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1、2017/11/30,1,非感染肝病診療中心主治醫(yī)師醫(yī)學(xué)博士孫 穎,自身免疫性肝炎診治,2017/11/30,2,自身免疫性肝病(AutoimmuneLiver Diseases, ALD),2017/11/30,3,組織學(xué)上出現(xiàn)界面性肝炎及匯管區(qū)漿細胞浸潤,針對肝細胞,1,常同時合并肝外自身免疫性疾病免疫抑制劑治療有效,高免疫球蛋白血癥、自身抗體,自身免疫性肝炎概述(Autoimmune Hepatitis,AIH),多見于女性(4:1),2017/11/30,4,病因及發(fā)病機制,2017/11/30,5,AIH,遺傳易感性,2017/11/30,6,組織學(xué)Histology,2017/11
2、/30,7,肝腺泡,肝靜脈終末支(terminal hepatic venule),界板limiting plate,肝小葉示意圖,2017/11/30,8,HE染色的正常肝小葉,2017/11/30,9,特征性AIH組織學(xué)表現(xiàn),典型AIH病理表現(xiàn),2017/11/30,10,界面性肝炎示意圖,Plasm cell infiltration,2017/11/30,11,Fig. 1. 界面性肝炎( Interface hepatitis ) HE染色; x 200.,不是AIH的特異性病理表現(xiàn),2017/11/30,12,Fig. 2. 漿細胞浸潤(Plasma cell infiltrati
3、on), HE染色, x 400,2017/11/30,13,Fig. 3. 玫瑰花結(jié)(Hepatocyte Rosettes), HE染色,,2017/11/30,14,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,慢性肝病表現(xiàn):嗜睡、乏力、全身不適1/3患者診斷時已存在肝硬化女性可在妊娠期或腸首次發(fā)病,2017/11/30,15,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,約有13的病例發(fā)病后類似急性病毒性肝炎; 近2/3的患者起病緩慢,類似慢性病毒性肝炎表現(xiàn)。 少數(shù)患者可發(fā)展為肝衰竭部分患者可呈波動性或間歇性發(fā)作,自行緩解又再復(fù)燃,不處理可進展至肝纖維化,2017/
4、11/30,16,臨床表現(xiàn)Clinical Manifestations,肝外表現(xiàn):持續(xù)發(fā)熱伴急性、復(fù)發(fā)性、游走性大關(guān)節(jié)炎;滿月面容、痤瘡、多體毛、皮膚紫紋;甲狀腺炎和腎小球腎炎等表現(xiàn)。合并肝外表現(xiàn)時,多提示疾病處于活動期。,2017/11/30,17,AIH 分型,2017/11/30,18,重疊綜合征Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598,2017/11/30,19,自身抗體系列及自身免疫性肝病確認試驗(9項),2017/11/30,20,2017/11/30,21,2017/11/30,22,核板核膜核孔復(fù)合
5、物組成,核包膜結(jié)構(gòu),(由80100種不同的蛋白質(zhì)組成),核孔復(fù)合物,2017/11/30,23,抗核抗體,抗核抗體:是指能與細胞核成分或細胞核成分相同的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體。細胞核內(nèi)含有DNA、RNA、堿性組蛋白、非組蛋白、磷脂及各種蛋白酶等復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)。細胞核內(nèi)復(fù)雜的抗原成分決定抗核抗體的多樣性,構(gòu)成抗核抗體譜。,2017/11/30,24,提示原發(fā)性膽汁性肝硬化抗體,抗線粒體抗體2型抗體(AMA-M2)抗重組M2融合蛋白抗體(3E/BPO)核點型靶抗原蛋白(SP100)(抗核點抗體) 在AMA陽性PBC患者中,陽性率約20%; 在AMA陰性PBC患者中,陽性率約60%。核點型早幼粒細胞白血
6、病蛋白(PML)(抗核點抗體) 90%PBC患者可同時檢測到抗PML抗體和抗SP100抗體 核膜型特異性相關(guān)的核孔復(fù)合體組分(GP210)(核包膜蛋白抗體 ),2017/11/30,25,提示 I 型自身免疫性肝炎抗體,抗核抗體(anti-ANA)抗平滑肌抗體(anti-SMA),2017/11/30,26,提示 型自身免疫性肝炎抗體,抗肝腎微粒體-1型抗體(LKM-1)抗肝細胞溶質(zhì)抗原-1型抗體(LC-1),2017/11/30,27,提示 型自身免疫性肝炎抗體,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP),2017/11/30,28,診斷Diagnosis of AIH,排除病毒性肝炎、酒
7、精、藥物和化學(xué)物質(zhì)的肝毒性作用及遺傳性肝臟疾病;轉(zhuǎn)氨酶顯著異常;高球蛋白血癥,球蛋白正常上限1.5倍; IgG升高為特征性改變之一,反應(yīng)肝內(nèi)炎 癥活動程度,檢測治療應(yīng)答情況,2017/11/30,29,診斷依據(jù)Diagnosis of AIH,血清自身抗體陽性,ANA、SMA最常見(80%-90%,高滴度,核均質(zhì)型,抗SMA1:80治療失敗率高)或LMK-1抗體滴度1:80(兒童1:20);LC-1、LP/SLA;肝組織學(xué)見界面性肝炎、匯管區(qū)大量漿細胞浸潤,而無膽管損害、無肉芽腫等病變;女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素治療有效。,2017/11/30,30,2017/11/30,31,
8、2008年國際自身免疫性肝炎小組提出的簡化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn),Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176,2017/11/30,32,治療Treatment,2017/11/30,33,2010美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD.et
9、 al. American Association for the Study of Liver Diseases.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2193-213.,2017/11/30,34,2010美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,絕對適應(yīng)癥:適用于AST10ULN;AST 5倍正常值,且球蛋白 2ULN;組織學(xué)上顯示橋接壞死或多腺胞壞死;免疫抑制劑治療可用于無癥狀成年病人,但應(yīng)權(quán)衡治療風(fēng)險;,2017/11/30,35,2010美國肝
10、臟病研究協(xié)會(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,相對適應(yīng)癥:具有乏力、關(guān)節(jié)痛 、黃疸的患者;血清AST和/或IgG低于絕對適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn);組織學(xué)顯示界面性肝炎的患者;骨質(zhì)減少、精神異常、高血壓、糖尿病、血細胞減少癥患者;,2017/11/30,36,2010美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制劑治療策略,禁忌癥:血清AST和IgG正?;蚪咏5臒o癥狀患者;靜止期肝硬化或輕度的門脈區(qū)肝炎;硫唑嘌呤不能用于患有嚴(yán)重血細胞減少癥的患者(如白細胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L),或已知硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏的患者;有椎體壓縮、精神病、脆性糖尿
11、病、未控制的高血壓患者已知不能耐受潑尼松或硫唑嘌呤治療的患者。,2017/11/30,37,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,2017/11/30,38,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,成人AIH潑尼松/等劑量潑尼松龍單一治療:第1周潑尼松60mgd;第2周40mgd;第3周30mgd;第4周30mgd第5周及以后20mgd 維持治療,2017/11/30,39,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑單一治療策略,優(yōu)先選用單一潑尼松/或等劑量潑尼松龍治療的患者包括: 血細胞減少癥; 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者; 孕婦,腫瘤,要求短期
12、治療的患者。,2017/11/30,40,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,2017/11/30,41,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,聯(lián)合治療(為提高療效及減少不良反應(yīng)通常應(yīng)首選二者聯(lián)用):第1周潑尼松30mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第2周潑尼松20mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第3周潑尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第4周潑尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第5周及以后潑尼松10mgd + 硫唑嘌呤50mgd 維持治,2017/11/30,42,2010年AASLD推薦的成人AIH免疫抑制劑聯(lián)合治療策略,優(yōu)先選擇聯(lián)合治療的患者包括: 絕經(jīng)后婦女,骨質(zhì)減少,脆性糖尿?。?肥胖癥,高血壓,痤瘡,情緒不穩(wěn)定患者。,2017/11/30,43,預(yù)后(Prognosis),2017/11/30,44,預(yù)后(Prognosis),10 year mortality 90%,3 year mortality 50%,6 month mortality 40%,炎癥程度G 3-4,82% progress to cirrhosis in 5 years,5 year mortality 58%,2017/11/30,45,預(yù)后(Prognosis),