ICHQ3D元素雜質指導原則.ppt

ICH Q3D：元素雜質指導原則 Guideline for Elemental Impurities 內 容 1 背景介紹 2 適用范圍 3 元素雜質的安全性評價 4 元素分級 5 元素雜質的評價與控制 1. 背景介紹 1. 背景介紹 ICH指導委員會于 2009年 10月批準了 Q3D：金屬雜質課題。 這一新指導原則建議對于藥品中的金屬雜質進行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指導原則將雜質分為有機雜質、無機雜質和殘留 溶劑。 Q3A和 Q3B主要針對有機雜質 Q3C主要針對殘留溶劑。 Q3D對無機雜質中的金屬提出分類要求。 經過專家工作組的若干次討論，將題目“ Q3D： Guideline for Metal Impurities”修訂為“ Q3D： Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指導原則的初稿。 截止 2013年 7月，現(xiàn)行版本為 Step 2b。 1. 背景介紹 藥品中的元素雜質可能有多個來源：可以在合成中有意 添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產設備的相 互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測 到。由于元素雜質不能給病人提供任何治療益處，所以藥品 中元素雜質含量應該被控制在可接受的限度。 1. 背景介紹 Q3D主要由三部分構成： 潛在元素雜質的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（ PDE） 的建立，及控制藥品中元素雜質水平手段的發(fā)展。 該指導原則并非通過申請者對藥品的處理能力使藥品中雜 質達到或低于 PDE水平的一種限制。而是通過建立 PDE來保 障患者，包括兒童的公眾健康。 在某些情況下，較低水平雜質的存在是必要的，尤其低于 毒性閾值時的雜質水平會對藥物的性質產生重要影響（如雜 質的存在有可能對藥物成分產生催化降解作用）。 1. 背景介紹 Q3D限制元素雜質的處理過程主要包括：鑒別、分析、評 價及控制。 Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會適當更新。當新的安全數(shù)據(jù)一經確 認，雜質允許日暴露量（ PDE）有可能會變化。本指導原 則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜 質、或不同的給藥途徑等。 來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內，作為 Q3D安全性數(shù)據(jù) 的參考 2. 適用范圍 2. 適用范圍 適用 Q3D適用于 新的 成品 藥物制劑 和采用已有原料藥的 新藥制 劑 。 主要包括： 蛋白質和多肽（從重組或非重組細胞培養(yǎng)表達系統(tǒng)產生）， 及其衍生物和組分產品（例如，共軛物等）包含在該指導原 則的范圍。 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這 一指導原則的范圍內。 2. 適用范圍 不適用 Q3D不適用于草藥產品、放射性藥品、疫苗、細胞代謝物、 DNA產品、致敏物、細胞、全血、血細胞成分、動物或植物 來源的粗產品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素 的藥品。 此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。 3. 元素雜質的安全性評價 3. 元素雜質的安全性評價 3.1 口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質元素安全性 評價原則 Q3D中元素雜質的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而 得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學期刊、政府研究報告、 適用于藥品的國際監(jiān)管標準及指導原則、監(jiān)管機構的研究 評估報告等。 通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥 途徑的藥物制劑日允許暴露量（ Permitted Daily Exposure， PDE）標準并給予指導。 元素雜質 PDE標準的建立方法見 Appendix 1。 3. 元素雜質的安全性評價 元素雜質的 PDE標準建立需要考慮哪些因素？ 1. 氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中 2. 有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù) 3. 直接相關的動物試驗研究 4. 給藥途徑 5. 相關端點和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機構分類、 動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等） 3. 元素雜質的安全性評價 元素雜質的 PDE標準建立需要考慮哪些因素？ 6. 以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立 PDE。在某種情況下， 短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質 PDE標準建立最直 接評價手段 7. 注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或 /和數(shù)據(jù)可用，但不足以 進行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥 PDE標準為 基礎建立以上兩種給藥途徑的 PDE標準 8. 吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜 質元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制 劑及其衍生制劑進行 PDE標準研究 Table A.2.1. 元素雜質 PDE標準（每日允許暴露量） 元素 級別 口服制劑 PDE g/day 注射 劑 PDE g/day 吸入性制劑 PDE, g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1.元素雜質 PDE標準（每日允許暴露量）（續(xù)） 元素 級別 口服制劑 PDE g/day 注射 劑 PDE, g/day 吸入性制劑 PDE, g/day Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 3. 元素雜質的安全性評價 說明： 鋨（ Os）、銥（ Rh）、釕（ Ru）、銠（ Ir）等雜質元素 ，因無充分的數(shù)據(jù)進行安全性評價，無法建立任何一種給 藥途徑的 PDE標準。但由于其性質與鉑（ Pt）極其相似， 遂參考鉑元素的 PDE標準。 3. 元素雜質的安全性評價 由于表中涉及到的元素雜質不同程度的存在于食物、水、 空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復雜。因此，元素雜質的 PDE標準也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助 校正因子等手段建立 PDE標準。 通常情況下： 生物利用 度 校正因子 1% 0.01 50% 0.1 50%90% 0.5 90% 1.0 3. 元素雜質的安全性評價 3.2 其他給藥途徑 Q3D中元素雜質 PDE標準只針對口服、注射及吸入性給藥 途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物 制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應的 PDE標 準。因此，應恰當理解 Q3D中的 PDE概念，以對其他給藥 途徑的藥物制劑進行正確的評價，建立適當?shù)?PDE標準。 3. 元素雜質的安全性評價 3.3 元素雜質水平高于 PDE標準的評判 在某些情況下，元素雜質水平較 PDE標準高是可以接受的 。此種情況包括，但不限于以下幾種： 1. 低于每日劑量 2. 短期暴露（ 30天以內） 3. 特殊適應癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕 見疾病等） 3. 元素雜質的安全性評價 3.4 注射用藥品 注射用藥物的 PDE的應用不需要考慮藥物體積。 4. 元素分級 4. 元素分級 為使在安全性評價過程中更容易做出準確的判斷，將 Q3D 中涉及的元素進行了分類。 級別 Class 1 Class 2 2A 2B Class 3 Class 4 元素分級表 4. 元素分級 Class 1 依據(jù) ： 具有明顯的毒性 元素 ： As（砷）、 Cd（鎘）、 Hg（汞）、 Pb（鉛） 說明 ：由于 具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物 制劑均需考察。一般情況下 在 藥物生產中限制 使用 或不用 ，但會以雜質的形式出現(xiàn) 在原料中， 且不易除掉。因此在 進行安全性評價時應考察其 所有可能的來源 4. 元素分級 Class 2 該類 雜質 毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關 。 該分類中某些元素，很少以雜質的形式出現(xiàn)在藥品輔料中， 因此，除非該類元素是藥品生產過程中刻意添加的，否則在 藥品中不會出現(xiàn)該類雜質，也不會產生重大危險。 將 該類元素進一步 分級為 Class 2A和 Class 2B，以確定何時 有必要進行風險 評價 ？何時該類雜質的作用可忽略不計？ 4. 元素分級 Class 2A 依據(jù) ： 具有 較高的自然豐度 元素 ： V（釩）、 Mo（鉬）、 Se（硒）、 Co（鈷） 說明 ：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛 在來源和給藥途徑進行評價 4. 元素分級 Class 2B 依據(jù) ：刻意添加 元素 ： Au（金）、 Tl（鉈）、 Pd（鈀）、 Pt（鉑）、 Ir（ 銥）、 Os（鋨）、 Rh（銠）、 Ag（銀）、 Ru（釕） 說明 ：只有當這些元素刻意添加到原料生產過程時才需要 評價其潛在來源 4. 元素分級 Class 3 依據(jù) ：口服毒性低，其他給藥途徑需考察 元素 ： Sb（銻）、 Ba（鋇）、 Li（鋰）、 Cr（鉻）、 Cu （銅）、 Sn（錫）、 Ni（鎳） 說明 ： 對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一 部分而刻意加入，否則 無需 進行 安全性評價 。對于吸入 性 制劑和 注射劑等 ， 任何可引入 該類元素的可能性 均 需進行 風險評價 4. 元素分級 Class 4 依據(jù) ：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立 PDE標準 元素 ： Al（鋁）、 B（硼）、 Fe（鐵）、 Zn（鋅）、 K （鉀）、 Ca（鈣）、 Na（鈉）、 Mn（錳）、 Mg（鎂） 、 W（鎢） 說明 ： 如藥物產品中含有該類元素雜質，則需要按著其 他指導原則和地方性法規(guī)進行處理 4. 元素分級 分級 元素雜質 是否進行風險評價 Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 是 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 是 Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、Os、 Rh、 Ru 僅刻意添加時 Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、Sn、 Ni 視 給 藥途徑 而定 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 否 Table 4.1 元素分級匯總 5. 元素雜質的評價與控制 5. 元素雜質的評價與控制 5.1 總則 元素雜質的評價過程可分為四步：鑒別、分析、評價及控 制。 在很多情況下以上四步是同時進行的。如分析和評價步驟 可能是迭代步驟，初步調整并控制元素。評價的結果可能 發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質在 PDE標準范圍 以內。 5. 元素雜質的評價與控制 鑒別（ Identify ） ： 鑒別已知的元素雜質，并找出其引入藥品的潛在源頭。 分析（ Analyze ） ： 確定特定元素雜質存在藥物中的可能性。 評價（ Evaluate ） ： 以 PDE標準比較實際測得值與預測值差距。 控制（ Control ） ： 建立并實施控制手段限定藥品中的元素雜質。 5. 元素雜質的評價與控制 5.2 元素雜質的潛在來源 考慮藥物的生產過程，元素雜質的主要來源可分為以下幾 大類： 殘余元素雜質。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產反應或在 原料藥、試劑、起始原料或輔料生產處理過程中引入的元 素殘留（如：金屬催化劑）。 原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的 元素雜質。 通過生產設備引入的已知的或可能存在的元素雜質 通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質 5. 元素雜質的評價與控制 藥品中元素 雜質 生產設備 原料藥 制藥用水 容器密閉 系統(tǒng) 輔料 生產設備引入元素雜質的風險，可通過對生產過程的正確理解、 對生產設備的適當選擇、儀器設備的有效驗證及 GMP的良好執(zhí)行來 降低； 制藥用水引入元素雜質的風險，可通過嚴格遵守藥典（如： EP、 JP及 USP）對制藥用水的質量要求來降低。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3 潛在元素雜質的鑒別 5.3.1 Class 1元素雜質 基于元素的內在毒性，進行安全性評價時應包含 Class 1中 所有元素雜質。對該類雜質元素的任何可能的潛在來源應 進行評價，以明確其轉移引入藥品的可能性。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3.2 參與反應的催化劑或試劑引入的元素雜質 該類元素雜質的鑒別方法是已知的，控制技術容易掌握和 實施。該部分元素雜質主要包括 Class 2和 Class 3兩類元 素。 在進行安全性評價時，任何添加的元素（包括 Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考慮在內。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3.3 自然豐度較高的元素雜質和 /或輔料或試劑中存在的雜 質 用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知 的或可能存在的元素雜質，在進行安全性評價時需要考慮。 這些元素雜質主要與礦物原料和輔料有關，且存在是可變的 ，尤其礦物輔料中元素雜質的變化，會使安全性評價變得復 雜。當對藥品進行元素雜質存在可能性評價時，應考慮其存 在的可變性。其中最顯著是 Class 1和 Class 2A的元素雜質 。 注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對 Class 1全部和 Class 3 中大部分元素進行安全性評價。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3.4 生產設備引入的元素雜質 該部分雜質產生的作用是有限的，且在安全性評價中應考 慮的元素雜質的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設備關系 密切。生產工藝知識的充分應用、生產設備的適當選擇、 設備的有效驗證及 GMP標準良好的執(zhí)行，可極大降低生產 設備引入元素雜質的影響。 對于特定的元素雜質應根據(jù)所使用的生產設備及其組件的 性質進行評價。 該種來源的元素雜質的評價適用于多種以相似生產流程制 備的藥品。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質 容器密閉系統(tǒng)引入雜質的鑒別，應基于對特定藥品與其包 裝相互作用的科學理解。生產原料評價表明其容器密閉系 統(tǒng)不含有元素雜質時，則不需要進行額外的安全性評價。 通常認為，元素雜質從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固 體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進 行進一步的評價。 對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質 的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應對藥 品的實際包裝或最終包裝進行有效驗證以最大限度降低雜 質引入的幾率。 5. 元素雜質的評價與控制 5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質 液體、半固體制劑 需要考慮的因素，包括，但不限于以下 幾種： 1. 親水性 /疏水性 7. 終端滅菌 2. 離子含量 8. 包裝過程 3. pH 9. 部件消毒 4. 溫度（冷鏈與常溫處理條件） 10. 移動電位 5. 接觸面積 11. 儲存期限 6. 容器 /部件的組成 12. 處方中的金屬螯合試劑（如EDTA） 5. 元素雜質的評價與控制 Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質 元素 分級 刻意添加 （所有給藥途徑） 非刻意添加 口服給藥 注射給藥 吸入性給藥 As 1 yes yes yes yes Cd 1 yes yes yes yes Hg 1 yes yes yes yes Pb 1 yes yes yes yes Co 2A yes yes yes yes Mo 2A yes yes yes yes Se 2A yes yes yes yes V 2A yes yes yes yes Ag 2B yes no no no Au 2B yes no no no Ir 2B yes no no no Os 2B yes no no no 5. 元素雜質的評價與控制 Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質（續(xù)） 元素 分級 刻意添加 （所有給藥途徑） 非刻意添加 口服給藥 注射給藥 吸入性給藥 Pd 2B yes no no no Pt 2B yes no no no Rh 2B yes no no no Ru 2B yes no no no Tl 2B yes no no no Ba 3 yes no no yes Cr 3 yes no no yes Cu 3 yes no yes yes Li 3 yes no yes yes Ni 3 yes no yes yes Sb 3 yes no yes yes Sn 3 yes no yes yes 5. 元素雜質的評價與控制 5.4 元素雜質的分析與評價 元素雜質的鑒別存在以下幾種可能結果：對生產過程和藥 品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質；或該過程可識別列表 中的一種或多種潛在元素雜質。 元素雜質的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。 此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過 PDE標準較低的 可能性而排除對其進行安全性評價的考慮。此外，還需要 相關元素雜質的含量數(shù)據(jù)以保證準確的完成評價。 5. 元素雜質的評價與控制 相關元素雜質數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種： 已有數(shù)據(jù) 期刊文獻 相似生產過程產生的數(shù)據(jù) 供應商信息或數(shù)據(jù) 藥品成分分析 藥品分析 5. 元素雜質的評價與控制 供應商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉 系統(tǒng)及生產設備等信息為潛在元素雜質的安全性評價提供 了便利。 由于藥品 PDE標準的建立，有必要將元素雜質的預測值或 其已知水平與所建立的 PDE標準進行比較，以確定適當?shù)?方法控制藥品中的元素雜質。該種比較可通過幾種不同的 方式進行，應結合自身情況來選擇更適合的方式。 5. 元素雜質的評價與控制 5.5 PDE與濃度限度的轉換 PDE以 (g/day)單位計算，每種元素的每日最大允許暴露量 包含在藥品每日最大攝入量中。由于 PDE僅反映總的暴露 量，因此，將 PDE轉換成具體濃度對評價藥品中元素雜質 非常有益。 建立元素雜質濃度的方法 的選擇 ，以保證藥品符合 PDE標 準。 只要保證 藥品中元素雜質的濃度結果符合 PDE標準， 則可選擇其中任何一種方法實現(xiàn)濃度轉換。 在 具體方法的 選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認識和理解。 原 則上 ，必須符合 PDE標準。 5. 元素雜質的評價與控制 轉換后的允許濃度限度值可用于： 作為安全性評價的工具，用于實測值或預測值與 PDE標 準比較； 與供應商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產的藥品 符合 PDE標準； 進行元素雜質過程控制時建立濃度標準； 在監(jiān)管意見書中傳達元素雜質控制的信息。 5. 元素雜質的評價與控制 元素雜質的來源有多種。在計算單一元素雜質允許最大濃度 ，應用下述任何一種選項時，均應注意：容器密閉系統(tǒng)及生 產設備引入元素雜質的可能性應優(yōu)先考慮，以此計算元素雜 質殘留在藥品中的最大允許濃度。 如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產設備對元素 雜質的引入無影響，則無需考慮。 若容器密閉系統(tǒng)和生產設備存在引入元素雜質的可能性，則 應首先從相應的 PDE標準中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產設備引 入元素雜質的每日攝入量的估算值，再計算輔料和原料藥中 的允許濃度。 5. 元素雜質的評價與控制 濃度轉換方式，包括： Option 1： 每日攝入量 10g以內，元素雜質具有共同的允許濃度限 度 Option 2a： 規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥 品 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的 藥品 Option 3：成品分析 5. 元素雜質的評價與控制 Option 1：每日攝入量 10g以內，元素雜質具有共同的允許 濃度限度 Option 1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中 ，而是提供一種簡單的計算方法。 Option 1假設該種藥品的日攝入量為 10g，且目標元素雜質 存在于藥品的各組分中。使用 Equation (1)計算每日攝入量 為 10g的藥品中目標元素雜質的濃度，該計算結果表示藥品 每種組份中所含的目標元素雜質的共同允許濃度。對于每 一種目標元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃 度，以（ g/g）計算。 5. 元素雜質的評價與控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標元素濃度 若藥品各組分中所有目標元素的濃度均符合 Option 1，那么 該藥品中的各組分可以任意比例使用。 5. 元素雜質的評價與控制 Example for Option 1： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質的評價與控制 制劑最大日攝入量未超過 10g，可參考 Table A.2.2中相應 元素的濃度參考 標準 進行計算（ 假設 ：各組分相同元素雜 質允許濃度一致，且每日攝入量為 10g）。 涉及元素雜質：原料藥合成過程中使用催化劑 Pd和 Ni必須 考察，此外，基于安全性評價考慮，還有 Pb、 As、 Cd、 Hg、 V。 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.2 Option 1元素雜質允許濃度參考值 元素 級別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g As 1 1.5 1.5 0.29 Cd 1 0.50 0.60 0.34 Hg 1 4.0 0.40 0.12 Pb 1 0.50 0.50 0.50 Co 2A 5.0 0.50 0.29 Mo 2A 18 18 0.76 Se 2A 17 8.5 14 V 2A 12 1.2 0.12 Ag 2B 17 3.5 0.69 Au 2B 13 13 0.13 Ir 2B 100 1.0 0.14 Os 2B 100 1.0 0.14 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.2 Option 1元素雜質允許濃度參考值（續(xù)） 元素 級別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 10 1.0 0.10 Pt 2B 100 1.0 0.14 Rh 2B 100 1.0 0.14 Ru 2B 100 1.0 0.14 Tl 2B 0.80 0.80 6.9 Ba 3 1300 130 34 Cr 3 1100 110 0.29 Cu 3 130 13 1.3 Li 3 78 39 2.5 Ni 3 60 6.0 0.60 Sb 3 120 60 2.2 Sn 3 640 64 6.4 5. 元素雜質的評價與控制 因為制劑最大日攝入量未超過 10g，可參考 Table A.4.2中的濃度標準（假設： 各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為 10g）。 每種元素雜質的每日最大攝入量并非單個列的總和。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 微晶纖維素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 乳糖 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 磷酸鈣 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 交聯(lián)聚維酮 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 硬脂酸鎂 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 羥丙甲纖維素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 二氧化鈦 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 氧化鐵 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 最大日攝入量 g 1.25 3.75 1.25 10 25 30 150 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 最大日攝入量 =目標元素雜質允許 濃度 藥品實際最大每日攝入量 最大日攝入量 =目標元素雜質允許 濃度 10g Table A.4.2 5. 元素雜質的評價與控制 Option 2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品 組分的藥品 Option 2a與 Option 1相似 。不同： 藥品每日攝入量不為 10g。 使用 Equation (1) 和實際藥品的每日攝入量 計算藥品中目 標元素雜質的濃度，該計算結果表示藥品每種組份中所含 的目標元素雜質的共同允許濃度。 可根據(jù)藥物制劑實際每 日攝入量來為各組分 相同的目標元素 確定一個固定的相同 的最大濃度。 5. 元素雜質的評價與控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標元素濃度 若藥品各組分中所有目標元素的濃度均符合 Option 2a，那 么該藥品中的各組分可以任意比例使用。 5. 元素雜質的評價與控制 Example for Option 2a： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 Option 2a元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考 值 元素 級別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 Option 2a元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質的評價與控制 制劑實際最大日攝入量 2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 2 6 2 16 40 48 240 微晶纖維素 2 6 2 16 40 48 240 乳糖 2 6 2 16 40 48 240 磷酸鈣 2 6 2 16 40 48 240 交聯(lián)聚維酮 2 6 2 16 40 48 240 硬脂酸鎂 2 6 2 16 40 48 240 羥丙甲纖維素 2 6 2 16 40 48 240 二氧化鈦 2 6 2 16 40 48 240 氧化鐵 2 6 2 16 40 48 240 最大日攝入量 g 5.0 15 5.0 40 100 120 600 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 目標元素雜質最大允許濃度 藥品 實際最大每日攝入量（ 2.5g） Table A.4.3 5. 元素雜質的評價與控制 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質具有不 同的允許濃度限量的藥品 Option 2b需要 額外信息輔助以確定具體 元素雜質出現(xiàn)在藥 物組分中的可能性。應根據(jù)藥物組分中元素雜質的分布規(guī) 律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中 的每種元素雜質在成品中的總量，可通過以最大允許濃度 的藥品組分 用量 之和進行計算。藥品中元素雜質總量，以 Equation (2)計算，結果不應超過 Table A.2.1.中 PDE標準 參考 值 。 若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質，則相 關藥品組分無需建立定量結果。 5. 元素雜質的評價與控制 Equation (2) N：藥品中含有的組分數(shù)量 k：藥品中第 k種組分 Ck：第 k種藥品組分中元素雜質的濃度（ g/g） Mk：藥品最大日攝入量時第 k種藥品組分質量（ g） N k kk MCdaygP D E 1 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考值 元素 級別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質的評價與控制 Example for Option 2b： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質的評價與控制 選擇 Option 2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素 雜質的含量。因此， 通過評價驗證 得到以下數(shù)據(jù)： 實測濃 度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 ND 0.5 ND ND 20 ND 50 微晶纖維素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 磷酸鈣 1 1 1 1 * 10 5 交聯(lián)聚維酮 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5 * ND 0.5 羥丙甲纖維素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 二氧化鈦 20 1 1 1 * 1 ND 氧化鐵 10 10 10 10 * 2000 50 Table A.4.4 藥品組分中元素雜質的實測濃度 ND：檢測限以下 *：安全性評價結果顯示元素 Pd為非潛在元素雜質，無定量結果 5. 元素雜質的評價與控制 根據(jù)每種元素雜質的最大允許濃度和相應的藥品組分實際用量，即可求算出藥品中每種元 素雜質的最大日攝入量。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 ND 5 ND ND 500 ND 2000 微晶纖維素 0.5 5 1 10 * ND ND 乳糖 0.5 5 1 10 * ND ND 磷酸鈣 5 5 5 40 * 125 475 交聯(lián)聚維酮 0.5 5 1 10 * ND ND 硬脂酸鎂 5 10 5 100 * ND 50 羥丙甲纖維素 2.5 5 1 10 * ND ND 二氧化鈦 40 20 10 25 * 50 ND 氧化鐵 20 100 50 200 * 5000 2000 最大日攝入量 g 4.3 14.5 4.8 39.9 100 120 598 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 Table A.4.5 藥品組分中元素雜質的最大允許濃度 最大日攝入量（ g） =目標元素雜質最大允許 濃度（ g/g） 藥品組分實際最大每日攝入量 （ g）結果之和 PDE 最大日攝入量 5. 元素雜質的評價與控制 Option 3：成品分析 藥物成品中元素雜質的濃度需要進行測定。 最大允許濃度計算方法： Equation (1) 藥品最大每日劑量 )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標元素濃度 5. 元素雜質的評價與控制 Example for Option 3： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考值 元素 級別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質的評價與控制 Table A.2.1 元素雜質允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質的評價與控制 固體口服制劑成品每日最大攝入量 2.5g，則 Equation (1)為： Table A.4.6 藥物成品元素雜質濃度的計算 )/(5.2 )/()/( d a yg d a ygP D Eggi o nCo n cen t r a t 最大允許濃度 (g/g) 每日攝入量 (g) Pb As Cd Hg Pd V Ni 藥 物成品 2.5 2 6 2 16 40 40 800 元素雜質最大日攝入量 (g) 5 15 5 40 100 120 600 5. 元素雜質的評價與控制 5.6 評價總結 前述過程的目的： 關注那些需要額外控制的元素，確認具 體藥物中特殊元素雜質。 需要關注的因素： 進一步處理過程中元素雜質的去除效率 元素的自然豐度（對于非刻意加入的元素種類尤其重 要） 對特殊污染源引入的元素雜質濃度的已有知識 5. 元素雜質的評價與控制 藥品組分的百分比： 輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過 程中應考慮藥品組分使用的百分比，以評價元素雜質濃度 水平。 使用工具和生產設備 ： 一般情況下，生產設備引入的元素雜質的影響可通過實 施適當?shù)?GMP解決。但已確認的元素雜質影響作用明顯， 則應作為安全性評價的一部分進行處理。 5. 元素雜質的評價與控制 元素雜質的控制閾值 ： 規(guī)定元素雜質水平為相應藥品 PDE標準的 30%時，即控 制閾值（ Control threshold ）。 控制閾值主要用于確認元素雜質水平評價過程中是否需 要采用附加控制手段。 當藥品中各種來源的元素雜質總水平一致，均小于控制 閾值，則在適當?shù)臄?shù)據(jù)評價下，無需進行附加控制。 若所有數(shù)據(jù)評價不能說明元素雜質水平低于控制閾值， 則需要考慮： 分析方法的可變性 特殊污染源元素雜質水平的可變性 藥品中元素雜質水平的可變性 5. 元素雜質的評價與控制 5.7 元素雜質的控制 目的： 元素雜質的控制，旨在減少元素雜質在藥品中的存在或 在可接受的濃度范圍，以方便評價。 當評價結果確認元素雜質水平低于控制閾值，則無需進 行附加控制。但需要進行周期檢定試驗，以保證元素雜質 水平的可接受性。 5. 元素雜質的評價與控制 當元素雜質水平超過控制閾值： 則需要采用適當?shù)母郊涌刂剖侄?，以保證元素雜質水平 在 PDE標準范圍內。主要包括： 生產過程中，通過特異性或非特異性純化步驟使元素 雜質減少 物料上游控制的實施，旨在限制藥品中元素雜質的濃 度 物料（如：合成中間體和原料）或輔料規(guī)格標準的建 立，以限制其中元素雜質引入帶來的影響 原料藥規(guī)格限度的建立 藥品規(guī)格限度的建立 藥品生產過程中使用的物料符合藥典標準的程度 適當?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)的選擇 5. 元素雜質的評價與控制 5.8 周期檢定測試 在需要進行測試的情況下，建議將其納入規(guī)范以提供合 適的元素雜質控制方法。每批產品放行前的常規(guī)檢測在一 定情況下可申請周期檢定測試代替。 周期檢定測試有助于提供定期確認，證明在整個藥品有 效期內元素雜質的控制是一致的。 周期檢定測試的應用應適用于處理過程或控制狀態(tài)下的 物料，如：符合相應的規(guī)范標準，符合已確認的生產設備 、生產工藝、操作控制方案等。 若經測試，元素雜質水平超過 PDE標準，則應調查產生 的原因，重新評估控制方法，以確定是否需要實施附加控 制。在周期檢定測試期間出現(xiàn)的問題應遵循流程向相應的 監(jiān)管部門報告。 Question & Answer Question & Answer Question 1： Q3D元素雜質指導原則適用范圍？ Q3D適用于 新的成品藥物制劑 和采用已有原料藥的 新 藥制劑 。 主要包括： 蛋白質和多肽及其衍生物和組分產品。此外，合成多 肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑 Question & Answer Question 2： Q3D元素分為幾級？主要依據(jù)？ 分級 元素雜質 依據(jù) Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 明顯的毒性 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 毒性與給藥途徑有關 Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、 Os、 Rh、 Ru Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、 Sn、Ni 口服毒性低，其他給 藥途徑需考察 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 低毒性 Question & Answer Question 3： Q3D元素雜質評價分哪幾個過程？ 元素雜質的評價過程可分為： 鑒別、分析、評價及控制。