補(bǔ)救合成途徑成途徑(salvage pathway)(salvage pathway)。以嘧啶核苷的

24、補(bǔ)救合成途徑較重要以嘧啶核苷的補(bǔ)救合成途徑較重要（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿基與基與PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸U, T,OA（乳清酸）對(duì)（乳清酸）對(duì)C不起作用不起作用PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA)(UMP+OMP) +PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Phosphoribosyl transferase）（二）嘧啶核苷激酶催化（二）嘧啶核苷激酶催化尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脫氧胸腺嘧啶核苷脫氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg

25、2+2+ATPADP胸苷激酶的活性與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，胸苷激酶的活性與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，在正常肝在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。高，并與惡性程度有關(guān)。 嘧啶堿嘧啶堿嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸分解三、嘧啶核苷酸分解胞嘧啶的分解代謝胞嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異

26、丁酸H2O肝肝尿素尿素產(chǎn)物水容性較好，泌尿系統(tǒng)排出產(chǎn)物水容性較好，泌尿系統(tǒng)排出哺乳類動(dòng)物是哺乳類動(dòng)物是CPS II關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：底物調(diào)節(jié)底物調(diào)節(jié): :產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié)產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié): :UMP反饋抑制反饋抑制CPS II UMP和和CTP反饋抑制反饋抑制天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶ADP和和GDP反饋抑制反饋抑制PRPP激酶激酶ATP激活激活PRPP激酶激酶和和CPS II四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)第四節(jié)第四節(jié)體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化 The Conversion of Nucleotides in vivo 一、核糖核苷二磷酸還原

27、成脫氧核糖一、核糖核苷二磷酸還原成脫氧核糖核苷酸核苷酸在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基ribonucleotide reductase二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SSNADP+NADPH + H+硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成ATP結(jié)合核糖核苷酸還原酶可使該酶活化，結(jié)合核糖核苷酸還原酶可使該酶活化， dATP結(jié)合核糖核苷

28、酸還原酶可使該酶抑制結(jié)合核糖核苷酸還原酶可使該酶抑制dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP的生成：的生成： N5，N10 CH2FH4直接直接提供甲基用于提供甲基用于dUMP向向dTMP的轉(zhuǎn)化。的轉(zhuǎn)化。二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化 4種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在在特異特異的的核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶作用下，由作用下，由ATP供給供給磷酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。磷酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。 例如：例如：AMP激酶激酶AMP + ATPADP + A

29、DP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶特異性不如特異性不如核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶高，高，可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP第五節(jié)第五節(jié)核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系Nucleotide Metabolism and Medicine 一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾病一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾?。ㄒ唬┒喾N遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)

30、（一）多種遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)1HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 綜合征綜合征 次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑障礙，腦基因缺陷引起嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑障礙，腦合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。育不良。此綜合征以高尿酸血癥（此綜合征以高尿酸血癥（hyperuricemia）及）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，重癥病例中常表現(xiàn)出舉止異神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，重癥病例中常表現(xiàn)出舉止異常、自咬口唇、手指，又稱自毀容貌癥。常、自咬口唇、手指，又稱自毀容貌癥

31、。壽命不超壽命不超20歲。歲。 2 2腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷腺苷脫氨酶（腺苷脫氨酶（ADA）缺陷是本病主要原因。）缺陷是本病主要原因。ADA的底物是腺苷和脫氧腺苷。的底物是腺苷和脫氧腺苷。ADA缺陷致使脫氧腺苷堆積，在脫氧腺苷激酶的作缺陷致使脫氧腺苷堆積，在脫氧腺苷激酶的作用下生成用下生成dAMP，在核苷酸激酶的催化下，生成，在核苷酸激酶的催化下，生成dADP和和dATP。過多的過多的dATP抑制核糖核苷酸還原酶，導(dǎo)致抑制核糖核苷酸還原酶，導(dǎo)致dGDP、dCDP以及以及dTTP生成減少。導(dǎo)致生成減少。導(dǎo)致DNA的合成受阻。的合成受阻。繼而導(dǎo)致繼而導(dǎo)

32、致B細(xì)胞和細(xì)胞和T細(xì)胞的聯(lián)合缺陷?；颊咝叵傥s，細(xì)胞的聯(lián)合缺陷?；颊咝叵傥s，免疫功能低下，骨骼發(fā)育異常。免疫功能低下，骨骼發(fā)育異常。3. 乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關(guān)乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關(guān) 嘧啶核苷酸代謝障礙可能引起嘧啶中間代謝產(chǎn)物增多。嘧啶核苷酸代謝障礙可能引起嘧啶中間代謝產(chǎn)物增多。乳清酸尿癥是其中之一乳清酸尿癥是其中之一 。 II型乳清酸尿癥僅涉及乳清酸核苷酸脫羧酶，癥狀較型乳清酸尿癥僅涉及乳清酸核苷酸脫羧酶，癥狀較輕。輕。I型乳清酸尿癥：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶或乳清酸核苷型乳清酸尿癥：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶或乳清酸核苷酸脫羧酶缺陷。酸脫羧酶缺陷。導(dǎo)致血中乳清酸堆積，各個(gè)嘧

33、啶核苷酸合成也受影響，導(dǎo)致血中乳清酸堆積，各個(gè)嘧啶核苷酸合成也受影響，RNA和和DNA合成不足。合成不足。臨床上應(yīng)用胞苷和尿苷能獲得很好的療效。臨床上應(yīng)用胞苷和尿苷能獲得很好的療效。 （二）高尿酸血癥可引起痛風(fēng)（二）高尿酸血癥可引起痛風(fēng)高尿酸血癥：高尿酸血癥：血中尿酸水平超過溶解能力就稱為高尿酸血癥血中尿酸水平超過溶解能力就稱為高尿酸血癥 (hyperuricemia) 。 血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱尿酸。正常成人血漿血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱尿酸。正常成人血漿尿酸含量約為尿酸含量約為0.120.36mmol/L。當(dāng)血中尿酸含量超過當(dāng)血中尿酸含量超過0.64 mmol/L時(shí)，尿酸鹽晶時(shí)，尿酸鹽晶體即可

34、沉積于關(guān)節(jié)、軟組織及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。尿路結(jié)石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為痛風(fēng)癥（尿酸沉積引起疼痛稱為痛風(fēng)癥（gout）。）。 痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家族遺傳傾向，可能涉及有家族遺傳傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基轉(zhuǎn)移酶酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黃嘌呤、黃嘌呤脫氫酶脫氫酶(XDH)、黃嘌呤氧化酶。、黃嘌呤氧化酶。 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺陷時(shí)，磷酸酶缺陷時(shí)，G-6-P轉(zhuǎn)化成葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄

35、糖過程受阻，過程受阻，G-6-P轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成障有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成障礙，產(chǎn)生的礙，產(chǎn)生的IMP、GMP、GDP減少，對(duì)嘌減少，對(duì)嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的呤核苷酸從頭合成途徑中的PPRTK、GPAT抑制減弱。抑制減弱。導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成增多。導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成增多。鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌

36、呤醇別嘌呤醇臨床上用臨床上用別嘌呤醇別嘌呤醇(allopurinol)治療痛風(fēng)癥有一定療效。治療痛風(fēng)癥有一定療效。大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所致，只大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所致，只有有10%的患者是尿酸生成過多。的患者是尿酸生成過多。二、抗代謝物作用機(jī)制主要是阻斷核苷酸合成二、抗代謝物作用機(jī)制主要是阻斷核苷酸合成（一）抗代謝物多為核苷酸代謝重要底物或（一）抗代謝物多為核苷酸代謝重要底物或輔酶類似物輔酶類似物 核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和葉酸的類似物。核苷和葉酸的類似物。它們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制方式干擾、阻斷核苷

37、酸合它們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制方式干擾、阻斷核苷酸合成代謝，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋成代謝，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。白質(zhì)的生物合成。這些核苷酸代謝類似物是治療某些疾病的有效藥這些核苷酸代謝類似物是治療某些疾病的有效藥物。物。8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巰基嘌呤巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤NNNHNSHNNNHNSHNH2NNNHNNONH28-氮雜鳥嘌呤氮雜鳥嘌呤嘌呤類似物嘌呤類似物次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)氮雜乙酰絲氨酸氮雜乙酰絲氨酸（

38、azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸類似物氨基酸類似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3葉酸類似物葉酸類似物氨基蝶呤氨基蝶呤Aminopterin, APMethotrexate, MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物嘧啶類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿

39、嘧啶(5-FU)（二）抗代謝物（二）抗代謝物也可影響代謝旺盛的正常細(xì)胞也可影響代謝旺盛的正常細(xì)胞由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，因而攝取抗代由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，因而攝取抗代謝物多，腫瘤細(xì)胞被阻礙或殺傷。謝物多，腫瘤細(xì)胞被阻礙或殺傷。但體內(nèi)代謝旺盛的組織細(xì)也受抗代謝物但體內(nèi)代謝旺盛的組織細(xì)也受抗代謝物的影響，因而出現(xiàn)相應(yīng)副作用。的影響，因而出現(xiàn)相應(yīng)副作用。 （三）常見抗代謝物涉及多種作用機(jī)制（三）常見抗代謝物涉及多種作用機(jī)制1. 嘌呤類似物嘌呤類似物6-巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制抑制I

40、MP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MP或或GMP。也可抑制次黃嘌呤也可抑制次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶而鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶而抑制補(bǔ)救合成。抑制補(bǔ)救合成。從而干擾嘌呤核苷酸的合成。從而干擾嘌呤核苷酸的合成。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療。2嘧啶類似物嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU） 5-氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，它在體內(nèi)可氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，它在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)椋恨D(zhuǎn)變?yōu)椋好撗醴蜞奏ず塑找涣姿幔撗醴蜞奏ず塑找涣姿幔‵dUMP）和氟尿嘧啶）和氟尿嘧啶核苷三磷酸（核苷三磷酸（FUTP）。）。脫氧氟尿嘧啶核苷一磷酸

41、脫氧氟尿嘧啶核苷一磷酸是胸苷酸合酶的抑制劑，是胸苷酸合酶的抑制劑，可使可使dTMP合成受阻，合成受阻，DNA合成受到影響；合成受到影響；氟尿嘧啶核苷三磷酸氟尿嘧啶核苷三磷酸摻入摻入RNA分子后，破壞分子后，破壞RNA的功能，因而干擾蛋白質(zhì)的合成。的功能，因而干擾蛋白質(zhì)的合成。臨床上對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌療效較好。臨床上對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌療效較好。3核苷類似物阿糖胞苷核苷類似物阿糖胞苷(arabinosyl cytosine,araC) 阿糖胞阿糖胞(嘧啶核嘧啶核)苷能抑制苷能抑制CDP還原為還原為dCDP，從而阻礙，從而阻礙DNA的合成。也可深入的合成。也可深入DNA中干擾復(fù)制。中干擾復(fù)制。臨床上用于治療成人急性粒細(xì)胞性白血病臨床上用于治療成人急性粒細(xì)胞性白血病或單核細(xì)胞白血病?；騿魏思?xì)胞白血病。4葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate, MTX） 氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是葉酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是葉酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶活性，使二氫葉酸不能還原為性抑制二氫葉酸還原酶活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。四氫葉酸。從而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干擾從而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干擾蛋白質(zhì)的合成。蛋白質(zhì)的合成。臨床用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。臨床用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。