臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,LOGO,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,LOGO,*,Click to edit Master title style,臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證,臨床研究部 于佳,2012-7-13,培訓(xùn)簡介,第一期藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證培訓(xùn)班,培訓(xùn)內(nèi)容簡介,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,ICH-GCP責(zé)任分擔(dān)方：申辦者、研究者、倫理委員會,中國研究中心常見的研究人員,專業(yè)負責(zé)人、主要研究者、研究者、研究護士、藥師、研究協(xié)調(diào)員（CRC）、輔助科室的醫(yī)生和技師,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,研究人員的職責(zé)及工作安排,根據(jù)不同的教育背景和工作經(jīng)驗,根據(jù)方案的要求和特殊的操作流程的需要,在職責(zé)分工表上清晰定義,由主要研究者授權(quán),足夠的人員和足夠的時間參加研究,參加有關(guān)的培訓(xùn),相關(guān)文件,職責(zé)分工表和簽名樣張,個人簡歷,醫(yī)生/護士/藥師執(zhí)業(yè)證書,培訓(xùn)記錄,FDA 1572表（IND研究）,與申辦方的財務(wù)關(guān)系公開聲明,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,研究者的資格,專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格,具有方案所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗,對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或能得到指導(dǎo),熟悉與臨床試驗有關(guān)的文獻和資料,有權(quán)支配參與該項試驗的人員和設(shè)備,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,主要研究者的職責(zé)-管理和監(jiān)控,充分理解方案和研究者手冊，嚴格按方案執(zhí)行,建立完善的管理制度,確保有充足的時間、人員、設(shè)備和病人庫,得到倫理委員會的批準,在受試者進入研究前獲得知情同意書,保證受試者得到適當(dāng)?shù)闹委煟缭诔霈F(xiàn)AE時及時處理,匯報SAE和其他安全性事件,將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法載入病歷和CRF,接受監(jiān)查、稽查和視察,完成總結(jié)報告,其他研究者的職責(zé),徹底理解方案和研究者手冊，嚴格按方案執(zhí)行,確保有充足的時間參與研究,與倫理委員會的溝通,在受試者進入研究前得到知情同意書,協(xié)助主要研究者，參與對受試者的醫(yī)學(xué)檢查和治療,保證受試者在出現(xiàn)AE時得到適當(dāng)?shù)闹委?匯報SAE和其他安全性事件,將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法載入病歷和CRF,接受監(jiān)查、稽查和視察,研究護士的分工,生物樣本的采集處理,藥物的管理,藥物的簽收、清點、配置、發(fā)放與回收,監(jiān)控藥物的存儲條件,受試者給藥,研究護士的職責(zé),參加啟動培訓(xùn)，熟悉方案,熟知研究藥物的性質(zhì)、作用、療效與安全性,參與試驗藥物的領(lǐng)取、管理、配置、發(fā)放、記錄、清點和返還,準備有標記的標本采集管并按要求采集標本,標記受試者病床、腕帶、日記及試驗用圖表,做好搶救藥品、物品和設(shè)備的準備、使用、檢測及維修,做好各種無菌用品的供應(yīng),觀察受試者生命體征變化并記錄,觀察AE，如有發(fā)生立即通知專業(yè)醫(yī)師，協(xié)助其做好應(yīng)急處理、搶救工作和護理記錄，及時補充搶救藥品,加強對受試者的管理,及時、完整、規(guī)范、真實地填寫試驗中與護理有關(guān)的表格,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,藥物管理員分工及職責(zé),建立試驗用藥接收記錄表,保證按儲存條件要求保管藥物,按方案規(guī)定、機構(gòu)藥物管理制度進行藥品配制并記錄,建立試驗藥物使用記錄表,剩余藥物退回申辦方并雙方簽字,研究協(xié)調(diào)員的分工及職責(zé),按照原始資料將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法載入CRF,研究文件的管理,研究設(shè)備的維護,聯(lián)系受試者，安排隨訪時間,聯(lián)系監(jiān)查員，協(xié)調(diào)與申辦者的溝通,聯(lián)系倫理委員會，遞交相關(guān)資料,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,輔助科室的醫(yī)生和技師的職責(zé),根據(jù)方案的要求設(shè)定相關(guān)人員,如方案對某些操作有超出日常醫(yī)療工作的特殊要求，操作人員需要進行相關(guān)培訓(xùn)，每次操作均按其進行以保證操作流程的標準化和統(tǒng)一性,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤,主要研究者-監(jiān)管不力沒有時間參加研究工作,PI應(yīng)對整體研究負責(zé),有足夠的時間參與研究的具體工作,必須有足夠的書面證明,職責(zé)分工表-沒有職責(zé)分工表或職責(zé)分工表不及時更新,研究啟動前，主要研究者根據(jù)每個人的資格填寫職責(zé)分工表并細化每個人在研究中的分工,在研究中有人員變動或職責(zé)變動時需及時更新有關(guān)記錄,知情同意書-由護士或協(xié)調(diào)員給受試者介紹知情同意書,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤（續(xù)1）,醫(yī)學(xué)治療和判斷-由協(xié)調(diào)員（如未取得醫(yī)生職業(yè)資格的研究生）完成對受試者的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)和不良事件的處理,醫(yī)學(xué)治療和判斷應(yīng)該由研究者（醫(yī)生）執(zhí)行，以確保受試者得到正確的處理，保證其安全性,協(xié)調(diào)員的專業(yè)資格不足以獨立完成醫(yī)療工作，醫(yī)學(xué)專業(yè)的協(xié)調(diào)員可以協(xié)助研究者的完成相應(yīng)的工作，但必須在研究者嚴密的監(jiān)管下，并由研究者全權(quán)負責(zé),培訓(xùn)-未進行培訓(xùn)的人員直接參與研究,正式參加研究前，完成GCP等法規(guī)和SOP的培訓(xùn),相關(guān)人員應(yīng)按照其參與研究的具體情況進行相關(guān)培訓(xùn)（如護士參加有關(guān)藥物配制和清點等培訓(xùn)）,研究過程中再次培訓(xùn)：根據(jù)研究中的表現(xiàn)決定；方案更新時,保留培訓(xùn)記錄,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤（續(xù)2）,特殊操作流程-未進行培訓(xùn)的人員直接參與研究相關(guān)的特殊操作,緊急揭盲-由研究協(xié)調(diào)員進行緊急揭盲,只有PI及其授權(quán)的其他研究者才有權(quán)利判斷是否有緊急揭盲的需要和進行緊急揭盲,職責(zé)分工錯誤可能導(dǎo)致,互相推諉，科室內(nèi)部的矛盾,研究無法按時按質(zhì)完成,危及受試者安全,來自醫(yī)院、申辦者和SFDA/FDA的調(diào)查,研究點的關(guān)閉.,一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用,結(jié)語,研究團隊由不同的專業(yè)技術(shù)人員組成,是藥物臨床試驗的具體實施者,主要任務(wù)是完成試驗任務(wù)和保障受試者的安全,在試驗過程中按照方案要求認真履行職責(zé)是保證研究質(zhì)量的關(guān)鍵,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,機構(gòu)部分,A3質(zhì)量保證體系,A3.1 建立臨床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系,A3.2 質(zhì)量保證的SOP內(nèi)容完整、具備可操作性，并嚴格執(zhí)行,A3.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整,A3.4 有機構(gòu)內(nèi)部臨床試驗質(zhì)量檢查計劃、檢查記錄、檢查意見和整改情況記錄,專業(yè)部分,B4質(zhì)量保證體系,B4.1 專業(yè)管理制度完善并具備可操作性,B4.2 SOP能夠涵蓋臨床試驗所涉及的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)容完整并具備可操作性,B4.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整，并具有修改SOP的SOP,B4.4 有本專業(yè)內(nèi)部臨床試驗的質(zhì)量自我評估和質(zhì)量保證相關(guān)的SOP,B4.5 試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段均進行質(zhì)量控制,B4.6 有申辦者對臨床試驗進行監(jiān)查的相關(guān)記錄,藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標準,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,存在的主要問題,未建立有效的質(zhì)控體系,缺少人員、制度、SOP、反饋及記錄,監(jiān)管力度不夠,對申辦方把關(guān)不嚴：無申辦方資質(zhì)、無藥檢報告、未核對試驗藥物生產(chǎn)廠家資質(zhì),方案及依從性方面：方案設(shè)計不合理、未隨機入組、不遵循試驗方案,數(shù)據(jù)溯源問題：數(shù)據(jù)經(jīng)不起溯源，CRF中的數(shù)據(jù)與病歷記錄不一致；某些數(shù)據(jù)有編造嫌疑；受試者住院病歷中未記載參加試驗情況（包括門診病歷）,CRF填寫不規(guī)范,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,文件管理：管理混亂甚至丟失、無受試者篩選入選表、總結(jié)報告與方案不一致、總結(jié)報告數(shù)據(jù)與統(tǒng)計報告不符,試驗藥物管理：藥品管理混亂、各種記錄不完整、藥物保管不符合要求,不符合資質(zhì)的人員參加試驗（研究生、進修生等）,方案修改未報倫理委員會審批或備案,試驗外包給無資質(zhì)的單位,倫理委員會：缺少倫理委員會章程、人員變動無相關(guān)文件記載、批件不規(guī)范、會議記錄不規(guī)范、對報告的SAE無反饋意見、對試驗周期長的項目缺少跟蹤審查,知情同意書設(shè)計不規(guī)范：未寫明受試者被隨機分配在試驗組或是對照組、試驗方案及過程介紹不詳細、時間的簽署不符合要求、知情同意書未交給受試者、未注明代簽署人與受試者的關(guān)系、未注明聯(lián)系方式、未設(shè)計受試者獲取知情同意書的記錄,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,質(zhì)控體系的建立與運行,組織、人員、文件、反饋,“三級質(zhì)控”管理模式,一級質(zhì)控 專業(yè)組質(zhì)控員 實時監(jiān)查、逐例檢查,二級質(zhì)控 機構(gòu)質(zhì)查員 全程追蹤、逐例檢查,三級質(zhì)控 機構(gòu)質(zhì)控員 制度落實、項目檢查,質(zhì)控體系：質(zhì)控領(lǐng)導(dǎo)小組、機構(gòu)質(zhì)控、專業(yè)質(zhì)控、CRC、研究護士,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,質(zhì)控體系的運行,試驗項目的驗收質(zhì)控：質(zhì)控管理、申請的聯(lián)系、申請的處置、申請受理,試驗準備的質(zhì)控：簽訂合同書、制作相關(guān)文件、多中心試驗的組織與協(xié)調(diào)、申請召開倫理委員會、獲得倫理委員會批準試驗的文件,試驗過程的質(zhì)控：人員組織、工作條件的準備、發(fā)現(xiàn)問題修訂質(zhì)控計劃、接受監(jiān)查稽查和視察,試驗結(jié)束的質(zhì)控：收集核實資料、資料歸檔保存、機構(gòu)負責(zé)人審查、簽字、蓋章提交相關(guān)文件、指控總結(jié),重要環(huán)節(jié)質(zhì)控：知情同意書、原始病歷、方案依從性、不良事件管理質(zhì)控、試驗用藥物管理質(zhì)控、輔助科室質(zhì)控,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,原始病歷文件至少應(yīng)包括下列信息：,包括試驗藥品治療疾病病史在內(nèi)的病史,目前的身體狀況,目前的疾病情況,目前的伴隨用藥,受試者簽署知情同意書的說明,受試者所參加的臨床試驗的名稱和/或試驗方案編碼,試驗方案要求受試者訪問的日期,執(zhí)行試驗要求的各種檢查及步驟，包括檢查的日期和結(jié)果,任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等,受試者應(yīng)用試驗藥品治療的數(shù)量,試驗中伴隨用藥或治療的記錄,其他有關(guān)臨床試驗的信息，如藥品丟失或受試者拒絕依從方案等信息也需記錄在原始病歷中并解釋,任何對方案的偏離或違背應(yīng)記錄在原始病歷中，并說明原因,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,方案依從性質(zhì)控的要點,是否制定并執(zhí)行了保證依從方案的措施,所獲得的試驗數(shù)據(jù)是否符合方案的要求,試驗各步驟的實施方法及完成時間是否依從了方案的要求,是否有下列受試者,不符合入選標準,在試驗中應(yīng)排除但未終止,使用錯誤治療或錯誤的用藥劑量,使用方案中不允許使用的伴隨用藥等,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,不良事件管理質(zhì)控要點,原始記錄中的所有不良事件是否已準確完整地記入病例報告表中,病例報告表中的所有不良事件是否在研究報告中準確統(tǒng)計分析,所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護,所有嚴重不良事件是否在規(guī)定的時間內(nèi)報告了有關(guān)部門,確認所有原始資料中記錄的不良事件均已記入了病例報告表，而不論所發(fā)生的不良事件是否被研究者認為與試驗用藥品有關(guān)。另外，還應(yīng)檢查在原始資料和病例報告表中是否記錄了不良事件的發(fā)生時間、相關(guān)癥狀、嚴重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療。試驗用藥品相關(guān)性判斷以及不良事件的最終結(jié)果。,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,試驗用藥品管理質(zhì)控,儲存,符合試驗藥物的儲存條件,保證有足夠的試驗藥物,試驗藥物必須存放在安全地方，限制人員接觸，且環(huán)境合適,應(yīng)保存完整地研究藥物記錄。,在發(fā)生SAE時，找出懷疑的藥物,證明試驗藥物的有效性,提供足夠的證據(jù)證明試驗藥物被受試者正確使用,評估受試者是否懂得藥物的使用方法，是否有潛在的依從性問題存在,研究者應(yīng)當(dāng)保存藥物發(fā)給每個受試者適當(dāng)?shù)挠涗洠@一信息應(yīng)當(dāng)同時記錄在受試者的原始資料、病例報告表、藥物清點記錄和藥物發(fā)放記錄上，記錄的信息核對其一致性,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,輔診科室質(zhì)控,可能影響結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)都處于受控狀態(tài)，從而保證檢測結(jié)果的準確可靠,由實驗室負責(zé)人指定經(jīng)驗豐富的實驗人員從事質(zhì)量控制工作,實驗室操作人員的質(zhì)量控制,儀器設(shè)備的質(zhì)量控制,操作方法的質(zhì)量控制,數(shù)據(jù)記錄與保存的質(zhì)量控制,二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題,質(zhì)控運行圖,機構(gòu)質(zhì)控,專業(yè)質(zhì)控,質(zhì)控活動（記錄發(fā)現(xiàn)問題，,并反饋給相關(guān)人員）,針對新問題、新情況，新增,或修訂質(zhì)控文件,制定質(zhì)控文件（制度、,規(guī)范、標準、SOP等）,再次檢查問題的,改進落實情況,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,我國臨床試驗管理特點,臨床試驗質(zhì)量管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié),藥物研制環(huán)節(jié)監(jiān)管的目的和意義,臨床試驗監(jiān)管工作進展,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,臨床試驗的管理現(xiàn)狀與存在的問題,技術(shù)角度：統(tǒng)計分析、試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)管理有待提高,管理角度：發(fā)展不平衡、申辦者和研究者的風(fēng)險控制和責(zé)任意識有待提高、倫理審查能力急需提高、SAE漏報率高、QA/QC不健全等,監(jiān)管角度：隊伍和能力建設(shè)不足、科學(xué)管理體系尚在建立,臨床試驗的透明化機制需要進一步明確,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,我國臨床試驗管理的特點,審批制：國家食品藥品監(jiān)督管理局批準,倫理委員會批準,準入制：臨床試驗機構(gòu)的資格認定,國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部,單位制：臨床試驗合同與機構(gòu)（單位）簽署,中國GCP作為臨床試驗管理規(guī)范,我國藥物GCP實施的特點,監(jiān)督實施GCP具有法律、法規(guī)明確要求,醫(yī)療機構(gòu)資格認定具有明確程序和標準,從業(yè)人員及各級藥品監(jiān)督部門人員的GCP意識明顯增強,國際多中心臨床試驗逐年增多,GCP監(jiān)督管理要求逐步與國際接軌,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,臨床試驗的質(zhì)量管理總體要求,一個體系：系統(tǒng)軟件,兩個條件：硬件與軟件/科學(xué)性與倫理的合理性,三個環(huán)節(jié)：試驗前、中、后,四方人員：研究者、申辦者、倫理委員會、受試者,五個管理：項目管理、藥品管理、數(shù)據(jù)管理、文檔管理、風(fēng)險管理,質(zhì)量管理理念的演變：,結(jié)果評估過程控制質(zhì)量源于設(shè)計,關(guān)鍵：質(zhì)量保證體系和受試者的保護,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,WHO-GCP（2005）-臨床試驗的15項重要活動,制定研究方案,制定書面的標準操作規(guī)程,研究支持體系和工具,試驗相關(guān)文件的制定和批準,試驗地點、研究者和工作人員的選擇,倫理委員會的審查和批準,監(jiān)管機構(gòu)審查,受試者登記：招募、入選和知情同意,受試品IP：質(zhì)量、處理、記錄,試驗數(shù)據(jù)的采集,安全管理和報告,臨床試驗的監(jiān)查,試驗數(shù)據(jù)管理,質(zhì)量保證,試驗報告,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,質(zhì)量保證與質(zhì)量控制（QA/QC）,監(jiān)查（Monitor）,稽查（Audit）,檢查/視察（Inspection）,質(zhì)控（監(jiān)查）和質(zhì)保（稽查）的共性和區(qū)別,質(zhì)控工作的序貫性：應(yīng)融入臨床試驗的各個階段,質(zhì)保工作的獨立性：應(yīng)由非直接涉及臨床試驗的專業(yè)人員執(zhí)行；行政管理上的相對獨立性,監(jiān)查,申辦者臨床研究部門的職責(zé),是臨床研究部門的一部分,對每個研究中心進行定期監(jiān)查,監(jiān)查報告發(fā)給部門內(nèi)部,稽查,申辦者質(zhì)量保證部門的職責(zé),獨立于臨床研究部門,對重要臨床研究的中心進行抽樣稽查,稽查報告發(fā)給公司的高級管理部門,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,臨床試驗監(jiān)管部門：視察,是藥監(jiān)部門對藥物臨床試驗實施監(jiān)督管理的重要手段,符合GCP等有關(guān)法規(guī)要求,臨床試驗資料、數(shù)據(jù)真實可靠,最大限度地保護受試者的權(quán)益和安全,稽查和視察的共性及區(qū)別,稽查,研究期間和研究之后均可進行審計,在試驗進行中提出改善建議,是申辦者的職責(zé),并非所有試驗數(shù)據(jù)都已獲得,以保證試驗的實施和數(shù)據(jù)達到高標準,視察,通常在研究結(jié)束后進行,對未來的研究提出改善建議,藥品監(jiān)督管理部門的責(zé)任,通常所有數(shù)據(jù)列表已完成或已提交申請,判斷數(shù)據(jù)是否真實可靠,三、受試者保護,申辦者,安全性管理和評估報告,風(fēng)險控制計劃和措施,研究監(jiān)查,研究實施的質(zhì)量保證,經(jīng)濟補償和保險,研究者,有義務(wù)采取必要的措施，保障受試者的安全,密切注意臨床研究用藥物不良事件的發(fā)生，及時對受試者采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，并記錄在?發(fā)生SAE的，應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)報告有關(guān)省級藥監(jiān)局和國家藥監(jiān)局及申請人，并及時向倫理委員會報告,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,藥物臨床試驗的監(jiān)督檢查,機構(gòu)監(jiān)督檢查,資格認定檢查與認定后的跟蹤檢查（系統(tǒng)檢查）,臨床試驗核查,臨床試驗注冊現(xiàn)場核查（常規(guī)項目檢查）,審評過程中的有因檢查（有因檢查）,涉嫌違規(guī)的稽查（有因檢查）,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,加強臨床試驗過程監(jiān)管,臨床研究期間發(fā)生下列情形之一的，國家藥監(jiān)局可以要求申請人修改臨床研究方案、暫停或終止臨床研究：,倫理委員會未履行職責(zé)的,不能有效保證受試者安全的,未按照規(guī)定時限報告嚴重不良事件的,有證據(jù)證明臨床試驗用藥無效的,臨床試驗用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的,臨床試驗中弄虛作假的,其他違反GCP的情形,三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護,臨床試驗的全過程監(jiān)管,事前,藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定,倫理委員會登記,臨床試驗啟動前試驗項目的登記備案,事中,日常監(jiān)督檢查,臨床試驗的過程監(jiān)管（安全數(shù)據(jù)監(jiān)測）,事后,臨床試驗注冊現(xiàn)場核查,審評過程中的有因檢查,四、藥物GCP檢查,內(nèi)容,藥物GCP發(fā)展史,檢查的目的,檢查的要求,檢查的組織實施,檢查的內(nèi)容,四、藥物GCP檢查,我國藥物GCP發(fā)展史,1986年起開始了解國際上GCP發(fā)展的信息,1992年派員參加WHO的GCP指南定稿會議,1993年收集各國GCP指導(dǎo)原則并邀國外專家來華介紹,1994年舉辦GCP研討會并開始醞釀起草GCP規(guī)范,1995年成立起草小組（5位臨床藥理專家），起草我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（送審稿），并開始在全國范圍內(nèi)組織GCP知識的培訓(xùn),1998年2月衛(wèi)生部頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范（實行）,1999年9月1日國家藥品監(jiān)督管理局正是頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范,2003年8月國家食品藥品監(jiān)督管理局再次修訂和發(fā)布了藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）（2004年）,藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則（2010年11月）,藥物期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）（2011年12月）,藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）（2011年12月）,四、藥物GCP檢查,“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項,十一五資助：25家機構(gòu),十二五資助：29家機構(gòu),2010年批準藥物臨床試驗情況,批準了32個全新化合物進入臨床研究,四、藥物GCP檢查,SFDA公告機構(gòu)和專業(yè)情況,機構(gòu)數(shù)：,中/民醫(yī)：61,西醫(yī)：314,總計：375,專業(yè)數(shù),中/民醫(yī)：546,西醫(yī)：1987,總計：2533,截至：2012-04,兒科臨床試驗機構(gòu)專業(yè),兒科?？漆t(yī)院：9家,綜合西醫(yī)院兒科專業(yè)：19,中醫(yī)醫(yī)院兒科專業(yè)：14,四、藥物GCP檢查,藥物GCP檢查工作-藥品監(jiān)督管理工作的組成部分,藥物GCP檢查目的,藥物GCP檢查要求 檢查員 被檢機構(gòu),藥物GCP檢查程序,申請,SFDA-CCD,SFDA受理,SFDA注冊司/衛(wèi)生部醫(yī)政司,公 告,資料審查,檢查前準備,現(xiàn)場檢查,撰寫審核件,四、藥物GCP檢查,藥物GCP檢查的實施,制定檢查計劃 上報藥品注冊司,組織檢查組 組長負責(zé)制 3-5人組成（經(jīng)培訓(xùn)的升級要件管理人員、經(jīng)培訓(xùn)的臨床試驗專家、需要時期臨床/藥物分析/兒科/精神病/疫苗專家）,檢查方案 時間、人員、內(nèi)容、注意事項,檢查時間：3-5天,檢查方式：全面檢查、抽檢,檢查內(nèi)容：系統(tǒng)性檢查、項目檢查、有因檢查,撰寫檢查報告,審核檢查報告,結(jié)論：通過/有條件通過/整改/不通過/取消藥品注冊申請,四、藥物GCP檢查,原則：,確認研究者完全按照試驗方案和SOP實施臨床試驗，并遵循有關(guān)管理規(guī)定確認臨床試驗有關(guān)文件的一致性、完整性和準確性,研究文件的檢查：,批件、資質(zhì)、方案、訪視報告、藥品記錄、簽字.,知情同意書的檢查,試驗現(xiàn)場的檢查,CRF和原始記錄的檢查,人員資格培訓(xùn)的檢查,對方案依從性的檢查,不良事件的檢查,四、藥物GCP檢查,臨床研究協(xié)調(diào)員,（Clinical research coordinator,CRC）,CRC是在主要研究者和其他研究者指導(dǎo)下從事臨床試驗相關(guān)業(yè)務(wù)的藥劑師、護士或醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部其他相關(guān)人員,CRC主要職責(zé)：,關(guān)懷受試者；協(xié)調(diào)研究者工作；與申辦者聯(lián)系；協(xié)調(diào)處理上述三者之間的業(yè)務(wù)關(guān)系,CRC制度的實施，大大提高了臨床試驗的質(zhì)量。無論從對受試者權(quán)利尊重，還是臨床試驗各個環(huán)節(jié)的保證方面，CRC都發(fā)揮著重要的作用,四、藥物GCP檢查,臨床試驗常見問題,組織機構(gòu),試驗專業(yè),倫理委員會,知情同意書,臨床試驗方案,數(shù)據(jù)庫,CRF填寫,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,質(zhì)量管理體系的概念,通用：ISO質(zhì)量管理體系,ISO9001:2005定義為“在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質(zhì)量方針、目標以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進的活動。,ISO質(zhì)量管理體系的原則與特性,ISO質(zhì)量管理的發(fā)展,質(zhì)量檢驗階段（20世紀初）統(tǒng)計質(zhì)量控制階段（20世紀20-40年代）全面質(zhì)量管理階段（20世紀60年代）,制藥業(yè)：ICH-Q10,描述QMS方法,基于ISO,plan-do-check-act周期,強有力的質(zhì)量管理體系（結(jié)合ICH-Q10，ISO和FDA法規(guī)）,Quality System,QMS Monitoring,Quality Standards,Process Performance & Products Quality Monitoring,Management of Quality and Compliance issues and CAPA,Management Review,Continuous improvement,質(zhì)量標準,過程運行和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督,質(zhì)量和合規(guī)問題以及CAPA管理,持續(xù)改進,管理層審閱,系統(tǒng)監(jiān)督,賽諾菲的質(zhì)量管理體系,Quality System,Objectives,Policy,Organisation,Documents,Resources,Processes,To demonstrate the constant commitment of senior management to quality,To specify who is responsible for each quality-related activity,To explain how quality activities should be performed(procedures) and documented(records),To identify and monitor all of the processes that affect product quality,To identify and provide the resources and knowledge needed in order to achieve quality objectives,To support continuous quality improvement for processes and products,臨床研究中的質(zhì)量管理系統(tǒng),Personnel,Training,Facilities,System,Quality Plan,Corporate,Policy,SOPs,Guidelines,Quality Audit,Quality Management,System,Quality Monitoring,On-site and inhouse,QC, SDV,DQRM, CAPA,Continuous,improvement,IB,CTP,CRF,ISF,Trial Drug,Data Collection,CTR,CTMF,管理職責(zé),資源管理,步驟和職責(zé),質(zhì)量評估,分析與提高,公司臨床質(zhì)量保證,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,臨床試驗的質(zhì)量管理-ICH GCP,質(zhì)量保證,為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄以及報告都符合臨床試驗管理規(guī)范（GCP）和適用的管理要求所建立的有計劃的系統(tǒng)活動。,質(zhì)量控制,在質(zhì)量保證體系內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與試驗有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。,OUT,IN,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,中國GCP-第十一章 質(zhì)量保證,第六十一條 申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規(guī)程，以保證臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。,第六十二條 臨床試驗中有關(guān)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準確、真實、可靠。,第六十三條 藥品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進行，試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準確、完整地記錄。稽查應(yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行。,第六十四條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務(wù)與執(zhí)行情況進行視察。參加臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)和實驗室的有關(guān)資料及文件（包括病歷）均應(yīng)接受藥品監(jiān)督管理部門的視察。,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,臨床試驗的管理就是一個項目管理（QC角度）,時間點控制,質(zhì)量控制和保證,成本控制,成功的,項目管理,試驗決策,與計劃,準備試驗,執(zhí)行試驗,結(jié)束試驗,及報告,藥物臨床試驗開發(fā)計劃的步驟,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,計劃臨床試驗,建立各國家研究團隊,組建各種委,員會、中心實,驗室、CRO等；,設(shè)定試驗管理,系統(tǒng),準備方案等；,準備和批準預(yù)算；,準備研究藥物。,準備和批準,臨床開發(fā)計劃；,建立臨床,試驗團隊。,根據(jù)注冊上市需要,和可行性調(diào)查結(jié)果,確定參與國家,全球項目經(jīng)理,藥品安全官,中國區(qū)項目經(jīng)理,研究藥品經(jīng)理,臨床研究助理,監(jiān)查員,監(jiān)查員,監(jiān)查員,監(jiān)查員,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,分階段設(shè)立目標,SFDA批件IEC批準FSI/FPI數(shù)據(jù)庫鎖定,環(huán)環(huán)相扣,SFDA臨床試驗申請,準備臨床試驗,開展臨床試驗,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,研究期間臨床試驗的管理,依從法規(guī)、GCP、SOP的要求,保 證 數(shù) 據(jù) 的 質(zhì) 量,確 保 受 試 者 的 入 選,管理的目的,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,保證受試者的入選,事先準備的合理的招募計劃以及應(yīng)急計劃,選擇研究中心很重要,使流程盡量簡化以方便醫(yī)生和患者,密切觀察總體的以及分中心的入選情況，積極應(yīng)對,受試者推薦網(wǎng)站,患者教育招募資料,充分利用各種方式進行溝通,還可考慮進行廣告、增加新的中心等,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量,設(shè)計良好的方案和研究計劃,完善的標準操作程序等,合格的監(jiān)查團隊,合格的患者和良好的依從性,認真負責(zé)的研究者,準確的檢查手段,溝通,內(nèi)部溝通,外部溝通,五、申辦者的質(zhì)量管理體系,小結(jié),質(zhì)量控制，貫穿于試驗管理中,監(jiān)查,質(zhì)量保證，獨立于試驗管理外,稽查（視察）,六、監(jiān)查,定義與職責(zé),內(nèi)容,3.,2.,4.,5.,1.,研究可行性拜訪,中心啟動訪視,例行訪視監(jiān)查,中心選擇和前期訪視,中心關(guān)閉訪視,六、監(jiān)查,中心監(jiān)查員的基本素質(zhì)和原則,基本素質(zhì)：,溫和卻不失原則，規(guī)范卻絕不教條,專業(yè)知識扎實，相關(guān)研究領(lǐng)域熟悉,敏感、細致、專注及堅持,人際溝通與解決問題能力超強,基本原則：,一切都是以GCP、法規(guī)、SOP及方案為準繩,一切都是為了解決實際問題，推進試驗,一切都是為了本行業(yè)及公司的專業(yè)形象,沒有好做不好做的試驗，只有會做不會做的檢查！,六、監(jiān)查,小結(jié),PRINCIPLES of GCP:,Write what you have to do!,Do what is written!,Write what you did!,Everything was happened must be documented,If it is not documented, it was never existed,Compliance with the 2T rule:Tracking, Transparency,Quality & Timelines,七、稽查,內(nèi)容,稽查內(nèi)容總結(jié)及稽查報告,稽查要點,現(xiàn)場稽查實施步驟,稽查前的準備,稽查目的及基本知識,稽查目的及基本知識,稽查目的（GCP63條）,評價試驗是否按照方案，標準操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進行,評價試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準確、完整的記錄,稽查分類,臨床研究中心稽查,合同研究組織稽查,系統(tǒng)稽查,其他,稽查目的及基本知識,稽查術(shù)語,稽查發(fā)現(xiàn)：針對收集到的與稽查標準不符的稽查證據(jù)的評價結(jié)果。,稽查證據(jù)：與稽查標準相關(guān)并且經(jīng)過核實的關(guān)于事實的記錄，聲明或其他相關(guān)信息。,稽查標準：一系列的政策，流程或要求。,稽查原則（與稽查員相關(guān)）,專業(yè)性,真實準確的記錄,審慎判斷,獨立稽查以保證公正性,基于樣本的已核實的依據(jù),稽查前的準備,研究項目的選取,注冊項目（國際或國內(nèi)）,國際多中心臨床試驗,對公司及企業(yè)具有重大意義的項目,研究中心的選取,入選患者數(shù)最多或最少,臨床研究經(jīng)驗較少,投訴（研究者、監(jiān)查員、患者、主辦方）,有不正常數(shù)據(jù),不良事件（嚴重）發(fā)生率,同時承擔(dān)過多的試驗項目,其他,稽查前的準備,相關(guān)文件的獲得和審閱,規(guī)章性文件：GCP、本地法律法規(guī)、公司SOP,試驗相關(guān)文件：CTP（及增補）、ICF（及增補）、IB、監(jiān)查計劃、監(jiān)查報告、CRF及填寫指南、試驗相關(guān)操作手冊等。,通知被稽查者,申辦方內(nèi)部,通知CRA，PM及格相關(guān)部門負責(zé)人員,通知研究中心,與PI聯(lián)系確認稽查時間，場所，相關(guān)人員，部門參與情況,發(fā)送書面通知,現(xiàn)場稽查實施步驟,稽查地點,申辦方,研究相關(guān)文件及文件保存,研究用藥品管理（發(fā)往研究中心前及回收后）,監(jiān)查團隊的資歷文件,其他,研究中心,開場會議,相關(guān)設(shè)施,知情同意,研究者文件,試驗藥品,數(shù)據(jù)核查,總結(jié)會議,現(xiàn)場稽查實施步驟,開場會議,介紹稽查的目的、計劃及流程,與研究人員會談,獲取試驗組織和執(zhí)行的相關(guān)信息,現(xiàn)場稽查實施步驟,相關(guān)設(shè)施,受試者每次的隨訪處,輔助檢查處；生命體征采集，心電圖，肺功能檢查等等。,搶救設(shè)備。,文件保存處,研究用藥品保存及配置處,血樣或其他樣品處理及儲藏處,備用電源及應(yīng)急措施,為什么要稽查這些場所/位置？,安全,歸類,保密,溫度（和/或濕度）,儀器的校驗,操作標準（包括藥品配制時的無菌條件）,可行性檢查,現(xiàn)場稽查實施步驟,知情同意,知情同意的內(nèi)容及批準過程,獲取知情同意的過程,知情同意的簽署,現(xiàn)場稽查實施步驟,研究者文件,分類,臨床試驗準備階段,臨床試驗進行階段,臨床試驗完成后,重點關(guān)注,國家食品監(jiān)督管理局批件,倫理文件,藥品相關(guān)文件,研究者資質(zhì)相關(guān)文件,實驗室相關(guān)文件,更新的試驗文件,不良事件報告,現(xiàn)場稽查實施步驟,試驗藥品,試驗藥品的運輸,試驗藥品的管理保存,試驗藥品的發(fā)放、回收,數(shù)據(jù)核查,抽查檢查：完全核查、部分核查,核對CRF與原始資料：要求完全一致,現(xiàn)場稽查實施步驟,總結(jié)會議,在總結(jié)會議之前，將發(fā)現(xiàn)問題與相關(guān)人員溝通討論,總結(jié)稽查過程中發(fā)現(xiàn)的問題,與被稽查者討論更正及預(yù)防方案,介紹稽查報告程序,稽查要點,過程規(guī)范,訪談：開場會議、在過程中的詢問、總結(jié)會議,現(xiàn)場觀察,審閱：研究者文件夾中的文件,結(jié)果科學(xué)可靠,病例記錄表的填寫.,受試者的權(quán)益,倫理委員會的審評,ICF的內(nèi)容及其批準,知情同意的過程,AE及SAE的報告和處理,研究者的職責(zé),現(xiàn)場核查流程,開場會,與研究團隊面談,中心組織構(gòu)架,研究進行，倫理指導(dǎo),審閱研究檔案,必要文件,所有受試者簽署的ICF,研究中心,原始數(shù)據(jù)核查,原始文件與CRF,AE/SAE報告,研究藥物清點/依從性,訪查設(shè)備/藥品存放,稽查結(jié)束后的討論,稽查報告,稽查報告原則,稽查報告是一份重要的QA意見,必須高質(zhì)量,必須反映稽查的執(zhí)行,必須帶來附加值,必須是一份簡潔易懂的獨立文件,稽查報告,一份稽查報告的典型要點,行政信息,唯一的稽查號和標準頁眉,被稽查的化合物/試驗/研究中心/過程,負責(zé)稽查活動的操作人員,稽查員及稽查日期（內(nèi)部/現(xiàn)場）,稽查報告分發(fā)表（回復(fù)者/抄送者）,執(zhí)行摘要,目的、范圍和方法,相關(guān)背景信息,發(fā)現(xiàn)和建議,附件或附錄，如有需要,稽查報告,發(fā)現(xiàn)及建議,發(fā)現(xiàn)及建議清單,一份精簡的描述，被事實或以適用標準作為參考的客觀依據(jù)所證實,發(fā)現(xiàn)按相關(guān)類別分類,嚴重性/重要性分級,稽查發(fā)現(xiàn)的共性或個性,稽查回應(yīng)說明,常用附件,數(shù)據(jù)不一致的列表,支持某些發(fā)現(xiàn)的復(fù)印件,稽查報告,稽查報告的過程,總結(jié)會,稽查結(jié)束后將稽查發(fā)現(xiàn)告示被稽查者,約1個月,起草稽查報告至被稽查者,約1個月,被稽查者的回應(yīng)及總結(jié)會議（如需要）,與被稽查者討論行為計劃,約1個月,最終的稽查報告合并行為計劃,至被稽查者和管理層,行為計劃實施的跟蹤,根據(jù)稽查報告中確定的時間,稽查結(jié)束,謝 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