[word格式] 膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展瀘州醫(yī)學(xué)院2005年第28卷第2期JournalofI.AJzhouMedicalCollegeVo1.28No.22005189膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展鄧?yán)蚓C述,袁瓊蘭審校(瀘州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物研究室,四川瀘州646000)中圖分類號(hào)Q512.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)10002669(2005)1018904近年來(lái),對(duì)神經(jīng)生化標(biāo)志物的研究已引起許多研究者的注意,尋找一種可靠的,非侵入性的,能反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害范圍及預(yù)后生化標(biāo)志物是眾多研究者的共同心愿.通過(guò)對(duì)血和腦脊液(CSF)的研究,目前發(fā)現(xiàn)一些生化標(biāo)志物可以用來(lái)判斷神經(jīng)系統(tǒng)的損害范圍和預(yù)測(cè)預(yù)后,并發(fā)現(xiàn)一些生化標(biāo)志物在早期優(yōu)于CT以及MRI等影像學(xué)檢查,它們主要包括一些蛋白質(zhì),酶,神經(jīng)遞質(zhì),細(xì)胞因子和神經(jīng)肽.本文就蛋白質(zhì)標(biāo)記物中的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的研究現(xiàn)狀作一些綜述.膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是一種分子量為5052KDa的酸性蛋白,屬細(xì)胞骨骼蛋白,是星形細(xì)胞的標(biāo)志蛋白,在星形細(xì)胞中有豐富的,唯一的表達(dá).在缺血損傷時(shí),刺激成熟星形細(xì)胞合成GFAP.GFAP主要用于標(biāo)記損傷后膠質(zhì)活動(dòng).在正常情況下GFAP受星形膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)力調(diào)節(jié).損傷后增生的GFAP陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞有絲分裂,使原始祖細(xì)胞分化到成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞.各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷均可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)L2J.星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的標(biāo)志是細(xì)胞數(shù)增加,細(xì)胞體肥大,星形膠質(zhì)細(xì)胞分支增多,并且GFAP的表達(dá)增強(qiáng).因此GFAP可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷范圍及預(yù)后的生化標(biāo)志物.而且在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)也出現(xiàn)異常,因此也可作為特異性標(biāo)志物.并可反映神經(jīng)膠質(zhì)瘤的惡性程度.1人胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)GFAP陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的時(shí)間,部位及其順序和意義鄧曉林等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:人胎CaNS發(fā)育過(guò)程中,GFAP陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)間具有如下順序特征:由低級(jí)中樞到高級(jí)中樞:在第12周人胎的頸段脊髓已能見到較多的GFAP陽(yáng)性細(xì)胞,而在此期大腦原基皮質(zhì),側(cè)腦室室管膜及室管膜下區(qū)GFAP染色均為陰性.在整個(gè)端腦發(fā)育順序上,GFAP陽(yáng)性細(xì)胞首先見于進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)較早的腦區(qū),如紋狀體和海馬,最后出現(xiàn)于大腦皮質(zhì).在25周的頸段脊髓,腦干各部分,GFAP陽(yáng)性細(xì)胞的密度和染色強(qiáng)度已接近出生時(shí)的水平,而此時(shí)大腦皮質(zhì)GFAP陽(yáng)性細(xì)胞密度仍遠(yuǎn)低于出生時(shí)期.由室周區(qū)和腦,脊髓周邊部向?qū)嵸|(zhì):以室管膜區(qū),室管膜下區(qū)以及腦,脊髓周邊部先出現(xiàn),且這些部位的陽(yáng)性反應(yīng)最強(qiáng).同一部位的同一水平面發(fā)育不均勻:在人胎12周頸段脊髓首先觀察到出現(xiàn)于背腹中線兩側(cè)及中央管周圍.作者簡(jiǎn)介:鄧?yán)?1976一),女,碩士生.在腦干實(shí)質(zhì)先見于背腹中線,橄欖核以及腦神經(jīng)的腦內(nèi)段,與Weidenheim在猴胚胎所作的觀察相似.2GFAP及其基因功能狀態(tài)與膠質(zhì)細(xì)胞分化的關(guān)系2.1GFAP基因定位,GFAP的分布和功能目前已從人類GFAPcDNA克隆的核苷酸序列推導(dǎo)得出GFAP得氨基酸序列.Brenner(1990)等及BongramRudloff等(1991)已將小鼠和人的GFAP全長(zhǎng)基因克隆并測(cè)序.現(xiàn)已確定人類GFAP基因位于17號(hào)染色體(17q21),與一些腫瘤相關(guān)基因nm23,erbB一2相鄰,與NF!,整合蛋白(inten)I34,P53,生長(zhǎng)激素一1和金屬蛋白酶組織抑制物(腫)一2基因同在17號(hào)染色體上.GFAP基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為3.8kbmRNA.蛋白產(chǎn)物為相對(duì)分子質(zhì)量50000的中間絲結(jié)構(gòu)蛋白.GFAP在人腦胚胎發(fā)育中最早出現(xiàn)于第8周,隨著胚胎發(fā)育而表達(dá)于星形細(xì)胞中,在室管膜細(xì)胞,伸長(zhǎng)細(xì)胞(tanyeyte)等膠質(zhì)細(xì)胞也有分布.幾乎所有類型的腦損傷后反應(yīng)性星形細(xì)胞中GFAP的表達(dá)都增強(qiáng);在膠質(zhì)化瘢痕中含量最豐富.中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生代謝性,變性性疾病時(shí).GFAP的表達(dá)也發(fā)生異常.GFAP可與其它類型的中間絲蛋白共同表達(dá)于同一細(xì)胞中.包括GFAP與波形蛋白,細(xì)胞角蛋白,結(jié)蛋白和巢素(峭.til1).GFAP型中間絲在維持星形細(xì)胞形態(tài)和功能上都有作用:它在細(xì)胞核和細(xì)胞膜之間形成連接,參與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架重組,細(xì)胞粘附,維持腦內(nèi)髓鞘形成和神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)以及作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等.GFAP可能還為一些能識(shí)別關(guān)鍵性底物的激酶提供引入位點(diǎn)(dockingsites).這些底物能使GFAP與微絲,整合蛋白受體及細(xì)胞外基質(zhì)形成一個(gè)動(dòng)力學(xué)統(tǒng)一體J.2.2膠質(zhì)細(xì)胞的分化與GFAP基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制膠質(zhì)細(xì)胞的分化,功能和表型特征的出現(xiàn)與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有密切關(guān)系,并受多種生長(zhǎng)因子及其受體的調(diào)控.如需要白血病抑制因子受體(1eukemiainhibitoryfactorreceptor)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor,nF)在控制和誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多能干細(xì)胞(multipotentsterncel1)向星形細(xì)胞分化的過(guò)程中起關(guān)鍵作用,骨形態(tài)發(fā)生蛋白在這一過(guò)程中也有重要作用,但二者作用途徑不同.前者使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物(sis.a1trlsducerandactivatorofwa,iptiOil,STAT)蛋白激活J.上述分化機(jī)制均與GFAP有密切關(guān)系.Kahn等發(fā)現(xiàn),CNTF能誘導(dǎo)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞(oligodendroglialprogenitorcel1)中Statla/1:91一過(guò)性轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,通過(guò)激活JAK/Stat信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),引起GFAP啟動(dòng)子激活,190瀘州醫(yī)學(xué)院2005年第28卷第2期JournalofLilzhouMedical(:allegeVo1.28No.22005使GFAPmRNA和GFAP蛋白表達(dá)上調(diào).采用上游5端1.9l【b的大鼠GFAP啟動(dòng)子進(jìn)行轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)顯示,CNTF處理1小時(shí)以內(nèi)就可激活GFAP啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄,并發(fā)現(xiàn)在GFAP啟動(dòng)子內(nèi)存在2個(gè)區(qū)域(遠(yuǎn)側(cè)端一1857一1546bp和近側(cè)端一384一106bp),它們?cè)贑NTF誘導(dǎo)的GFAP啟動(dòng)子激活中起重要作用.這兩區(qū)域有多個(gè)涉及白細(xì)胞介索一6家族對(duì)GFAP或其他基因調(diào)控的cis元件.近年還發(fā)現(xiàn),GFAP上存在cde2和Ca2一鈣調(diào)素依賴性激酶作用的磷酸化位點(diǎn).在C存在的條件下,谷氨酰胺可促進(jìn)GFAP的磷酸化.光化學(xué)刺激,腦老齡化時(shí)均可使GFAP的表達(dá)上調(diào).周期素依賴性激酶(CD)與GFAP型中間絲之間亦存在相互作用.這些現(xiàn)象的詳盡機(jī)制與意義都值得我們深入研究.2.3GFAP表達(dá)與基因甲基化狀態(tài)的關(guān)系及其意義GFAP表達(dá)與GFAP基因甲基化程度密切相關(guān).已有研究顯示.絕大多數(shù)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中GFAP低表達(dá)并非是該基因出現(xiàn)重排或缺失,而是呈現(xiàn)高甲基化(hypermethylation)狀態(tài).這種甲基化發(fā)生于GFAP啟動(dòng)子內(nèi)cpG島的一個(gè)2kb片段,使GFAP轉(zhuǎn)錄失活,從而證明甲基化介導(dǎo)的GFAP轉(zhuǎn)錄抑制可能是惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞GFAP表達(dá)降低的重要機(jī)制.Condorelli等比較研究了表達(dá)GFAP的細(xì)胞與不表達(dá)GFAP的細(xì)胞中GFAP啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn),表達(dá)GFAP的正常腦膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GFAP啟動(dòng)子高度保守區(qū)的一簇CG位點(diǎn)5側(cè)區(qū)均存在神經(jīng)特異性甲基化狀態(tài).進(jìn)一步對(duì)膠質(zhì)祖細(xì)胞系中GFAP基因轉(zhuǎn)錄活性的研究結(jié)果顯示,在GFAP基因轉(zhuǎn)錄活性被激活之前先發(fā)生上述側(cè)區(qū)1176位點(diǎn)的去甲基化.膠質(zhì)細(xì)胞的這種低甲基化狀態(tài)在維持染色質(zhì)構(gòu)象及其與膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)一些特異性調(diào)節(jié)因子間的相互作用中起重要作用.人類約60%基因的啟動(dòng)子內(nèi)存在cpG島的二核苷酸.正常情況下轉(zhuǎn)錄活躍的基因中這些CpG島都是缺乏甲基化的,而腫瘤中常有CpG島異常甲基化,且導(dǎo)致抑癌基因和相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)異常和失活.3膠質(zhì)纖維酸性蛋白【GFAP)在各種神經(jīng)病學(xué)中的意義3.1膠質(zhì)瘤中GFAP基因表達(dá)規(guī)律及其在誘導(dǎo)分化中的意義1)GFAP在星形細(xì)胞腫瘤中的表達(dá)規(guī)律:GFAP一直被視為星形細(xì)胞及其腫瘤的特異性標(biāo)記物,在診斷和鑒別診斷上具有重要價(jià)值.GFAP可與波形蛋白共同表達(dá)于星形細(xì)胞腫瘤中,前者與分化程度呈正相關(guān),后者與分化程度呈負(fù)相關(guān).二者的表達(dá)水平也有助于分析膠質(zhì)瘤的預(yù)后情況.目前國(guó)內(nèi)外研究者也常將GFAP表達(dá)水平做為膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)分化的最可靠指標(biāo)I9J.值得注意的是,在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外培養(yǎng)過(guò)程中易喪失或降低GFAP的表達(dá),同時(shí)波形蛋白表達(dá)增強(qiáng).此外還可出現(xiàn)胚胎發(fā)育時(shí)期的物質(zhì)腦脂肪酸結(jié)合蛋白(brainfattyacidbindingprotein).2)GFAP基因在膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)分化機(jī)制中的意義:一些研究表明,改變GFAP基因及其表達(dá)狀態(tài)對(duì)星形細(xì)胞及其來(lái)源的腫瘤的生物學(xué)特性有重要影響.當(dāng)把小鼠GFAP基因敲除后,GFAP陰性的星形細(xì)胞高表達(dá)nestin,后者是祖細(xì)胞的標(biāo)志物.這種細(xì)胞的中間絲形成減少,生長(zhǎng)時(shí)的細(xì)胞飽和密度增高,提示GFAP表達(dá)的喪失能使細(xì)胞呈現(xiàn)惡性表型,并使膠質(zhì)瘤進(jìn)展更迅速J.采用反義GFAPeDNA轉(zhuǎn)染GFAP陽(yáng)性的星形細(xì)胞腫瘤瘤細(xì)胞,可使細(xì)胞缺乏長(zhǎng)突起,呈現(xiàn)扁平的上皮樣細(xì)胞形態(tài);細(xì)胞增殖活性增高,并能增強(qiáng)瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力.相反,通過(guò)上調(diào)GFAP基因的表達(dá)可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤分化,降低惡性程度.例如近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),提高細(xì)胞cAMP水平可促進(jìn)GFAP基因的表達(dá),誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤的分化和瘤細(xì)胞的凋亡.這一現(xiàn)象已用于誘導(dǎo)分化治療.有作者指出,通過(guò)上調(diào)cAMP一蛋白激酶A(PKA)增加GFAP表達(dá)可能會(huì)成為治療惡性膠質(zhì)瘤的一個(gè)靶點(diǎn)”.Toda等”用GFAPeDNA轉(zhuǎn)染大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系C6后,細(xì)胞生長(zhǎng)受抑,GFAP表達(dá)增多,并呈現(xiàn)分化形態(tài),認(rèn)為GFAP基因具有腫瘤抑制物作用.Sadatomo等”采用脂質(zhì)體將GFAP基因轉(zhuǎn)染至不表達(dá)GFAP的髓母細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞中也取得同樣結(jié)果,而且瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性提高,并提出這是一種新的治療途徑.此外,某些細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控基因也可通過(guò)GFAP基因而誘導(dǎo)分化,如P21WAF1/CIP1基因轉(zhuǎn)染可促進(jìn)GFAP基因的表達(dá),從而使瘤細(xì)胞進(jìn)入終末分化狀態(tài)”.3.2脊髓損傷后及胚胎脊髓移植膠質(zhì)纖維酸性蛋白的變化及意義1)張強(qiáng)等”實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,胚胎脊髓移植后7d,大鼠損傷脊髓GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白表達(dá)均明顯升高,持續(xù)在高水平達(dá)28d.而單純脊髓損傷組GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白表達(dá)傷后14d即明顯下降,傷后28d已基本恢復(fù)至傷后1d的水平.改良Tartov評(píng)分和斜板試驗(yàn)也出現(xiàn)了相同的變化趨勢(shì).因此,研究表明:脊髓損傷后應(yīng)用胚胎脊髓移植能使損傷區(qū)周圍脊髓GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白高表達(dá),并能促進(jìn)大鼠后肢功能的恢復(fù).在本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也觀察到胚胎脊髓移植組在移植物和宿主脊髓交界區(qū),GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白表達(dá)明顯降低,瘢痕組織較少.而在單純脊髓損傷組,脊髓損傷交界區(qū)GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白表達(dá)明顯增高,瘢痕組織較多.說(shuō)明胚胎脊髓組織移植后通過(guò)調(diào)節(jié)星形以及其他膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng),不僅可以減少瘢痕組織的形成,而且可以促進(jìn)大鼠脊髓功能的恢復(fù).2)睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)脊髓損傷后GFAP的表達(dá)的影響睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)為25X10U的多肽,存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺氏細(xì)胞,在神經(jīng)系統(tǒng)分布不均,在嗅球,視神經(jīng)和腦干較豐富.張強(qiáng)等”的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:損傷后7d滅活CNTF組和CNTF組MEP兩組比較無(wú)明顯變化,損傷后14d,28d脊髓損傷的神經(jīng)修復(fù)重建部分功能恢復(fù),CNTF組MEP潛峰時(shí)與滅活CNTF組比較明顯縮短.因此推測(cè)CNTF主要保護(hù)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,促進(jìn)脊髓運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù).另外.CNTF可能對(duì)脊髓感覺(jué)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用不大.應(yīng)用CNTF后7d,大鼠損傷的脊髓GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白表達(dá)明顯升高,持續(xù)在高水平達(dá)28d.而滅活CNTF組GFAPmRNA傷后14d即明顯下降,損傷后28d已基本恢復(fù)到損傷后1d的水平.Tarlov評(píng)分和斜板試驗(yàn)也出現(xiàn)了相同的變化趨勢(shì),因此,表明脊髓損傷后應(yīng)用CNTF治療能使損傷脊髓GFAP免疫反應(yīng)和GFAPmRNA蛋白高表達(dá),并能促進(jìn)大鼠功能的恢復(fù).CNTF可使GFAP上調(diào),然而這種骨架蛋白在促進(jìn)膠質(zhì)增生的同時(shí)也導(dǎo)致了膠質(zhì)瘢痕的形成,因此如何更好地應(yīng)用CNTF減少膠質(zhì)瘢痕的形成還有待進(jìn)一步研第2期鄧?yán)虻?膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展191究.3.3膠質(zhì)纖維酸性蛋白在腦梗塞中的作用膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是腦間質(zhì)纖維的主要亞單位,星形膠質(zhì)細(xì)胞的主要成分,在活性星形膠質(zhì)細(xì)胞中GFAP的表達(dá)相對(duì)較多,可作為星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物.國(guó)內(nèi)外許多實(shí)驗(yàn)研究表明,星形細(xì)胞在腦梗塞中具有重要的作用,其代謝特性表現(xiàn)為可在腦梗塞早期吞噬細(xì)胞外有害的神經(jīng)介質(zhì),以維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.星形細(xì)胞功能下降,可引起腦內(nèi)環(huán)境紊亂,最終造成神經(jīng)細(xì)胞死亡.體外培養(yǎng)表明,星形細(xì)胞可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì),星形細(xì)胞條件培養(yǎng)液具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活的作用.研究表明,腦梗塞后星形細(xì)胞在全腦的增殖均較活躍.Pefito等”副的研究認(rèn)為,腦梗塞后星形細(xì)胞的增生腫大及分布與神經(jīng)細(xì)胞的活性及壞死有關(guān).Thomas等”的實(shí)驗(yàn)表明,MCAO后1天即可測(cè)得可溶性GFAP的免疫反應(yīng)活性,其結(jié)果與Pefito相同,均說(shuō)明可溶性GFAP在腦梗塞后以較高水平可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間,最后裝配成不溶性GFAP.MCAO后3天,缺血皮質(zhì)顯示GFAP免疫反應(yīng)明顯,5天后其反應(yīng)達(dá)高峰.Lin等”副發(fā)現(xiàn),腦梗塞后神經(jīng)元減少的同時(shí)伴有反應(yīng)性星形細(xì)胞增殖,且在腦梗塞后1周后達(dá)高峰,而星形細(xì)胞增殖程度和腦梗塞后腦組織病變程度可用GFAP的表達(dá)值進(jìn)行評(píng)價(jià).實(shí)驗(yàn)還表明,MCAO后1周,星形細(xì)胞增殖增多,4周后更明顯.Louw利用體外實(shí)驗(yàn)證明,活性星形細(xì)胞增多可免除缺血的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步損害,而鹽水對(duì)照組則無(wú)此作用,說(shuō)明星形細(xì)胞對(duì)神經(jīng)細(xì)胞是起著保護(hù)作用的.申鏡觀察可見腦梗塞后在瀕臨壞死的神經(jīng)細(xì)胞周圍星形細(xì)胞增殖增多.Bidmon等的實(shí)驗(yàn)表明,MCAO后57天,GFAP陽(yáng)性的星形細(xì)胞數(shù)量明顯增多,且局部腦梗死灶不僅僅是一個(gè)局限性病變,而且可導(dǎo)致全腦細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損害,GFAP陽(yáng)性的星形細(xì)胞也在全腦廣泛分布.Kim等”的實(shí)驗(yàn)表明,MCAO后GFAPmILNA在缺血受累病灶周圍增多,這可能是星形細(xì)胞對(duì)受缺血威脅的病灶具有保護(hù)的功能所致.Ztmng等認(rèn)為,早期膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血的反應(yīng)是由漸漸發(fā)展的腦微循環(huán)損害和神經(jīng)損傷所致.他們的實(shí)驗(yàn)表明,大鼠在MCAO后2小時(shí),MCAO的低灌注區(qū)GFAP表達(dá),活性星形細(xì)胞及微管蛋白一2免疫活性均增多或增強(qiáng).Detrich等的實(shí)驗(yàn)表明,頸總動(dòng)脈閉塞后24小時(shí),GFAP表達(dá)增多.Kawahara等認(rèn)為,腦梗塞范圍與星形細(xì)胞的活性有關(guān),后者起著較持久的神經(jīng)保護(hù)作用.這表明腦梗塞的方式或程度不同,引起的腦膠質(zhì)反應(yīng)也不同,故GFAP表達(dá)增多出現(xiàn)的時(shí)間就不同.4展望中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種類型損傷如腦組織切割,腦彌漫性軸突損傷,脊髓挫傷,腦缺血,放射線以及興奮性毒素和癲癇誘發(fā)的腦損傷均可引起星形細(xì)胞的反應(yīng),使星形細(xì)胞由常態(tài)轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性星形細(xì)胞,表現(xiàn)為細(xì)胞增生和細(xì)胞肥大,以GFAP的增高為其特征性生化標(biāo)志.關(guān)于GFAP的研究論著自從20世紀(jì)70年代以來(lái)便逐年遞增,我們相信:GFAP基因與細(xì)胞分化機(jī)制關(guān)系的逐步闡明必將對(duì)神經(jīng)科學(xué)的研究產(chǎn)生開拓性推動(dòng)作用.參考文獻(xiàn)1.Daym,LapingNJ,ImnpertEtchellsM,eta1.GoNadalsteroidsrflatetheexpressionofghalfibrillaryacidicproteinintheadultmalerathippocampusJ.Neuroscience,1993:55(2):4352.tlhotraS,ShnitknT,ElabrinkJ.Reactiveillstrocyt.AteviewJ.Cytobios,1990;61(1):1333.鄧曉林,蔡文琴.人胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)育的觀察J.解剖,1998;29(3):3174.WeidenheimIGM,EpshteynI,RashbaumWK,PatternsofgnaldevelopmentinthehumanfetalspinalcordduringthelatefwstandsecondtrilncerJ.Neurocytol,1994;23(3):3435.RutkaJT,MurakamiM,DirksPB,eta1.Roleofghalilia.rrmntsinmilsandtunlolpSofalofin:areviewJ.Neuro-surg,1997;87:4206.RjanP,MckyRD.Multiplemutestotxocyticdifferentia.fionintheCNSlJJ.Neurosci,1998;18:36207.KahnMA,HuangCJ,CarusoA,eta1.CiliaryneurotroplficfactoractivatesJAK/Statsignaltransducfioncascadeandinducestranscriptionalexpressionofgtialfiaryacidicproteining【cellsJ.Neurochem,1997;68:14138.CondorelliDF,DellAlbarfiP,ConticelloSG,eta1.Aneuralspecifichypomethylateddomaininthe5gregionofalfibrillaryacidicproteingeneJ.DevNEUROSCI,1997;19:4469.Er】列hardHH,DuncanHA,DelCantoM.Mdeeularchar.acterizafionofglioblastomacelldifferentiationJ.Neurosur.gery,1997;41:88610.ChenTC,HintonDR,ZidovetzkiR,eta1.Up一四ad0flofthecAMP/PKApathwayinhibitsproliferation,inducesdif-ferentiafion,andleadstoapoptosisinnmlignant0nlasJ.LabInvest,1998;78:16511.Todabl,MiumM,AsouH,eta1.CellgrowthsuppressionofastrocytomaC6cellsbyghalfibeillaryacidicproteineDNAtransfectionlJJ.Neurochem,1994;63:197512.SadatomoT,YoshidaJ,WakabayshiT,eta1.Newap.proachforthetreatmentofmedulloblastomabytramfecfionwithalfibrillaryacidicproteingeneJ.SurgOncol,1996;5:6913.KokunaiT,IzawaI,TamakiN.OverexpressionofP21WAFI/CIP1inducescelldifferent?iationandgrowthinh-ibifioninahuman鯽acellfinelJJ.IntCancer,1998;75:64314.張強(qiáng),廖維宏,王正國(guó),等.胚胎脊髓移植對(duì)大鼠損傷脊髓膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)的影響J.中華創(chuàng)傷雜志,2000;16(7):41915.張強(qiáng),廖維宏,伍亞民,等.睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)大鼠脊髓損傷后GFAP表達(dá)得影響J.第三軍醫(yī)大學(xué),2000;5(22):47716.PefitoCK,MorgelloS,FelixJC,eta1.ThetwopatternsofreactiveastrocytosisinpostischemicratbrainJ.CerebBloodHowMetab,1991;10(6):85017.rI1l鋤sF.charIgesinthesolubilityofglialriIlar)racidic192瀘州醫(yī)學(xué)院2005年第28卷第2期JournalofL|uz1ouMedic.,dCollegeVo1.28No.22005proteinafterischemicbraindamageinthemoJ.Neurochem,1994;63(5):179618.LinB,GimbergMD,BustoR,eta1.Sequentialanalysisofsub,acuteandchronocneurona1.astrocyticandmicroglialalter-ationsaftertransientglobalischemiainratsJ.ActaNeuro-pathol(Bed),1998;95(5):51519.LouwDF,MasadaT,SutherlandGRAD.IsehemicneuronalinjuryamelioratedbyastrocyteactivationJ.CanNeurolNeurolSci,1998;25(2):10220.BidmonHJ,JancsikV,SchleieherA,eta1.StructuralaltemtionandchangesincytoskeletalproteinsandproteoglycansafterfocalcorticaliscamiaJ.Neurascience1998;82(2):39721.KimY,TruettnerJ,ZhaoW,eta1.11heintluenceofde.1ayedpostischemichyperthermiafoilowingtransientfocalischemia:aherationsofgeneexpressionJJ.NeurolSci,1998;159(1):122.ZI1angZG,BowerL,ZhangRL,eta1.Threedimensionalmelts1.ueofcerebralmicrovascuarpperfusion,alfiaryacidicproteinandmicrotubuleassociatedprotein一2immunoreactivityafterembodingstrokeinrats;adoublefluorescentlabeledlaserscanconfocalmicroscopicstudyJ.BrainRes,1999;844(12):5523.DietrichWD,TruettnerJ,PradoR,eta1.1llromlmboliceventsleadtocorticalspreadingdepressionandexpressionofclos,brainderivedneurotaophicfactor,albrmaryacidicprotein,andheatshockprotein70mIINAintatsJ.CerebBloodFlowMetab,2000;20(1):10324.KawaharaN,RuetzlerCA,IVIiesG,eta1.Corticalspread.ingdepressionincreasesproteinsynthesisandupregulatesbasicfibroblastgrowthfactorJ.ExpNeurol,1999;158(1):27(20040317收稿)上皮鈣粘蛋白與乳腺癌細(xì)胞的增殖浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究現(xiàn)狀肖秀麗,程顯魁綜述,龍漢安,魏兵審校(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科,四川成都610041;瀘州醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室)中圖分類號(hào)11361.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)10002669(2oo5)2019203乳腺癌是我國(guó)女性常見的惡性腫瘤之一,近年來(lái),乳腺癌的發(fā)病率及死亡人數(shù)都在逐年增加.即使早期手術(shù)的患者5年生存率也很低,大都死于乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移.目前越來(lái)越多的研究注意到乳腺癌細(xì)胞的增殖,浸潤(rùn),轉(zhuǎn)移及凋亡相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一,其中細(xì)胞粘附分子(cellaradhesionmolecules,CAMs)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用,也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵.CAMs包括CD44分子,整合蛋白家族及鈣粘蛋白家族等.其鈣粘蛋白又分上皮鈣粘蛋白(Ecadher-in),神經(jīng)鈣粘蛋白(Ncaclherin)和胎盤鈣粘蛋白(Pcadher.in)等.其中Ecadherin在低分化或未分化乳腺癌中低表達(dá)或缺失.目前認(rèn)為上皮鈣粘蛋白基因?yàn)椤币职┗颉?所以對(duì)Ecadherin及sEeadherin(可溶性的上皮鈣粘蛋白)的基因研究有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的奧秘.本文就Ecad.herin及其配體的結(jié)構(gòu)與功能,Ecadherin的基因及表達(dá)缺失,突變與Ecadherin的表達(dá)異常關(guān)系,以及兩者對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖,浸潤(rùn),轉(zhuǎn)移的影響的進(jìn)展做一綜述.作者簡(jiǎn)介:肖秀麗(1972一),女,講師.1Ecadherin及復(fù)合體的結(jié)構(gòu),功能和生物學(xué)行為特性1.1Ecadherin的結(jié)構(gòu)與功能Ecadherin是工型鈣粘蛋白超家族的跨膜糖蛋白分子,是維持細(xì)胞之間粘附的重要分子,維持細(xì)胞群體極性,接觸生長(zhǎng)抑止和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起重要作用.Ecadherin基因CDH1是定位于16號(hào)染色體長(zhǎng)臂22.1區(qū)帶基因編碼的一種跨膜糖蛋白,分子量為24KD,它是由723748個(gè)氨基酸組成,分為細(xì)胞外區(qū),跨膜區(qū),胞漿區(qū).細(xì)胞外區(qū)(N端位于胞外)為信號(hào)肽結(jié)構(gòu),由5個(gè)重復(fù)同源結(jié)構(gòu)域(E01ECAD5)組成,每個(gè)結(jié)構(gòu)域都有鈣結(jié)合位點(diǎn),可以相互結(jié)合形成拉鏈結(jié)構(gòu),有這些結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)細(xì)胞之間的粘附,從而維持上皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu).Ecadherin的胞內(nèi)段與連接蛋白形成的復(fù)合物組成一個(gè)功能單位(Ecadherincateninu,fit,ECCU)或鈣粘蛋白連接素復(fù)合體(cadherineatenincomplex,CCC),CCC復(fù)合體與細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白(ac.tin)微絲網(wǎng)結(jié)合,由連環(huán)素介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào),影響細(xì)胞的粘附功能,從而導(dǎo)致腫瘤組織的侵襲和轉(zhuǎn)移L2J.1.2鈣粘蛋白在乳腺腫瘤中的研究