免疫治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理

單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),#,2020-09-06,免疫治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理,01,免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及特點(diǎn),免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理原則,02,目 錄,什么是,irAEs,？,免疫檢查點(diǎn)抑制劑,(ICIs),阻斷,T,細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，解除免疫抑制，增強(qiáng),T,細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡累及到正常組織時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)，稱為,irAEs,irAEs,可發(fā)生于全身各個(gè)器官,幾乎可以影響全身各個(gè)器官,常見的,irAEs,：,皮疹、結(jié)腸炎、垂體炎、甲狀腺炎、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、貧血等,危及生命的,irAEs,：,心肌炎、肺炎、腦炎和肝炎,免疫相關(guān)不良反應(yīng),(Immune-Related Adverse Events,irAEs),Martins F,et al.Nat Rev Clin Oncol.2019;16(9):563-580.,目 錄,免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及特點(diǎn),常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理,最常見的靶器官,：,皮膚,：,44%,胃腸道,：,35%,內(nèi)分泌,系統(tǒng)：,6%,肝臟,：,5%,神經(jīng),、,肌肉骨骼系統(tǒng),、,血液,、,眼睛,：,很少涉及,3級(jí),及以上：,胃腸道,：,11%皮膚、內(nèi)分泌,系統(tǒng)、,肝臟,：,不到5%,常見,irAEs,：皮膚毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性,CTLA-4,抑制劑所致不良反應(yīng),(,一項(xiàng)納入,1265,例患者的薈萃分析,),Wang Y,et al.JAMA Oncol.2019;5(7):1008-1019.,Bertrand A,et al.BMC Med.2015;13:211.,PD-(L)1,抑制劑所致不良反應(yīng),(,一項(xiàng)納入,20128,例患者的薈萃分析,),NCCN,ESMO,SITC,ASCO,CSCO,隨著,ICIs,的廣泛應(yīng)用，,irAEs,管理指南,/,共識(shí)陸續(xù)發(fā)表,免疫治療涉及：繼續(xù)使用、延遲,/,暫停、停用,irAEs,的一般處理原則,繼續(xù)使用,暫停使用,局部使用糖皮質(zhì)激素，或全身使用糖皮質(zhì)激素，,口服潑尼松，,0.5-1mg/,（,kg.d,）甲基潑尼松龍,停用,基于患者的風(fēng)險(xiǎn),/,獲益比討論是否恢復(fù),ICICs,治療,全身使用糖皮質(zhì)激素治療,口服潑尼松或靜脈使用,1-2mg/,（,kg.d,）甲基潑尼松龍,永久停用,全身糖皮質(zhì)激素治療靜脈使用,1-2mg/,（,kg.d,）甲基潑尼松龍，連續(xù),3,天，,若癥狀緩解逐漸減量至,1mg/,（,kg.d,）維持，后逐步減量，,6,周左右減至停藥,出現(xiàn)輕度毒性,（,G1,無需住院）,出現(xiàn)中度毒性,（,G2,無需住院）,出現(xiàn)重度毒性,（,G3,需住院治療）,出現(xiàn)危及生命的毒性,（,G4,住院治療，考慮收入,ICU,治療）,是最常見的不良事件，發(fā)生率高：,通常,發(fā)生在治療的早期,，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn),多數(shù)可以通過適當(dāng)?shù)母深A(yù)而,不會(huì)影響,ICIs,的繼續(xù)使用,皮膚毒性,(,斑丘疹,/,皮疹,),的處理,分級(jí),描述,I,級(jí)推薦,II,級(jí)推薦,III,級(jí)推薦,G1,斑疹,/,丘疹區(qū)域,30%,全身,BSA，,伴或不伴癥 狀,(,例,:,紅斑、紫癜或 表皮脫落,),，日常生活自理受限,暫停,ICIs,治療 使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用，潑尼松，,0.51,mg(/kgd),(,如無改善，劑量可增加至,2,mg/(kgd),考慮住院治療 請(qǐng)皮膚科急會(huì)診 皮膚組織活檢,必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查,注射用卡瑞利珠單抗說明書,.,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),(CSCO),免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,2019,納武利尤單抗注射液說明書,帕博利珠單抗注射液說明書,分 級(jí),ac,描 述,管 理 建 議,G1,單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑,10 mm,，,伴或不伴有破裂出血,繼續(xù),ICIs,治療,針對(duì)出血的患者，予以局部處理防治感染,G2,單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑,10 mm,，,伴或不伴有破裂出血,繼續(xù),ICIs,治療,根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除,針對(duì)出血的患者，予以局部處理防治感染,G3,多個(gè)結(jié)節(jié)，伴有感染,暫停,ICIs,治療，直至毒性降至,1,級(jí),根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除,伴有局部感染的患者，行抗感染治療,由于,CTCAE_4.03,缺乏針對(duì),RCCEP,的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，此分級(jí)參考了皮膚和皮下組織疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。,導(dǎo)致,RCCEP,最常見的藥物是,PD-1,抑制劑,卡瑞利珠單抗,；所有報(bào)道的,RCCEP,都是,GlG2,，絕大部是,G1(80%),；大部分,RCCEP,出現(xiàn)在,ICIs,治療的第一個(gè)周期內(nèi)（,73.1%,）。,到目前為止，尚無,ICIs,治療導(dǎo)致,4-5,級(jí),RCCEP,的報(bào)道。,皮膚毛細(xì)血管增生癥,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),(CSCO),免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,2019,胃腸毒性,(,腹瀉,/,結(jié)腸炎,),的處理,納武利尤單抗注射液說明書,帕博利珠單抗注射液說明書,注射用卡瑞利珠單抗說明書,分級(jí),描述,I,級(jí)推薦,II,級(jí)推薦,III,級(jí)推薦,G1,無癥狀,;,只需臨,床或診斷性觀察,(1,級(jí) 腹 瀉,4,次,/,日,),化驗(yàn)檢查,:,血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀 腺功能 糞便檢查,:,鏡檢白細(xì)胞、蟲卵、寄生蟲、培養(yǎng)、病毒、艱難梭菌霉素、隱孢子蟲和培養(yǎng)耐藥病 原體,可繼續(xù),ICIs,治療 必要時(shí)口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對(duì)癥處理 避免高纖維,/,乳糖飲食,G2,腹 痛,;,大 便 黏 液或帶血,(2,級(jí) 腹 瀉 頻 率,46,次,/,日,),化驗(yàn)檢查和糞便檢查同上 有結(jié)腸炎體征行胃腸,X,線檢查 預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢暫停,ICIs,治療 無需等待結(jié)腸鏡檢查即可開始激素治療 口服潑尼松，,1,mg/(kgd),如,4872,小時(shí)激素治療無改善或加重,:,增加劑量 至,2,mg/(kgd);,考慮加用英夫利西單抗,G3G4,G3:,劇烈腹痛,;,大便習(xí)慣改變,;,需要藥物干預(yù)治 療,;,腹膜刺激征,(3,級(jí)腹瀉頻率,7,次,/,日,),G4:,癥狀危及生 命,;,需要緊急干 預(yù)治療,化驗(yàn)檢查和糞便檢查同上 有結(jié)腸炎體征推薦腹盆腔增強(qiáng),CT,預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢 每天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、,CRP,飲食指導(dǎo),(,禁食、流食、全腸外營(yíng)養(yǎng),);,G3,暫停,ICIs,治療,;,G4,永久停用,ICIs,治療 靜脈甲基潑尼松龍,2,mg/(kgd),無需等待結(jié)腸鏡檢查即可開始激素治療如,48,小時(shí)激素治療無改善或加重，在繼續(xù)應(yīng) 用激素的同時(shí)考慮加用英夫利西單抗 如果英夫利西單抗耐藥，考慮維多珠單抗,是最常見的不良事件之一，發(fā)生率：,納武利尤單抗：,13%,帕博利珠單抗：,12%,卡瑞利珠單抗：,0.9%,出現(xiàn)腹痛、腹瀉，要警惕免疫相關(guān)性胃腸毒性的可能性,Larkin J,et al.N Engl J Med.2015;373(13):1270-1.,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),(CSCO),免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,2019,內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的處理,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),(CSCO),免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,2019,分級(jí),描述,I,級(jí)推薦,II,級(jí)推薦,III,級(jí)推薦,甲狀腺功能減退,G1,無癥狀,:,只需臨床或診 斷性檢查,;,無需治療,繼續(xù),ICIs,治療,監(jiān)測(cè),TSH,及游離,T4，,每,46,周,1,次 如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療,G2,有癥狀,:,需要行甲狀腺 激素替代療法,;,日常使 用工具受限,繼續(xù),ICIs,治療,TSH,升 高,(10,IU/ml)，,補(bǔ) 充甲狀腺素,監(jiān) 測(cè),TSH,及 游 離,T4，,每,46,周,1,次 請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診 如確診為中樞性甲 狀腺功能減退，參 照垂體炎治療,G3,嚴(yán)重癥狀,:,個(gè)人自理能 力受限,;,需要住院治療,G4,危及生命,;,需要緊急干預(yù),甲狀腺功能亢進(jìn),G1,無癥狀,:,只需臨床或診 斷性觀察,;,暫無需治療,繼續(xù),ICIs,治療，如果有癥狀，普萘洛爾、美替洛爾或者阿 替洛爾口服緩解癥狀,46,周后復(fù)查,TFTs:,如果 已經(jīng)緩解，不需要進(jìn)一步治 療,;,如果,TSH,仍然低于正常 值，游離,T4/,總,T3,升高，建 議行,4,小時(shí)或,24,小時(shí)攝碘 率以明確是否有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或毒性彌漫性甲狀腺腫,(,Graves,病,),等,甲狀腺功能亢進(jìn)通 常會(huì)發(fā)展為甲狀腺 功能減退，檢測(cè)血 清,TSH,水 平，如果,TSH10,IU/ml，,則開始補(bǔ)充甲狀 腺素,G2,有癥狀,:,需要行甲狀腺 激素抑制治療,;,影響使 用工具性日常生活活動(dòng),G3,嚴(yán)重癥狀,:,個(gè)人自理能力受限,;,需要住院治療,G4,危及生命,;,需要緊急干預(yù),垂體炎,暫停,ICIs,治療，直至急性癥狀緩解 如果伴有臨床癥狀，可予甲基潑尼松龍,/,潑尼松，,12,mg,/(kgd),根據(jù)臨床指征給予相應(yīng)激素替代治療,請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診,激素治療 期間重視患者宣教，感染、創(chuàng)傷等知識(shí),考慮,甲狀腺功能減退,：出現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁和其他癥狀,考慮,甲狀腺功能亢進(jìn),：出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多和體重減少,考慮,垂體炎,：出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)頭痛和,/,或視覺障礙,肝臟毒性的處理,分級(jí),描述,I,級(jí)推薦,II,級(jí)推薦,III,級(jí)推薦,G1,AST,或,ALT3,倍正常值 上限,(,ULN),總膽紅素,20,倍,ULN,總膽紅素,10,倍,ULN,主要表現(xiàn)：,谷丙轉(zhuǎn)氨酶,(ALT),和,/,或谷草轉(zhuǎn)氨酶,(AST),升高,，伴或不伴有膽紅素升高,發(fā)生時(shí)間：,ICIs,首次用藥后,812,周,鑒別診斷,：應(yīng)排除活動(dòng)性病毒性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷,(,如脂肪肝、酒 精肝等,),、其他藥物導(dǎo)致的肝損傷等,肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用,ICIs,，在首次,ICIs,使用前開始抗病毒治療，定期監(jiān)測(cè),HBV-DNA,和,HBV,表面抗原和抗體,肺毒性,(,肺炎,),的處理,分級(jí),描述,I,級(jí)推薦,II,級(jí)推薦,III,級(jí)推薦,G1,無癥狀,;,局限于單個(gè)肺葉或,50%,肺實(shí) 質(zhì)，個(gè)人自理能力受限，需吸氧，需住院治療,行胸部高分辨率,CT，,血常規(guī)、肝 腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析 永久停用,ICIs,治療，住院治療 如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗(yàn) 性抗感染治療,;,必要時(shí)請(qǐng)呼吸科 或感染科會(huì)診 靜脈滴注甲基潑尼松龍，,2,mg/,(k g d)，,酌 情 行 肺 通 氣 治 療,;,激 素治療,48,小時(shí)后，若臨床癥狀 改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至,G1，,然后在,46,周內(nèi)逐步減 量,;,若無明顯改善，可考慮接受 英夫利昔單抗,(5,mg/kg),靜脈滴 注，或嗎啡麥考酚，,1,g/,次，,2,次,/,日，或靜脈注射免疫球蛋白,行鼻拭子、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等檢查排除病原體感染,行支氣管 鏡或支氣 管鏡肺泡 灌洗，不 典型病變 部位考慮 活檢,G,4,危及生命的呼吸困難、急性 呼吸窘迫綜合征,(,ARDS)，,需 要插管等緊急干預(yù)措施,注射用卡瑞利珠單抗說明書,Nishino M,et al.JAMA Oncol.2016;2(12):1607-1616.,Oshima Y,et al.JAMA Oncol.2018;4(8):1112-1115.,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),(CSCO),免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南,2019,發(fā)生率：,小于,5%,(,卡瑞利珠單抗,3.6%),發(fā)生時(shí)間：相對(duì)較晚，,中位發(fā)生時(shí)間,2.8,個(gè)月,主要癥狀：,呼吸困難,(53%),、咳嗽,(35%),、,發(fā)熱,(12%),、胸痛,(7%),超過,85%,的患者可以通過停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈,高危人群：,接受,EGFR-TKI,聯(lián)合,ICIs,治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的,NSCLC,患者；存在,COPD,、肺纖維化、肺部活動(dòng)性感染的患者,如何區(qū)分免疫相關(guān)性肺炎和放射性肺炎,免疫相關(guān)性肺炎的臨床