生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第13章 核苷酸代謝

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1、Nucleotide Metabolism 核苷酸是核酸的核苷酸是核酸的。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，因此，與氨基酸不同， 在萬(wàn)眾矚目的央視春晚在萬(wàn)眾矚目的央視春晚(2005)中，小品演員手拎中，小品演員手拎“珍奧核酸珍奧核酸”紙袋的場(chǎng)景給人留下了深刻印象。但隨后著名反偽科學(xué)人士方舟紙袋的場(chǎng)景給人留下了深刻印象。但隨后著名反偽科學(xué)人士方舟子認(rèn)為珍奧核酸的亮相子認(rèn)為珍奧核酸的亮相 “是一個(gè)觸目驚心的廣告是一個(gè)觸目驚心的廣告”，因?yàn)樵缭冢驗(yàn)樵缭?年前方舟子就曾對(duì)所謂年前方舟子就曾對(duì)所謂“核酸保健品核酸保健品”口誅筆伐，指責(zé)其是

2、偽科口誅筆伐，指責(zé)其是偽科學(xué)的商業(yè)騙局，為此衛(wèi)生部還曾通報(bào)批評(píng)過(guò)學(xué)的商業(yè)騙局，為此衛(wèi)生部還曾通報(bào)批評(píng)過(guò)“珍奧核酸珍奧核酸”的夸大的夸大宣傳。宣傳。人在人在20歲以后，腸胃功能和肝臟功能開(kāi)始下降，機(jī)體合成歲以后，腸胃功能和肝臟功能開(kāi)始下降，機(jī)體合成核酸日漸不足，新陳代謝活動(dòng)受到影響，凋亡細(xì)胞逐漸殘核酸日漸不足，新陳代謝活動(dòng)受到影響，凋亡細(xì)胞逐漸殘留并累積于體內(nèi)，疾病和衰老隨之產(chǎn)生。留并累積于體內(nèi)，疾病和衰老隨之產(chǎn)生。規(guī)格：規(guī)格：350mg/粒粒60粒粒*3瓶裝瓶裝 ￥450元元功效成份：核酸（功效成份：核酸（DNA+RNA）200毫克毫克/粒粒保健功能：免疫調(diào)節(jié)保健功能：免疫調(diào)節(jié)適宜人群：年老、

3、體弱多病、術(shù)后、免疫力低下等適宜人群：年老、體弱多病、術(shù)后、免疫力低下等不適宜人群：痛風(fēng)病患者不適宜人群：痛風(fēng)病患者食用量：每日食用量：每日2次，每次次，每次2-3粒粒？6 78ABNNNHNONCH3CH3CH3CH2OH OHOOOOOOOPPPOHOHOHHHNHNHNHNH2NOCHCHCHOHOHOOOOOOPPPOHHOHOHOHHNHNHNHNH2NOCH3CHCHOHOH四 氫 喋 呤GTP 環(huán) 水 化酶GTPNNNHNONH2CH2OH OHOOOOOOOPPPHOOHOHOHN2,N2,N7-三甲基鳥(niǎo)嘌呤核苷三甲基鳥(niǎo)嘌呤核苷N2,N2,N7-trimethyl-guanos

4、inetetrahydrobiopterin四氫蝶蛉四氫蝶蛉GTP環(huán)水化酶環(huán)水化酶GTP9從頭合成途徑從頭合成途徑 (de novo synthesis pathway)補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 (salvage synthesis pathway)1011胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase)12胰、腸核苷酸酶（胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶）H2O 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（n

5、ucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO41314R-5-PR-5-P（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）（ATPAMPAMP GMP TMPCTP 1516GMP5P17 18NCNCCCNNC123456789CO2甘氨 酸甲 酰基甲 ?；?一碳單位）谷氨酰胺 的 酰胺 基谷氨酰胺 的 酰胺 基( 一 碳單位)天 冬氨酸 的 氨基天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬〤O2甘氨酸甘氨酸 甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬?/p>

6、（一碳單位）谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 合成順序：合成順序：N N9 9,C,C4 4, ,5 5,N,N7 7,C,C8 8,N,N3 3,C,C6 6,N,N1 1,C,C2 219 20IMPIMP合成途徑可分為二階段合成途徑可分為二階段1111步反應(yīng)步反應(yīng)l 5 -磷酸核糖與磷酸核糖與ATP，經(jīng)，經(jīng)PRPP激酶激酶 (PRPPK；或稱(chēng)或稱(chēng)PRPPPRPP合成酶合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成PRPP。l （一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑21谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸1122 PRPPPRPP

7、激酶（激酶（PRPPKPRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT)(GPAT) 25AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶26 27 28 29腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPi次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPi 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 + + PRPPGMP + PPi30腺苷激酶腺苷激酶ATPADP 31 32AMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH333AMPIMPG

8、MPH2ONH3AMP脫氨酶脫氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH + H+NH3GMP 還原酶還原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷inosine鳥(niǎo)嘌呤核苷鳥(niǎo)嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶腺嘌呤核苷脫氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸

9、磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黃嘌呤次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 35次黃嘌呤次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶xanthine dehydrogenase黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶guanosine deaminase H2O NH3黃嘌呤黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2uric acid365 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPAD

10、PGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+ +_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ + +ASS_ _ _ _37第三節(jié)第三節(jié)嘧啶核苷酸合成與分解代謝嘧啶核苷酸合成與分解代謝39l 40 41 42 43，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸carbamoyl phosphate, CP44CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰

11、胺胺無(wú)無(wú)分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無(wú)無(wú)分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl

12、aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脫氫酶脫氫酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid (OA)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脫羧酶脫羧酶 (OMPD)decarboxylaseuridine 5 -monophosphate46ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate

13、kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP47dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脫氨酶脫氨酶H2OPi48（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿一）嘧啶磷

14、酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿基與基與PRPP PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA)(UMP+OMP) +PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Phosphoribosyl transferase）49（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷轉(zhuǎn)變成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷轉(zhuǎn)變成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脫氧胸腺嘧啶核苷脫氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶胸苷激酶的活性與的活性與狀態(tài)密切相關(guān)，狀態(tài)密切相關(guān)，在正常肝中

15、活性很低，再生肝中活性升高，惡在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。 50嘧啶堿嘧啶堿嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸經(jīng)分解產(chǎn)生小分子三、嘧啶核苷酸經(jīng)分解產(chǎn)生小分子51NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoA52l 關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：l 底物調(diào)節(jié)底物調(diào)

16、節(jié): :l 產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié)產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié): :UMP反饋抑制反饋抑制CPS II ATP激活激活PRPPK和和CPS II四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)53嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸從從頭頭合合成成的的調(diào)調(diào)節(jié)節(jié) The Conversion of Nucleotides in vivo 55 在在進(jìn)行進(jìn)行 N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基ribonucleotide reductase56dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化

17、還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SSNADP+NADPH + H+硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）57dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMP58二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸三磷酸 4種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在特異的核苷一磷酸激酶作用下，由特異的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供給磷供給磷酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。 例如：例如：AMP激酶激酶AMP + ATPADP + ADP59 可以催化所有嘌呤、嘧啶

18、的核可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP60Nucleotide Metabolism and Medicine 61HGPRTHGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Lesch Nyhan Nyhan 綜合征綜合征 次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（）基因缺陷引起嘌呤核苷酸基因缺陷引起嘌呤核苷酸，腦合成，腦合成嘌呤核苷酸能力低下，造成嘌呤核苷酸能力低下，造成。此綜合征以高尿酸血

19、癥（此綜合征以高尿酸血癥（hyperuricemia）及神經(jīng)）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，重癥病例中常表現(xiàn)出舉止異常、自咬系統(tǒng)癥狀為特征，重癥病例中常表現(xiàn)出舉止異常、自咬口唇、手指，又稱(chēng)口唇、手指，又稱(chēng)自毀容貌癥自毀容貌癥。 62 63 可能是一種可能是一種，該病發(fā)病有，該病發(fā)病有傾向，可能涉及傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨激酶、谷氨酰胺酰胺PRPP酰胺基轉(zhuǎn)移酶酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸磷酸酶酶(G6PC)、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤脫氫酶(XDH)、。 64鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸 臨床上用臨床上用別嘌呤醇別嘌呤醇(allopurinol)治

20、療治療。65二、抗代謝物作用機(jī)制主要是二、抗代謝物作用機(jī)制主要是（一）抗代謝物多為核苷酸代謝的底物或輔酶類(lèi)似物（一）抗代謝物多為核苷酸代謝的底物或輔酶類(lèi)似物核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和葉酸的類(lèi)似物。它們主要以核苷和葉酸的類(lèi)似物。它們主要以方式方式，或以假亂真摻入核酸，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。66 6- 6-巰基鳥(niǎo)嘌呤巰基鳥(niǎo)嘌呤8- 8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜鳥(niǎo)嘌呤等等等氨蝶呤氨蝶呤等等678-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thio

21、guanine，6-TG6-巰基嘌呤巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤巰基鳥(niǎo)嘌呤NNNHNSHNNNHNSHNH2NNNHNNONH28-氮雜鳥(niǎo)嘌呤氮雜鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤(H)68N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+69NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin, APMethotrexate, MTX70 胸腺嘧啶

22、胸腺嘧啶(T)71 72 73 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（

23、Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤(G)氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 76甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤(G)