實(shí)施《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)問題的解釋

實(shí)施醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范有關(guān)問題的解釋根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的通知，醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范即將開始試行和檢查。針對(duì)試行檢查中遇到的一些問題，我們參考了相關(guān)資料并進(jìn)行了研究，現(xiàn)就一些問題進(jìn)行解答和釋疑。由于醫(yī)療器械產(chǎn)品十分繁復(fù)，生產(chǎn)過程不盡相同，所以有些問題不一定解釋得清楚或合理，還需要結(jié)合各企業(yè)的生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行必要的試驗(yàn)、驗(yàn)證、調(diào)整。希望全省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)共同努力，把廣東省醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范提高到一個(gè)新的水平。一、關(guān)于如何結(jié)合產(chǎn)品確定無菌潔凈車間設(shè)置的原則？在兩個(gè)細(xì)則的（附錄）中規(guī)定：一、無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)，以保證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。二、植入和介入到血管內(nèi)及需要在萬級(jí)下的局部百級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行后續(xù)加工（如灌裝封等）的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于10,000級(jí)潔凈度級(jí)別。（例如：血管支架、封堵器、起搏電極、人工血管、血管內(nèi)導(dǎo)管、支架輸送系統(tǒng)等等）。三、植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于100,000級(jí)潔凈度級(jí)別。（例如：起搏器、藥物給入器、乳房植入物、人工喉、經(jīng)皮引流管（器具）、血透導(dǎo)管、血液分離或過濾器、注射器、輸液器、輸血器、骨板骨釘、關(guān)節(jié)假體、骨水泥、4、 與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的（不清洗）零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應(yīng)在不低于300,000級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行。（例如：無菌敷料、自然腔道的導(dǎo)管、氣管插管、無菌保存器具和、其他標(biāo)稱為無菌的器具等）5、 與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級(jí)別的設(shè)置宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級(jí)別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求，若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應(yīng)在不低于300,000潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。（部分需要而達(dá)不到100000及以上潔凈度要求生產(chǎn)的內(nèi)包裝材料，企業(yè)采購以后要進(jìn)行必要的清理、滅菌、驗(yàn)證處理）。六、對(duì)于有要求或采用無菌操作技術(shù)加工的無菌醫(yī)療器械（包括醫(yī)用材料），應(yīng)在10,000級(jí)下的局部100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。（例如：源自動(dòng)物組織的產(chǎn)品封裝、血袋的灌裝等）二、關(guān)于工藝用水及水處理方式和檢驗(yàn)要求。工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水?？勺鳛楫a(chǎn)品中的用水和生產(chǎn)過程中的用水，工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)由企業(yè)自行提出并進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)在無菌和植入性醫(yī)療器械的檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定（工藝用水確認(rèn)報(bào)告應(yīng)作為申請(qǐng)資料的一部分上報(bào)）：1、若水是最終產(chǎn)品的組成成分時(shí)，使用符合藥典要求的注射用水；2、對(duì)于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，末道清洗使用符合藥典要求的注射用水或用超濾等其它方法產(chǎn)生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水；3、與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗使用符合藥典要求的純化水；其它植入性醫(yī)療器械末道清洗使用符合藥典要求的純化水。另外：我們還必須考慮在潔凈生產(chǎn)環(huán)境中的設(shè)備清潔、工裝模具清潔、工位器具清潔、物料清潔、操作臺(tái)、場(chǎng)地、墻壁、頂棚清潔的用水；上述場(chǎng)合清洗的工藝用水，應(yīng)當(dāng)與所生產(chǎn)產(chǎn)品的清洗用水處于同一水平。還必須考慮潔凈工作服和無菌工作服的洗滌用水規(guī)定，100000級(jí)以上工作服清洗的末道水應(yīng)當(dāng)使用純化水。企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定工藝用水的水質(zhì)，計(jì)算實(shí)際用水量，可以確定制水的設(shè)備和管理。對(duì)使用非純化水進(jìn)行清洗的企業(yè)，為了保證產(chǎn)品和生產(chǎn)條件環(huán)境不被污染，有必要進(jìn)行非純化水的水質(zhì)檢查，并進(jìn)行水質(zhì)和生產(chǎn)環(huán)境的污染菌和熱原檢測(cè)（內(nèi)毒素），以確保工藝用水的安全。三、關(guān)于潔凈工作服和無菌工作服的基本要求是什么？YY0033-2003標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：潔凈區(qū)操作人員的潔凈工作服、工作帽應(yīng)選用無脫落物、長(zhǎng)纖維、無靜電的布料，潔凈工作服和工作帽應(yīng)能有效遮蓋內(nèi)衣、頭發(fā)，防止皮膚、頭皮屑掉落，無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。GB504572008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范中規(guī)定：潔凈工作服洗滌、干燥和整理，應(yīng)符合下列要求：1. 空氣潔凈度100000級(jí)及以上的醫(yī)藥潔凈室的潔凈工作服洗滌、干燥和整理室，其空氣潔凈度等級(jí)不低于300000級(jí)。2. 不同空氣潔凈度等級(jí)的醫(yī)藥潔凈室內(nèi)使用的工作服，應(yīng)分別清洗和整理。3. 無菌（加工）工作服洗滌和干燥設(shè)備宜專用。洗滌干燥后的無菌工作服應(yīng)在空氣潔凈度100級(jí)單向流下整理，并應(yīng)及時(shí)滅菌。一般而言，潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級(jí)別可低于生產(chǎn)區(qū)一個(gè)級(jí)別。無菌工作服（10000級(jí)以上的潔凈度要求）的整理、滅菌后的貯存應(yīng)在10,000級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)。四、清洗工作服時(shí)洗衣用水有什么要求？無菌實(shí)施細(xì)則培訓(xùn)教材指出：工作服洗滌、滅菌時(shí)不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。對(duì)于水質(zhì)差、水質(zhì)不穩(wěn)定、含無機(jī)鹽、雜物、微生物的水，不能直接用于清洗潔凈工作服，必須進(jìn)行水處理。例如：一般生產(chǎn)區(qū)、300,000級(jí)潔凈區(qū)的工作服，至少使用經(jīng)過濾的符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水洗滌；（生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB57492006）10,000級(jí)、100,000級(jí)潔凈區(qū)的工作服末道清洗時(shí)用純化水洗滌；在萬級(jí)下的局部百級(jí)環(huán)境中使用的無菌工作服應(yīng)進(jìn)行滅菌處理；不同潔凈等級(jí)下使用的潔凈工作服和無菌工作服不能混洗、混放，更不允許混穿；應(yīng)監(jiān)視和驗(yàn)證工作服滅菌效果。所以，清洗工作服的水，主要是控制純化水的質(zhì)量，并驗(yàn)證清洗效果；采用經(jīng)過濾的飲用水洗滌工作服的也要定期化驗(yàn)水的質(zhì)量，并作驗(yàn)證。特別要注意清洗衣服的整理、消毒和保存。五、無菌監(jiān)測(cè)、微生物測(cè)試和陽性對(duì)照檢測(cè)室要求。參考GB504572008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范規(guī)定：1、陽性對(duì)照、無菌檢查、微生物限度檢查等實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置。2、無菌檢查室、微生物限度檢查室應(yīng)為無菌潔凈室，其空氣潔凈度等級(jí)不應(yīng)低于10000級(jí)，并應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的人員凈化和物料凈化設(shè)施。3、上述實(shí)驗(yàn)室的凈化空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)與產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)分開。4、陽性對(duì)照室不應(yīng)利用回風(fēng)，室內(nèi)空氣應(yīng)經(jīng)過濾后直接排至室外。（直接排至室外的氣體一般要設(shè)置空氣過濾處理裝置，以保護(hù)環(huán)境。所以，一般建議根據(jù)陽性對(duì)照菌的情況采用適當(dāng)?shù)纳锇踩裉幚恚Ａ?、如何進(jìn)行醫(yī)療器械產(chǎn)品的留樣和留樣管理？留樣目的是為了1、當(dāng)發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)量糾紛時(shí)，對(duì)留樣的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，以便于質(zhì)量糾紛的處理，也稱留樣備查。2、在規(guī)定的貯存條件下和規(guī)定的期限（有效期）內(nèi)產(chǎn)品有效性的驗(yàn)證，也稱有效期驗(yàn)證。3、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行時(shí)效考核，為產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)提供科學(xué)依據(jù)。對(duì)不同產(chǎn)品具體的留樣目的要有具體分析，比如：研制跟蹤留樣：在新產(chǎn)品研制、工藝改進(jìn)、工藝流程變化、設(shè)備更新等情況下，為了驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品性能的影響，可采用重點(diǎn)跟蹤留樣。規(guī)定留樣的批數(shù)、數(shù)量、時(shí)限、檢驗(yàn)、處理、結(jié)果分析等。一般留樣：按規(guī)定的批號(hào)抽取一定數(shù)量產(chǎn)品進(jìn)行留樣以便于達(dá)到留樣的目的。如果為了觀察滅菌效果，可按滅菌批號(hào)抽取滅菌后的產(chǎn)品留樣；如果為了觀察金屬材料的性能，可按材料批號(hào)以及后續(xù)加工的特點(diǎn)取樣留存；如果為了觀察（生物）材料穩(wěn)定性，可按生產(chǎn)批號(hào)抽取成品留樣。有時(shí)候在一個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品的不同成長(zhǎng)周期內(nèi)，留樣的目的會(huì)不一樣，企業(yè)可以根據(jù)已經(jīng)獲得的參數(shù)對(duì)產(chǎn)品留樣進(jìn)行必要的調(diào)整。對(duì)此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)保存實(shí)驗(yàn)的參數(shù)、記錄、評(píng)價(jià)和驗(yàn)證報(bào)告，并保證留樣管理制度與實(shí)際留樣的一致性。產(chǎn)品留樣的數(shù)量是要與留樣的目的、需要檢驗(yàn)的項(xiàng)目數(shù)量、檢驗(yàn)的次數(shù)和頻度、以及復(fù)驗(yàn)的要求相一致。留樣的期限應(yīng)當(dāng)大于留樣目的所需要的觀察時(shí)間。留樣的條件應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件相一致。七、能否進(jìn)行部分出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目的委托檢驗(yàn)？醫(yī)療器械出廠檢測(cè)項(xiàng)目是產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的強(qiáng)制性措施，必須依法執(zhí)行產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目。所以原則上企業(yè)都必須具備實(shí)施出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目的能力。只有對(duì)于產(chǎn)品生產(chǎn)數(shù)量非常少，需要特殊的檢驗(yàn)設(shè)備且價(jià)格非常高的情況下，可委托通過計(jì)量認(rèn)證有檢驗(yàn)資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)或有同類產(chǎn)品，并通過質(zhì)量體系考核的企業(yè)，簽訂委托協(xié)議，規(guī)定檢驗(yàn)內(nèi)容、方法、檢驗(yàn)規(guī)程，并要保持完整的檢驗(yàn)記錄，要記錄檢驗(yàn)設(shè)備的有效性。還要確保在檢驗(yàn)過程中對(duì)產(chǎn)品的防護(hù)。經(jīng)省局批準(zhǔn)后才可以實(shí)施部分項(xiàng)目的委托檢驗(yàn)。無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的無菌檢查、微生物限度檢驗(yàn)、陽性對(duì)照檢驗(yàn)不得委托。涉及到產(chǎn)品安全性的檢測(cè)項(xiàng)目不得委托。八、關(guān)于部分無菌醫(yī)療器械的重要零、組件必須在同一廠區(qū)或同一建筑體內(nèi)加工的問題。在無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則的（通知）規(guī)定：“在本通知發(fā)布前根據(jù)相關(guān)文件規(guī)定應(yīng)執(zhí)行一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（2001年修訂）的一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）在規(guī)范實(shí)施后繼續(xù)執(zhí)行如下要求：企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的全部注、擠、吹塑件均應(yīng)在本廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)；重要零、組件應(yīng)在本廠區(qū)10萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)（自制或外購的產(chǎn)品單包裝袋在30萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)），其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護(hù)套的生產(chǎn)、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。上述重要零、組件是指：一次性使用輸液（血）器的滴斗*、軟管*、瓶塞穿刺器、筒身*、藥液過濾器*、空氣過濾器*、配套自用靜脈針*；一次性使用靜脈輸液針的針座、軟管*、針柄；一次性使用無菌注射器的外套*、芯桿*、配套自用注射針*；一次性使用無菌注射針的針座。其中，帶*的為與藥（血）液直接接觸的零、組件。外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈輸液針，必須是持有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊(cè)證企業(yè)的產(chǎn)品。企業(yè)生產(chǎn)一次性使用注射器、輸液器，其配套自用組裝注射針或靜脈輸液針的外購針管（已磨刃的針尖），必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈輸液針產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊(cè)證企業(yè)的產(chǎn)品?！睂?duì)于這個(gè)通知中規(guī)定的一次性無菌醫(yī)療器械的范圍，我們參考一次性使用無菌醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法（國家局24號(hào)令）附件目錄，以及關(guān)于部分一次性使用醫(yī)療器械執(zhí)行生產(chǎn)體系考核要求的通知（國藥監(jiān)械2002203號(hào)）規(guī)定為：一次性使用無菌注射器；一次性使用注射器；一次性使用輸血器；一次性使用滴定管式輸液器；一次性使用無菌注射針；一次性使用靜脈輸液針（含留置針）；一次性使用塑料血袋；一次性使用采血器；一次性使用胰島素注射器一次性使用自毀式注射器一次性使用加藥式注射器一次性使用避光式輸液器一次性使用袋式輸液器一次性使用紫外線照射輸液器一次性使用給養(yǎng)式輸液器一次性使用透明式輸液器一次性使用降解材料輸液器一次性使用采血器（新式）其他一次性使用注射器、輸液器產(chǎn)品關(guān)于“其他”的提法，參考為“需按細(xì)則執(zhí)行生產(chǎn)體系考核的其他一次性使用醫(yī)療器械：（一）基本結(jié)構(gòu)屬于或可歸于輸液器的一次性使用醫(yī)療器械。（二）基本結(jié)構(gòu)屬于或可歸于注射器的一次性使用醫(yī)療器械?？紤]到國家當(dāng)時(shí)確定上述規(guī)定的背景和目的，是為了整頓全國一次性醫(yī)療器械生產(chǎn)的混亂狀況，限制那些只做產(chǎn)品組裝的規(guī)模小、水平低、質(zhì)量差的企