管理學(xué)第九章注射劑課件

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1、第九章 注射劑 注射劑注射劑（亦稱針劑）（亦稱針劑）指藥物制成的指藥物制成的供注入體內(nèi)的供注入體內(nèi)的滅菌滅菌溶液、乳濁液、混懸液，溶液、乳濁液、混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌無菌粉粉末或濃縮液。末或濃縮液。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述含義含義 作用。作用。應(yīng)用。應(yīng)用。定位作用。定位作用。使用。使用。質(zhì)量要求。質(zhì)量要求。制備工藝。制備工藝。特點(diǎn)特點(diǎn)水溶液型水溶液型 油溶液型（延效，肌內(nèi)注射）油溶液型（延效，肌內(nèi)注射）按分散體系分按分散體系分 溶液型注射劑溶液型注射劑 混懸型注射劑（混懸型注射劑（肌內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，iviv小于小于2 2m m）乳濁液型注射劑

2、（乳濁液型注射劑（1-10 1-10 m m，iv1 iv1 m m ）固體粉末型注射劑（固體粉末型注射劑（液體狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物液體狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物）分類分類皮內(nèi)注射：皮內(nèi)注射：主要用于皮試，一次注射量在主要用于皮試，一次注射量在0.2ml以下。以下。皮下注射：皮下注射：一般用量一般用量12ml。可產(chǎn)生局部作用或全身作?？僧a(chǎn)生局部作用或全身作用。主要為水溶液型注射液；凡有刺激性的藥物用。主要為水溶液型注射液；凡有刺激性的藥物或混懸液不宜皮下注射；或混懸液不宜皮下注射；給藥途徑給藥途徑肌內(nèi)注射：肌內(nèi)注射：一般一次用量為一般一次用量為15ml。水溶液、油溶液、。水溶液、油溶液、混懸液和乳濁液均可用

3、；混懸液和乳濁液均可用；推注或滴注，推注或滴注，iv推注在推注在50ml以下，滴注用量大以下，滴注用量大可達(dá)數(shù)千可達(dá)數(shù)千ml。常用作急救、補(bǔ)充體液和供給營養(yǎng)；。常用作急救、補(bǔ)充體液和供給營養(yǎng)；大劑量的靜脈注射劑又稱為大劑量的靜脈注射劑又稱為“輸液劑輸液劑”。不得加入。不得加入抑菌劑。抑菌劑。多為水溶液、多為水溶液、o/w型乳濁液。油溶液、一般混型乳濁液。油溶液、一般混懸液型注射劑及能導(dǎo)致溶血和蛋白質(zhì)沉淀的藥物，懸液型注射劑及能導(dǎo)致溶血和蛋白質(zhì)沉淀的藥物，不能做靜脈注射。不能做靜脈注射。靜脈注射：靜脈注射：脊椎腔注射劑：脊椎腔注射劑：一次注入量不得超過一次注入量不得超過10ml。質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，

4、。質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，滲透壓與脊椎液相等，不含任何微粒的純凈水滲透壓與脊椎液相等，不含任何微粒的純凈水溶液，溶液，PH在在5.0-8.0之間，不得加入抑菌劑。之間，不得加入抑菌劑。其他其他 動脈、心內(nèi)、腦池內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、動脈、心內(nèi)、腦池內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、滑膜內(nèi)、鞘內(nèi)、穴位注射。穴位注射。無菌：無菌：注射劑內(nèi)不應(yīng)含有任何活的微生物。注射劑內(nèi)不應(yīng)含有任何活的微生物。無熱原：無熱原：注射劑內(nèi)不應(yīng)含熱原，特別是用量一次超過注射劑內(nèi)不應(yīng)含熱原，特別是用量一次超過5ml以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑。以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑。質(zhì)量要求質(zhì)量要求澄明度：澄明度：溶液型注射劑內(nèi)不得含有肉眼可見的

5、異物或混溶液型注射劑內(nèi)不得含有肉眼可見的異物或混懸物。懸物。pHpH值：值：注射劑應(yīng)具有與血液相等或相近的注射劑應(yīng)具有與血液相等或相近的pH值值(?)。pH4-9范圍。范圍。等滲：等滲：對用量大、供靜脈注射、脊椎注射的注射劑，對用量大、供靜脈注射、脊椎注射的注射劑，應(yīng)具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。應(yīng)具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。安全：安全：注射劑必須對機(jī)體組織無毒性反應(yīng)和刺激性。注射劑必須對機(jī)體組織無毒性反應(yīng)和刺激性。安全性實(shí)驗(yàn)（刺激性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、過敏試安全性實(shí)驗(yàn)（刺激性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、急毒、長毒）。驗(yàn)、急毒、長毒）。穩(wěn)定：穩(wěn)定：注射劑必須具有必要的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性

6、注射劑必須具有必要的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性及生物穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在貯存期安全、有效。及生物穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在貯存期安全、有效。其他：其他：根據(jù)注射劑原料、附加劑、制備方法特殊，根據(jù)根據(jù)注射劑原料、附加劑、制備方法特殊，根據(jù)實(shí)際情況，規(guī)定特殊的質(zhì)量要求（中藥注射液中實(shí)際情況，規(guī)定特殊的質(zhì)量要求（中藥注射液中的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等雜質(zhì)的限量符合要求）。的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等雜質(zhì)的限量符合要求）。（1）藥效成分。）藥效成分。（2）制劑穩(wěn)定性。）制劑穩(wěn)定性。（3）新劑型。）新劑型。（4）質(zhì)量控制中藥注射劑。）質(zhì)量控制中藥注射劑。研究進(jìn)展研究進(jìn)展第二節(jié)第二節(jié) 熱熱 原原含義含義 “熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)”注入人體的注

7、射劑中含有熱注入人體的注射劑中含有熱原量達(dá)原量達(dá)1g/kg就可引起不良反應(yīng)，使人體產(chǎn)生就可引起不良反應(yīng)，使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至有時體溫可升至40以上，嚴(yán)重者甚至昏迷、以上，嚴(yán)重者甚至昏迷、虛脫，如不及時搶救，可危及生命。虛脫，如不及時搶救，可危及生命。熱原熱原指能引起恒溫動物體溫異常升高的致指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、熱物質(zhì)。包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。“熱原熱原”，主要是指，主要是指細(xì)菌性熱原細(xì)菌

8、性熱原。細(xì)菌的代謝產(chǎn)物細(xì)菌的代謝產(chǎn)物細(xì)菌尸體細(xì)菌尸體內(nèi)毒素內(nèi)毒素 致熱能力致熱能力 革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物革蘭陽性桿菌類革蘭陽性桿菌類革蘭革蘭陽性球菌陽性球菌 霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。細(xì)菌性熱原是由細(xì)菌在生長、繁殖過程中產(chǎn)細(xì)菌性熱原是由細(xì)菌在生長、繁殖過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，以及細(xì)菌死亡后從細(xì)菌尸體中生的代謝產(chǎn)物，以及細(xì)菌死亡后從細(xì)菌尸體中釋放出內(nèi)毒素等混合而成。當(dāng)細(xì)菌存在于藥液釋放出內(nèi)毒素等混合而成。當(dāng)細(xì)菌存在于藥液中，并具備細(xì)菌生長繁殖的條件，如水分、適中，并具備細(xì)菌生長繁殖的條件，如水分、適宜細(xì)菌生長的溫度與酸堿度，又有足夠

9、的營養(yǎng)宜細(xì)菌生長的溫度與酸堿度，又有足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)菌就會快速生長繁殖，就有可能產(chǎn)生物質(zhì)，細(xì)菌就會快速生長繁殖，就有可能產(chǎn)生熱原。熱原。來源來源 u 熱原的特點(diǎn)熱原的特點(diǎn)u 污染熱原途徑污染熱原途徑如何除去注射劑中熱原？如何除去注射劑中熱原？1 1、水溶性：、水溶性：能溶于水，其濃縮液往往有乳光。能溶于水，其濃縮液往往有乳光。2 2、耐熱性：、耐熱性：在在6060加熱加熱1h1h不受影響，不受影響，100100也也不會分解，不會分解，120120加熱加熱4h4h能破壞能破壞98%98%左右，在左右，在180180200200干熱干熱2h2h或或250250上干熱上干熱4545分鐘，分鐘，65

10、01min6501min可徹底破壞。通常采用的注射劑滅菌條可徹底破壞。通常采用的注射劑滅菌條件下，熱原不能被破壞。件下，熱原不能被破壞?；咎攸c(diǎn)基本特點(diǎn) 3 3、濾過性：、濾過性：體積小，為體積小，為1 15nm5nm，能通過一，能通過一般的除菌濾器。但用小于般的除菌濾器。但用小于1nm1nm孔徑的微孔濾膜孔徑的微孔濾膜或超過濾器濾過，則可濾去絕大部分甚至全部或超過濾器濾過，則可濾去絕大部分甚至全部熱原。熱原。4 4、不揮發(fā)性：、不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，溶于水，但可本身不揮發(fā)，溶于水，但可隨水蒸氣的霧滴夾帶入蒸餾水中，故蒸餾水器隨水蒸氣的霧滴夾帶入蒸餾水中，故蒸餾水器均設(shè)隔膜裝置。均設(shè)隔膜裝置。

11、5 5、可吸附性：、可吸附性：熱原能被活性炭、白陶土、熱原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但藥物也會被吸附而損失；同硅藻土等吸附，但藥物也會被吸附而損失；同時可被離子交換樹脂，尤其陰離子交換樹脂所時可被離子交換樹脂，尤其陰離子交換樹脂所交換而除去。交換而除去。6 6、可被強(qiáng)堿、強(qiáng)酸、氧化劑等破壞。、可被強(qiáng)堿、強(qiáng)酸、氧化劑等破壞。污染途徑污染途徑v溶劑帶入溶劑帶入v原輔料帶入原輔料帶入 v容器與設(shè)備帶入容器與設(shè)備帶入 v制備過程與生產(chǎn)環(huán)境帶入制備過程與生產(chǎn)環(huán)境帶入 v使用過程帶入使用過程帶入 吸附法：吸附法：常用優(yōu)質(zhì)活性炭，常用量為常用優(yōu)質(zhì)活性炭，常用量為0.1%0.1%0.2%0.2%（g/

12、mlg/ml）。）。熱原多時，用量可增加至熱原多時，用量可增加至0.5%0.5%（g/mlg/ml），加熱至），加熱至60608080，15153030分鐘，吸附處理，此外還有脫分鐘，吸附處理，此外還有脫色、助濾作用；還可吸附藥物成分（生物堿、黃酮色、助濾作用；還可吸附藥物成分（生物堿、黃酮類等），注意使用量。也可用硅藻土。類等），注意使用量。也可用硅藻土。除去熱原的方法除去熱原的方法除去藥液或溶劑中熱原除去藥液或溶劑中熱原 離子交換法：離子交換法：熱原含磷酸根與羧酸根，往往帶有負(fù)電荷，故易熱原含磷酸根與羧酸根，往往帶有負(fù)電荷，故易被強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂所交換，從而除去。被強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂

13、所交換，從而除去。凝膠過濾法：凝膠過濾法：分子篩濾過法，凝膠物質(zhì)為濾過介質(zhì)。適用于藥分子篩濾過法，凝膠物質(zhì)為濾過介質(zhì)。適用于藥物分子量（生化制劑）明顯大于熱原分子。物分子量（生化制劑）明顯大于熱原分子。超濾法：超濾法：用微孔濾膜（孔徑用微孔濾膜（孔徑5 550nm50nm）可除去熱原，依）可除去熱原，依靠壓力與流速，濾過速度快?？繅毫εc流速，濾過速度快。反滲透法：反滲透法：三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜出去熱原。三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜出去熱原。高溫法：高溫法：凡能耐受高溫處理的容器、用具，如注射用玻璃針凡能耐受高溫處理的容器、用具，如注射用玻璃針筒及其他玻璃容器，在洗凈后于筒及其他玻璃容器，在洗凈

14、后于250250加熱半小時加熱半小時以上，可有效地破壞熱原。以上，可有效地破壞熱原。酸堿處理法：酸堿處理法：熱原可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿所破壞，所以玻璃、瓷制及塑熱原可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿所破壞，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或堿液處理，以重鉻酸鉀硫酸清潔液料可用酸液或堿液處理，以重鉻酸鉀硫酸清潔液浸泡更為方便。浸泡更為方便。除去容器、用具上熱原除去容器、用具上熱原 1 1、家兔致熱試驗(yàn)法：、家兔致熱試驗(yàn)法：藥典法。藥典法。將一定量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)將一定量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合

15、規(guī)定的方法。具試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定的方法。具體工作、環(huán)境、家兔的條件及操作方法，應(yīng)嚴(yán)格體工作、環(huán)境、家兔的條件及操作方法，應(yīng)嚴(yán)格按現(xiàn)行版按現(xiàn)行版中國藥典中國藥典熱原檢查項(xiàng)下規(guī)定執(zhí)行。熱原檢查項(xiàng)下規(guī)定執(zhí)行。熱原檢查法熱原檢查法 原理：原理：用一種低溫海洋動物用一種低溫海洋動物-鱟的血細(xì)胞（變形細(xì)胞）溶解鱟的血細(xì)胞（變形細(xì)胞）溶解物（又稱鱟試劑）與微量細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原發(fā)生凝膠反應(yīng)，物（又稱鱟試劑）與微量細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原發(fā)生凝膠反應(yīng)，從而檢測微量的內(nèi)毒素或熱原的一種實(shí)驗(yàn)技術(shù)。從而檢測微量的內(nèi)毒素或熱原的一種實(shí)驗(yàn)技術(shù)。膠凝的速度與內(nèi)毒素濃度成正比。已知反應(yīng)的最適溫度為膠凝的速度與內(nèi)毒素濃度

16、成正比。已知反應(yīng)的最適溫度為36363838，最適，最適pHpH值為值為6 67.57.5。特點(diǎn)：特點(diǎn)：本法具有操作簡便、迅速、靈敏度高（比兔法高本法具有操作簡便、迅速、靈敏度高（比兔法高1010倍左右）等優(yōu)點(diǎn)，但若操作不當(dāng)，會出現(xiàn)一定數(shù)量的假陽倍左右）等優(yōu)點(diǎn)，但若操作不當(dāng)，會出現(xiàn)一定數(shù)量的假陽性反應(yīng)，且尚未法定，一般多作預(yù)測和篩選試驗(yàn)，對性反應(yīng)，且尚未法定，一般多作預(yù)測和篩選試驗(yàn)，對革蘭革蘭陰性桿菌以外陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不敏感。的內(nèi)毒素不敏感。2 2、鱟試驗(yàn)法：、鱟試驗(yàn)法：注射用水注射用水 注射用油注射用油 其他溶劑其他溶劑 第三節(jié)第三節(jié) 注射劑的溶劑注射劑的溶劑 v注射用水的質(zhì)量要求注射

17、用水的質(zhì)量要求v注射用水的制備注射用水的制備v注射用水的貯存注射用水的貯存注射用水注射用水 注射用水是制備注射劑時首選的注射用溶劑，注射用水是制備注射劑時首選的注射用溶劑，用量最大，范圍最廣。注射用水的質(zhì)量在用量最大，范圍最廣。注射用水的質(zhì)量在中國中國藥典藥典20052005年版中有嚴(yán)格、具體的要求，必須嚴(yán)年版中有嚴(yán)格、具體的要求，必須嚴(yán)格執(zhí)行。格執(zhí)行。檢查項(xiàng)目有：酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、檢查項(xiàng)目有：酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等。此外，熱原檢查必須合格。等。此外，熱原檢查必須合格。質(zhì)量要求質(zhì)量要求 原

18、水預(yù)處理原水預(yù)處理制備純水制備純水制備注射用水制備注射用水濾過吸附法濾過吸附法凝聚澄清法凝聚澄清法石灰高錳酸鉀法石灰高錳酸鉀法離子交換法離子交換法電滲析法電滲析法蒸餾法蒸餾法制制 備備蒸餾法蒸餾法 流程：流程：進(jìn)水進(jìn)水膜過濾（膜過濾（5m5m）一級泵一級泵一級滲透器一級滲透器二級泵二級泵二級滲透器二級滲透器純水。純水。反滲透法制備的純水能完全達(dá)到注射用水的標(biāo)反滲透法制備的純水能完全達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)，而且又比較經(jīng)濟(jì)。準(zhǔn)，而且又比較經(jīng)濟(jì)。反滲透法反滲透法綜合法綜合法自來水自來水細(xì)過濾器細(xì)過濾器電滲析裝置電滲析裝置反滲透裝置反滲透裝置陽離子樹脂床陽離子樹脂床脫氣塔脫氣塔陰離子樹脂床陰離子樹脂床混合

19、樹脂床混合樹脂床多效蒸餾水機(jī)多效蒸餾水機(jī)氣壓式蒸餾水機(jī)氣壓式蒸餾水機(jī)熱貯水器熱貯水器(80(80 C)C)注射用水注射用水 不銹鋼密閉容器。貯存不能超過不銹鋼密閉容器。貯存不能超過24小時。小時。超過超過12個小時，需要處理，如個小時，需要處理，如80 C保溫、保溫、65 C以上循環(huán)、以上循環(huán)、2-10 C冷藏。冷藏。貯存貯存注射用油注射用油 某些藥物不溶于水而溶于油，又需制成某些藥物不溶于水而溶于油，又需制成注射劑；或者需要在體內(nèi)緩慢釋放而呈現(xiàn)注射劑；或者需要在體內(nèi)緩慢釋放而呈現(xiàn)長效作用時，可選用麻油、茶油、花生油、長效作用時，可選用麻油、茶油、花生油、玉米油等植物油作溶劑。玉米油等植物油作

20、溶劑。為何精制？為何精制？植物油含有少量游離脂肪酸，色素、蛋白質(zhì)等，植物油含有少量游離脂肪酸，色素、蛋白質(zhì)等，貯存過程中受空氣、陽光與微生物的影響，會引貯存過程中受空氣、陽光與微生物的影響，會引起酸敗變質(zhì)，需要精制。起酸敗變質(zhì)，需要精制。中國藥典中國藥典明確規(guī)定。明確規(guī)定。質(zhì)量要求質(zhì)量要求精制精制 1 1、中和游離脂肪酸：、中和游離脂肪酸：取植物油，測定酸值，根據(jù)測定結(jié)果加比計(jì)算取植物油，測定酸值，根據(jù)測定結(jié)果加比計(jì)算量大量大20%20%30%30%的氫氧化鈉（或鉀）。為此先將堿的氫氧化鈉（或鉀）。為此先將堿配成約配成約18%18%35%35%的溶液，另將油置蒸氣夾層鍋中，的溶液，另將油置蒸氣

21、夾層鍋中，加入上述堿液并不斷攪拌，緩緩升溫至加入上述堿液并不斷攪拌，緩緩升溫至60607070，保持，保持3030分鐘，靜置過夜，取樣測定油的酸分鐘，靜置過夜，取樣測定油的酸值，降至值，降至0.30.3以下可以濾過。以下可以濾過。2 2、脫臭：、脫臭：濾過澄清的油，直接通蒸汽濾過澄清的油，直接通蒸汽3-63-6小時，臭味揮小時，臭味揮發(fā)，油水分離。發(fā)，油水分離。3 3、脫水：、脫水：脫臭后的油加入脫臭后的油加入3%-5%3%-5%的無水氯化鈣或無水硫的無水氯化鈣或無水硫酸鈉，放置酸鈉，放置2424小時后，濾除脫水劑。小時后，濾除脫水劑。4 4、脫色：、脫色：取上述濾清的油液，在攪拌下加熱至取上

22、述濾清的油液，在攪拌下加熱至5050，加，加入油量入油量8%8%10%10%的酸性陶土，繼續(xù)加熱至的酸性陶土，繼續(xù)加熱至80 80 90 90 ，不斷攪拌，不斷攪拌30min30min，用板框壓濾機(jī)濾過至油，用板框壓濾機(jī)濾過至油 完全澄明。完全澄明。5 5、滅菌：、滅菌：精制油應(yīng)在精制油應(yīng)在150150160160干熱滅菌干熱滅菌1 12 2小時后，小時后，備用。備用。避光密閉保存，避免接觸空氣、日光以避光密閉保存，避免接觸空氣、日光以及鐵、銅等金屬。防止氧化、酸敗，可加及鐵、銅等金屬。防止氧化、酸敗，可加入抗氧劑（沒食子酸丙酯、生育酚）增加入抗氧劑（沒食子酸丙酯、生育酚）增加穩(wěn)定性。穩(wěn)定性。

23、貯存貯存 難溶或不溶于水、在水溶液中不穩(wěn)定難溶或不溶于水、在水溶液中不穩(wěn)定又不溶于油的藥物，可選用非水溶劑制又不溶于油的藥物，可選用非水溶劑制備注射劑。備注射劑。其他溶劑其他溶劑 1 1、乙醇、乙醇某些在水中溶解度小，或在水中不穩(wěn)定，但在乙某些在水中溶解度小，或在水中不穩(wěn)定，但在乙醇中能溶解且穩(wěn)定的藥物，可用乙醇作溶劑。采用醇中能溶解且穩(wěn)定的藥物，可用乙醇作溶劑。采用乙醇的濃度要適宜，既保證藥物溶解，又應(yīng)避免出乙醇的濃度要適宜，既保證藥物溶解，又應(yīng)避免出現(xiàn)刺激性及其他毒副反應(yīng)。濃度超過現(xiàn)刺激性及其他毒副反應(yīng)。濃度超過10%10%時，肌內(nèi)時，肌內(nèi)注射有疼痛感。注射有疼痛感。2 2、甘油、甘油 常

24、與乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶劑用。一常與乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶劑用。一般不單獨(dú)作注射溶劑。常用量般不單獨(dú)作注射溶劑。常用量15%-20%15%-20%。3 3、丙二醇、丙二醇溶解范圍廣，常與注射用水配成不同濃度的復(fù)溶解范圍廣，常與注射用水配成不同濃度的復(fù)合溶劑使用，可供靜脈和肌內(nèi)注射。而丙二醇水合溶劑使用，可供靜脈和肌內(nèi)注射。而丙二醇水溶液有冰點(diǎn)下降特點(diǎn)，故可配制防凍注射劑。溶液有冰點(diǎn)下降特點(diǎn)，故可配制防凍注射劑。4 4、聚乙二醇、聚乙二醇 最大濃度最大濃度30%30%，超過，超過40%40%有溶血作用。有溶血作用。注射劑的附加劑注射劑的附加劑注射劑中除主藥外，注射劑中除主藥外，還

25、可根據(jù)制備及醫(yī)療的需要添加其他物質(zhì)，還可根據(jù)制備及醫(yī)療的需要添加其他物質(zhì)，以增加注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性。以增加注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性。第四節(jié)第四節(jié) 注射劑的附加劑注射劑的附加劑對機(jī)體無毒性，對機(jī)體無毒性，與主藥無配伍禁忌與主藥無配伍禁忌不影響主藥的療效與含量測定不影響主藥的療效與含量測定制劑成品說明書中應(yīng)注明附加劑的名稱與用量。制劑成品說明書中應(yīng)注明附加劑的名稱與用量。附加劑的要求附加劑的要求吐溫吐溫-80-80：常用量常用量0.5%-1%0.5%-1%。主要用于肌內(nèi)注射，有輕微的。主要用于肌內(nèi)注射，有輕微的降壓與溶血作用，降壓與溶血作用，iviv慎用。慎用。增加主藥溶解度的附

26、加劑增加主藥溶解度的附加劑注意注意用法？用法？膽酸類的鈉鹽，常用量膽酸類的鈉鹽，常用量0.5-1.0%0.5-1.0%。常用的有牛膽。常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等，有雜質(zhì)，需要加工處理。汁、豬膽汁、羊膽汁等，有雜質(zhì)，需要加工處理。藥液的藥液的PH：PH大于大于6.9，性質(zhì)穩(wěn)定。，性質(zhì)穩(wěn)定。PH小于小于6.0，降低增溶效果，影響，降低增溶效果，影響 制劑的澄明度。制劑的澄明度。注意注意膽汁：膽汁：甘油：甘油：是鞣質(zhì)與酚性成分良好的溶劑。用量一是鞣質(zhì)與酚性成分良好的溶劑。用量一般為般為15%-20%。其他：其他：助溶劑、復(fù)合溶劑系統(tǒng)。助溶劑、復(fù)合溶劑系統(tǒng)。助懸劑與乳化劑應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：助懸

27、劑與乳化劑應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血；血；耐熱，在滅菌條件下不失效；耐熱，在滅菌條件下不失效；有高度的分散性和穩(wěn)定性，用少量即可達(dá)到目有高度的分散性和穩(wěn)定性，用少量即可達(dá)到目的；的；供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴(yán)格控制供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴(yán)格控制其粒徑大小，一般應(yīng)小于其粒徑大小，一般應(yīng)小于1nm，個別粒徑不大于，個別粒徑不大于5nm。幫助主藥混懸或乳化的附加劑幫助主藥混懸或乳化的附加劑常用的助懸劑？常用的助懸劑？吐溫吐溫-80、司盤、司盤-85、普流羅尼、普流羅尼F68，羧，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙

28、烯吡咯烷酮、甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。等。常用的乳化劑？常用的乳化劑？防止主藥氧化措施防止主藥氧化措施 降低溫度降低溫度 避免光照避免光照 驅(qū)盡氧氣驅(qū)盡氧氣 調(diào)至穩(wěn)定性好的調(diào)至穩(wěn)定性好的pH值值 控制微量金屬離子控制微量金屬離子 加入抗氧劑加入抗氧劑防止主藥氧化的附加劑防止主藥氧化的附加劑 1 1、常用抗氧劑及用量：、常用抗氧劑及用量：原理：原理：抗氧劑為一類易氧化的還原劑?？寡鮿橐活愐籽趸倪€原劑。焦亞硫酸鈉（焦亞硫酸鈉（0.1%0.2%）、亞硫酸氫鈉）、亞硫酸氫鈉（0.1%0.2%）、亞硫酸鈉（）

29、、亞硫酸鈉（0.1%0.2%）、）、硫代硫酸鈉（硫代硫酸鈉（0.1%）、硫脲（）、硫脲（0.05%0.1%）、）、抗壞血酸（抗壞血酸（0.05%0.2%）等。）等。2 2、常用金屬絡(luò)合劑：、常用金屬絡(luò)合劑：原理：原理：金屬離子加速某些化學(xué)成分的氧化分解，金屬離子加速某些化學(xué)成分的氧化分解，導(dǎo)致制劑變質(zhì)。與金屬絡(luò)合劑生成穩(wěn)定的絡(luò)合物。導(dǎo)致制劑變質(zhì)。與金屬絡(luò)合劑生成穩(wěn)定的絡(luò)合物。依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為0.01%0.05%。環(huán)己二胺四醋酸鈉、。環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三羥基乙二胺三醋酸等也可用。醋酸等也可用。3 3、驅(qū)除氧氣的惰性氣體：、驅(qū)除氧氣的惰

30、性氣體：將高純度的惰性氣體將高純度的惰性氣體N2或或CO2通入供配液的注通入供配液的注射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅(qū)盡溶解射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅(qū)盡溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入N2或或CO2，以置換藥液面上空的氧氣，然后再封口。，以置換藥液面上空的氧氣，然后再封口。目的：目的：減少對機(jī)體造成的局部刺激，增加藥液的穩(wěn)定減少對機(jī)體造成的局部刺激，增加藥液的穩(wěn)定性及加快藥液的吸收。性及加快藥液的吸收。在藥物穩(wěn)定性良好的前提下，藥液的在藥物穩(wěn)定性良好的前提下，藥液的pH值最好在正常值最好在正常人體液的人體液的pH值值7.4左右，或在左右，或

31、在pH值值7.07.6之間。僅之間。僅有少數(shù)品種，允許有少數(shù)品種，允許pH值在值在49之間。之間。常用調(diào)常用調(diào)pHpH值的附加劑：值的附加劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH的附加劑的附加劑 對于采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注對于采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應(yīng)加入適宜抑菌劑。但用射液，以及多劑量的注射液，應(yīng)加入適宜抑菌劑。但用于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超

32、過過5mL的注射劑加抑菌劑時應(yīng)特別慎重。的注射劑加抑菌劑時應(yīng)特別慎重。常用抑菌劑及用量：常用抑菌劑及用量：苯酚（苯酚（0.25%0.5%）、甲酚）、甲酚（0.25%0.3%）、氯甲酚（）、氯甲酚（0.05%0.2%）、三氯）、三氯叔丁醇（叔丁醇（025%05%）、硝酸苯汞）、硝酸苯汞（0001%0002%）、苯甲醇（）、苯甲醇（1%3%）、尼）、尼泊金類（泊金類（0.1%左右）等。左右）等。抑制微生物繁殖的附加劑抑制微生物繁殖的附加劑 為減輕注入注射劑時人體產(chǎn)生疼痛，應(yīng)酌加局為減輕注入注射劑時人體產(chǎn)生疼痛，應(yīng)酌加局部止痛劑。部止痛劑。常用的止痛劑及用量：常用的止痛劑及用量：苯甲醇（苯甲醇（1%

33、左右）、鹽左右）、鹽酸普魯卡因（酸普魯卡因（0.5%2.0%）、鹽酸利多卡因）、鹽酸利多卡因（0.2%l.0%）、三氯叔丁醇（）、三氯叔丁醇（0.3%0.5%）。）。減輕疼痛的附加劑減輕疼痛的附加劑 等滲溶液等滲溶液凡與血漿、淚液具有相同滲透壓凡與血漿、淚液具有相同滲透壓的溶液。的溶液。注入高滲溶液，紅細(xì)胞因水分滲出而發(fā)生細(xì)胞注入高滲溶液，紅細(xì)胞因水分滲出而發(fā)生細(xì)胞萎縮，然而機(jī)體對滲透壓具有一定的調(diào)節(jié)功能，萎縮，然而機(jī)體對滲透壓具有一定的調(diào)節(jié)功能，只要輸入量不太大，速度不太快，不致產(chǎn)生不良只要輸入量不太大，速度不太快，不致產(chǎn)生不良影響。臨床上靜脈注入影響。臨床上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高

34、葡萄糖等高滲溶液是無害的。滲溶液是無害的。調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑 大量注入低滲溶液，有可能導(dǎo)致溶血現(xiàn)象，必須大量注入低滲溶液，有可能導(dǎo)致溶血現(xiàn)象，必須避免，避免，0.45%氯化鈉溶液發(fā)生溶血，氯化鈉溶液發(fā)生溶血，0.35%氯化氯化鈉溶液可完全溶血。鈉溶液可完全溶血。脊椎腔內(nèi)注射，必須用等滲溶液。脊椎腔內(nèi)注射，必須用等滲溶液。常用滲透壓調(diào)節(jié)劑：常用滲透壓調(diào)節(jié)劑：葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。枸櫞酸鹽等。冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 血漿冰點(diǎn)為血漿冰點(diǎn)為-0.52，任何溶液，其冰點(diǎn)降低，任何溶液，其冰點(diǎn)降低為為-0.52，與血漿等滲。，與血漿等滲。氯化鈉

35、等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法 氯化鈉等滲當(dāng)量指氯化鈉等滲當(dāng)量指1g藥物呈現(xiàn)的等滲效應(yīng)相當(dāng)藥物呈現(xiàn)的等滲效應(yīng)相當(dāng)于氯化鈉的克數(shù)。于氯化鈉的克數(shù)。調(diào)節(jié)等滲計(jì)算方法調(diào)節(jié)等滲計(jì)算方法 等滲溶液等滲溶液滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液。滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液。有些等滲溶液（硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、有些等滲溶液（硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細(xì)胞的體積和形態(tài)保持正鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細(xì)胞的體積和形態(tài)保持正常，出現(xiàn)溶血。常，出現(xiàn)溶血。等張溶液等張溶液與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，等張與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，等張溶液中紅細(xì)胞能保持正常的體積和形態(tài)，更不會發(fā)溶液中紅細(xì)胞能保持正常的體

36、積和形態(tài)，更不會發(fā)生溶血。生溶血。等滲溶液與等張溶液等滲溶液與等張溶液第五節(jié)第五節(jié) 注射劑的制備注射劑的制備 注射劑制備的工藝流程注射劑制備的工藝流程中藥注射劑原料的準(zhǔn)備中藥注射劑原料的準(zhǔn)備配制原料的形式配制原料的形式 以中藥中提取的以中藥中提取的單體有效成分單體有效成分為原料為原料以中藥中提取的以中藥中提取的有效部位有效部位為原料為原料中藥中提取的中藥中提取的總提取物總提取物為原料（為原料（現(xiàn)狀現(xiàn)狀）澄明度好澄明度好質(zhì)量穩(wěn)定質(zhì)量穩(wěn)定 藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求后，預(yù)處理（挑選、洗滌、切制合要求后，預(yù)處理（挑選、洗滌、切制 干燥、粉碎、滅菌）。干

37、燥、粉碎、滅菌）。中藥材的預(yù)處理中藥材的預(yù)處理 1 1、要求：、要求：最大限度地除去雜質(zhì)，保留有效成分。最大限度地除去雜質(zhì)，保留有效成分。2 2、提取與純化路線選擇依據(jù)：、提取與純化路線選擇依據(jù)：（1）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質(zhì)；）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質(zhì)；（2）結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；）結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；（3）處方的傳統(tǒng)用法、劑量；）處方的傳統(tǒng)用法、劑量；（4）制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時間。）制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時間。3 3、用途：、用途：可供配制注射劑成品用的原液（或相應(yīng)的干可供配制注射劑成品用的原液（

38、或相應(yīng)的干燥品）。燥品）。中藥注射用原液的制備中藥注射用原液的制備蒸餾法：蒸餾法：本法提取揮發(fā)性成分。如：柴胡、野菊花、魚本法提取揮發(fā)性成分。如：柴胡、野菊花、魚腥草、徐長卿、防風(fēng)、細(xì)辛、薄荷、荊芥等。腥草、徐長卿、防風(fēng)、細(xì)辛、薄荷、荊芥等。制備方法制備方法注意：揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時，注意：揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過，還可加適加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過，還可加適量增溶劑。量增溶劑。原液不含或少含電解質(zhì)，滲透壓偏低，直原液不含或少含電解質(zhì)，滲透壓偏低，直接配制需要加適量的氯化鈉調(diào)整滲透壓。接配制需要加適量的氯化鈉調(diào)整滲透壓。適用于成分即溶于水又溶

39、于醇，利用在水中不溶適用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性?；蛞掖贾胁煌芙舛鹊奶匦?。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。醇提水沉法醇提水沉法 本法適用于成分即溶于醇又溶于水。本法適用于成分即溶于醇又溶于水。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。脂溶性色素較多，溶液顏色較深。脂溶性色素較多，溶液顏色較深。水提醇沉法水提醇沉法雙提法雙提法（蒸餾法與水醇法的結(jié)合）蒸餾法與水醇法的結(jié)合）處方內(nèi)藥材既需要揮發(fā)性成分，又需要不揮發(fā)處方內(nèi)藥材既需要揮發(fā)性成分，又需要不揮發(fā)性成分時，可采

40、用性成分時，可采用“雙提法雙提法”。雙提法是先將藥。雙提法是先將藥材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分，再以水提醇沉法材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不揮發(fā)性成分，最后將兩部分或其他方法提取不揮發(fā)性成分，最后將兩部分合并，供配注射液用。合并，供配注射液用。中藥水煎液中有效成分的分子量多在中藥水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，以下，而一般無效成分（鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等）分子量而一般無效成分（鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等）分子量較大，在常溫和一定壓力下，將中藥提取液通過一較大，在常溫和一定壓力下，將中藥提取液通過一種裝有高分子多微孔膜的超濾器，可達(dá)到去除雜質(zhì)，種裝有高分子多微孔膜的超濾器

41、，可達(dá)到去除雜質(zhì)，保留有效成分的目的。保留有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纖維膜（常用的高分子膜有醋酸纖維膜（CA膜）、聚砜膜）、聚砜膜（膜（PS膜）等。通常選用截留蛋白質(zhì)分子量為膜）等。通常選用截留蛋白質(zhì)分子量為1000030000的膜孔范圍，用于中藥注射劑的膜孔范圍，用于中藥注射劑的制備。的制備。超濾法超濾法 特點(diǎn)：特點(diǎn)：以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法；以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法；操作條件溫和，不加熱，不用有機(jī)溶劑，有利操作條件溫和，不加熱，不用有機(jī)溶劑，有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性；于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性；易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)，注射劑的澄明度和穩(wěn)定

42、易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)，注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。性較好。透析法、離子交換法透析法、離子交換法 有機(jī)溶劑萃取法、樹脂吸附法有機(jī)溶劑萃取法、樹脂吸附法 酸堿沉淀法、反滲透法酸堿沉淀法、反滲透法 石硫法、離子交換法石硫法、離子交換法 一般純化方法不容易除盡，經(jīng)滅菌會產(chǎn)生沉一般純化方法不容易除盡，經(jīng)滅菌會產(chǎn)生沉淀，影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差。淀，影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差。鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，注射時鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，注射時刺激疼痛，往往在注射部位結(jié)成硬塊。刺激疼痛，往往在注射部位結(jié)成硬塊。除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法：除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法：1 1、除鞣質(zhì)目的：、除鞣質(zhì)目的

43、：鞣質(zhì)多元酚的衍生物，中藥植物藥材中鞣質(zhì)多元酚的衍生物，中藥植物藥材中廣泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有較廣泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有較強(qiáng)的還原性，在酸、酶、強(qiáng)氧化劑存在或強(qiáng)的還原性，在酸、酶、強(qiáng)氧化劑存在或加熱時，可發(fā)生氧化、水解、縮合反應(yīng)，加熱時，可發(fā)生氧化、水解、縮合反應(yīng)，生成不溶性物質(zhì)。生成不溶性物質(zhì)。2 2、鞣質(zhì)性質(zhì)：、鞣質(zhì)性質(zhì)：（1）明膠沉淀法與改良明膠沉淀法）明膠沉淀法與改良明膠沉淀法明膠是一種蛋白質(zhì)，與鞣質(zhì)在水溶液中能形明膠是一種蛋白質(zhì)，與鞣質(zhì)在水溶液中能形成不溶性的鞣質(zhì)蛋白，因而可除鞣質(zhì)，該反應(yīng)成不溶性的鞣質(zhì)蛋白，因而可除鞣質(zhì)，該反應(yīng)在在pH4.05.0時最靈敏。時最靈

44、敏。方法：方法：3 3、除鞣質(zhì)方法、除鞣質(zhì)方法（2）醇溶液調(diào)）醇溶液調(diào)pH值法（堿性醇沉法）值法（堿性醇沉法）將中藥的水煎液濃縮加入乙醇，使其含醇量達(dá)將中藥的水煎液濃縮加入乙醇，使其含醇量達(dá)80%或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用40%氫氧化鈉調(diào)至氫氧化鈉調(diào)至pH為為8，此時鞣質(zhì)生成鈉鹽且不，此時鞣質(zhì)生成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過除去。溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過除去。注意：醇濃度與注意：醇濃度與pHpH越高，除鞣越多。但有些酸越高，除鞣越多。但有些酸性成分會被除掉。醇溶液調(diào)性成分會被除掉。醇溶液調(diào)pHpH不易超過不易超過8 8。（3）聚酰胺除鞣

45、質(zhì)法）聚酰胺除鞣質(zhì)法聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有許多酰胺鍵，合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有許多酰胺鍵，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的衍生物，亦可而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的衍生物，亦可被吸附，從而達(dá)到除去的目的。被吸附，從而達(dá)到除去的目的。注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可成氫鍵吸附。成氫鍵吸附。（5）其他方法）其他方法 酸性水溶液沉淀法酸性水溶液沉淀法 超濾法超濾法 鉛鹽沉淀法

46、鉛鹽沉淀法種類：種類：注射劑的容器與處理注射劑的容器與處理單劑量裝小容器單劑量裝小容器多劑量裝容器多劑量裝容器大劑量裝容器大劑量裝容器中性玻璃中性玻璃含鋇玻璃含鋇玻璃含鋯玻璃含鋯玻璃質(zhì)量要求質(zhì)量要求 、物理檢查、物理檢查 外觀：外觀：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污及鐵銹粉色等。及鐵銹粉色等。清潔度：清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用口。經(jīng)檢查合格者用121、30分鐘熱

47、壓滅菌，再檢查澄分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定。明度應(yīng)符合規(guī)定。耐熱性：耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率。后檢查安瓿破損率。安瓿的質(zhì)量檢查安瓿的質(zhì)量檢查（依據(jù)中國藥典）（依據(jù)中國藥典）耐酸性：耐酸性：取安瓿取安瓿110支，洗凈烘干，灌入支，洗凈烘干，灌入0.01mol/L鹽鹽酸液至正常裝量，封口，酸液至正常裝量，封口，121熱壓滅菌熱壓滅菌30分鐘，取出檢分鐘，取出檢查。查。耐堿性：耐堿性：取安瓿取安瓿220支洗凈，烘干，分別注入支洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，氫氧化鈉溶液至正常裝量，

48、熔封，121熱壓滅菌熱壓滅菌30分鐘，分鐘，取出檢查。取出檢查。中性檢查：中性檢查：取安瓿取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液支安瓿注入甲基紅酸性溶液10mL與與0.1mol/L氫氧化鈉液氫氧化鈉液0.1mL混合液至正常裝量，熔封。將上述安瓿混合液至正常裝量，熔封。將上述安瓿121熱壓熱壓滅菌滅菌30分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內(nèi)溶液比較，分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內(nèi)溶液比較，其色不得相同或更深。其色不得相同或更深。2 2、化學(xué)檢查、

49、化學(xué)檢查 、裝藥試驗(yàn)：、裝藥試驗(yàn)：進(jìn)一步考察容器與藥物有無相互作用。進(jìn)一步考察容器與藥物有無相互作用。切割切割 圓口圓口 灌水蒸煮灌水蒸煮 洗滌洗滌 干燥或滅菌干燥或滅菌 安瓿干燥滅菌后，應(yīng)密閉保存，并及時應(yīng)用。存安瓿干燥滅菌后，應(yīng)密閉保存，并及時應(yīng)用。存放空間應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，時間不得超過放空間應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，時間不得超過2424個小時。個小時。安瓿的處理安瓿的處理 1 1、配液室的潔凈要求？、配液室的潔凈要求？注射劑的配液與濾過注射劑的配液與濾過配液配液 （1）按）按有效成分或有效部位有效成分或有效部位投料，可按百分濃度投料，可按百分濃度表示：適用于有效成分已明確，并已提取出單體表示：適

50、用于有效成分已明確，并已提取出單體者，可注明每毫升注射液內(nèi)含單體多少者，可注明每毫升注射液內(nèi)含單體多少g g、mgmg或或g。（2）按）按總提取物總提取物的百分濃度或每毫升含總浸出物的百分濃度或每毫升含總浸出物的量表示：適用于干燥提取物（未制成單體的）的量表示：適用于干燥提取物（未制成單體的）配制的注射液。配制的注射液。（3）按每毫升注射液相當(dāng)于多少克）按每毫升注射液相當(dāng)于多少克中藥材中藥材來表示：來表示：適用于有效成分不明確的中藥注射液。適用于有效成分不明確的中藥注射液。2 2、原料投料量的計(jì)算：、原料投料量的計(jì)算：3 3、配液用具的選擇與處理：、配液用具的選擇與處理：配液用具應(yīng)采用中性硬質(zhì)

51、玻璃、搪瓷、耐酸配液用具應(yīng)采用中性硬質(zhì)玻璃、搪瓷、耐酸耐堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料化耐堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的材料制成。不宜用鋁制品。學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的材料制成。不宜用鋁制品。清洗；清洗；（1 1）稀配法：）稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成注射將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用于原料質(zhì)量好，小劑所需濃度。本法適用于原料質(zhì)量好，小劑量注射劑的配制。劑量注射劑的配制。配液方法配液方法 將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達(dá)到規(guī)過濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達(dá)

52、到規(guī)定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。劑的配制。注意：注意：配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量。配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量。幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異，配液幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。2 2、濃配法：、濃配法：吸附劑，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹吸附劑，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹脂、鞣質(zhì)、色素等雜質(zhì)，又能改善注射劑的澄明度，還脂、鞣質(zhì)、色素等雜質(zhì)，又能改善注射劑的澄明度，還有助濾作用。有助濾作用?；?/p>

53、性炭活性炭在應(yīng)用前應(yīng)活化，應(yīng)用時溶液加熱至在應(yīng)用前應(yīng)活化，應(yīng)用時溶液加熱至80左右，左右，能增強(qiáng)其吸附作用?；钚蕴客瑫r吸附一些有效成分用量能增強(qiáng)其吸附作用?；钚蕴客瑫r吸附一些有效成分用量應(yīng)適當(dāng)。應(yīng)適當(dāng)?；刍垭m吸附力較小，但對膠體有良好的分散作用。雖吸附力較小，但對膠體有良好的分散作用。臨用前應(yīng)在臨用前應(yīng)在115活化活化1小時。小時。紙漿紙漿與藥液混合、濾過，有較好的助濾和脫色作用。與藥液混合、濾過，有較好的助濾和脫色作用。4 4、改善色澤與澄明度用吸附法、改善色澤與澄明度用吸附法 是保證注射液澄明的重要操作，一般分是保證注射液澄明的重要操作，一般分為為初濾初濾和和精濾精濾。如藥液中沉淀

54、物較多時，特別加活性炭處如藥液中沉淀物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。塞濾孔。濾過濾過 初濾初濾 濾材：濾材：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。布、尼龍布等。濾器：濾器：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾（粗濾）；棒適用于大生產(chǎn)初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器G G3 3G G6 6 板框壓濾機(jī)用于大生產(chǎn)預(yù)濾；板框壓濾機(jī)用于大生產(chǎn)預(yù)濾；微孔濾膜用于精濾（微孔濾膜用于精濾

55、（0.450.450.8m0.8m）或）或無菌過濾（無菌過濾（0.220.220.3m0.3m）。）。精濾精濾 濾過方式：濾過方式：自然濾過；自然濾過；減壓濾過；減壓濾過；加壓濾過：適用于配液、濾過、灌封在加壓濾過：適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。同一平面工作。灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，其潔凈封間是無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，其潔凈度要求特別嚴(yán)格，應(yīng)達(dá)到度要求特別嚴(yán)格，應(yīng)達(dá)到100100級級。注射劑的灌封注射劑的灌封 為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補(bǔ)償為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補(bǔ)償在給藥時由于瓶壁粘附和注

56、射器及針頭在吸液時在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實(shí)際灌注量應(yīng)等于造成的損失，安瓿中注射液的實(shí)際灌注量應(yīng)等于標(biāo)示量加上附加量標(biāo)示量加上附加量。中國藥典中國藥典對注射劑附加對注射劑附加量的規(guī)定見表量的規(guī)定見表10-510-5（P259P259）。）。灌裝灌裝 （1）裝量準(zhǔn)確，每次灌注前必須先校正灌注器容）裝量準(zhǔn)確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照量，試灌若干支，按照中國藥典中國藥典規(guī)定的規(guī)定的“注注射劑的裝量檢查法射劑的裝量檢查法”進(jìn)行檢查，符合規(guī)定后再行進(jìn)行檢查，符合規(guī)定后再行灌注；灌注；（2）灌注時應(yīng)注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)）灌注時應(yīng)

57、注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；（3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭或爆裂?；虮?。灌注要求：灌注要求：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機(jī)等。針或多針灌注器、電動灌封機(jī)等。灌裝方法：灌裝方法：灌注器：灌注器：手工灌裝與機(jī)器灌裝。手工灌裝與機(jī)器灌裝。1 1、要求：、要求：安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無縫隙、不漏氣；安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應(yīng)長短一致，頸端應(yīng)圓整光滑，安瓿封口應(yīng)長短一致，頸端應(yīng)圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小

58、泡。無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。熔封熔封 （1 1）手工熔封：）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰攔腰封口封口”，小量生產(chǎn)。，小量生產(chǎn)。（2 2）機(jī)器熔封：）機(jī)器熔封：多采用自動安瓿灌封機(jī)，為頂多采用自動安瓿灌封機(jī)，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產(chǎn)端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產(chǎn)時，操作方便，生產(chǎn)效率高。時，操作方便，生產(chǎn)效率高。2 2、方法：、方法：充氣充氣封口不佳常封口不佳常見原因。見原因。熔封后的安瓿應(yīng)立即滅菌，不可久置。熔封后的安瓿應(yīng)立即滅菌，不可久置。(一般注一般注射劑的配制到滅菌，應(yīng)在射劑的配制到滅菌，應(yīng)在1212小時之內(nèi)小時之

59、內(nèi)完成。完成。)滅菌方法主要根據(jù)主藥性質(zhì)來選擇，既要保證滅滅菌方法主要根據(jù)主藥性質(zhì)來選擇，既要保證滅菌效果，又不破壞主藥的有效成分。菌效果，又不破壞主藥的有效成分。每批滅菌后的注射液，均需進(jìn)行每批滅菌后的注射液，均需進(jìn)行“無菌檢查無菌檢查”，合格后方可移交下一工序。合格后方可移交下一工序。注射劑的滅菌與檢漏注射劑的滅菌與檢漏 1、滅菌、滅菌 2、漏氣檢查、漏氣檢查安瓿熔封時，有時由于熔封工具或操作等原因，安瓿熔封時，有時由于熔封工具或操作等原因，少數(shù)安瓿頂端留有毛細(xì)孔或微隙而造成漏氣。漏少數(shù)安瓿頂端留有毛細(xì)孔或微隙而造成漏氣。漏氣安瓿則易污染微生物而藥液變質(zhì)，不得應(yīng)用，氣安瓿則易污染微生物而藥

60、液變質(zhì)，不得應(yīng)用，因此必須查出漏氣安瓿，予以剔除。因此必須查出漏氣安瓿，予以剔除。3、燈檢、燈檢注射劑的質(zhì)量要求注射劑的質(zhì)量要求 裝量檢查裝量檢查 熱原檢查熱原檢查 凡供靜脈注射用的或一次注射量凡供靜脈注射用的或一次注射量3ml以上者，以上者，都應(yīng)進(jìn)行熱原檢查。都應(yīng)進(jìn)行熱原檢查。無菌檢查無菌檢查任何注射液在滅菌后或無菌分裝后都應(yīng)抽樣進(jìn)任何注射液在滅菌后或無菌分裝后都應(yīng)抽樣進(jìn)行無菌檢查。行無菌檢查。實(shí)質(zhì)是異物檢查。實(shí)質(zhì)是異物檢查。注射液中異物：注射液中異物：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、玻璃屑、橡皮屑、細(xì)菌、霉菌、芽胞及晶粒等。玻璃屑、橡皮屑、細(xì)菌、霉菌、芽

61、胞及晶粒等。原因：原因：生產(chǎn)中使用的原輔料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空生產(chǎn)中使用的原輔料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度不好所致。氣潔凈度不好所致。危害：危害：注入人體后，較大的微?？梢远氯?xì)血管形成注入人體后，較大的微?？梢远氯?xì)血管形成血栓；當(dāng)侵入肺、腦、腎等組織時也會引起這些組織栓血栓；當(dāng)侵入肺、腦、腎等組織時也會引起這些組織栓塞和巨噬細(xì)胞的包圍及增殖，生成肉芽腫，危害健康。塞和巨噬細(xì)胞的包圍及增殖，生成肉芽腫，危害健康。澄明度檢查澄明度檢查 注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測合格后方可印字與包裝。每注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測合格后方可印字與包裝。每支注射劑均須印上品名、規(guī)格、批號等。印字方支注射劑均須印上品名、規(guī)

62、格、批號等。印字方法有兩種：手工印字和用安瓿印字機(jī)進(jìn)行印字。法有兩種：手工印字和用安瓿印字機(jī)進(jìn)行印字。注射劑的印字與包裝注射劑的印字與包裝 鹽酸普魯卡因注射液鹽酸普魯卡因注射液 【處方處方】鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 5.0g，氯化鈉，氯化鈉8.0g，0.1moL/L鹽酸鹽酸 適量，注射用水加到適量，注射用水加到1000mL?！局品ㄖ品ā咳∽⑸溆盟s取注射用水約800mL，加入氯化鈉，攪，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加普魯卡因使之溶解，加入拌溶解，再加普魯卡因使之溶解，加入0.1moL/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH，再加水至足量，攪勻，濾過，再加水至足量，攪勻，濾過，分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸

63、汽分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸汽10030min滅菌，瓶裝者可延長滅菌時間滅菌，瓶裝者可延長滅菌時間（10045min）。）。舉例舉例 第六節(jié)第六節(jié) 中藥注射劑的質(zhì)量控制中藥注射劑的質(zhì)量控制雜質(zhì)或異物檢查雜質(zhì)或異物檢查澄明度檢查澄明度檢查色澤檢查色澤檢查pH值檢查值檢查蛋白質(zhì)檢查蛋白質(zhì)檢查鞣質(zhì)檢查鞣質(zhì)檢查重金屬檢查重金屬檢查砷鹽檢查砷鹽檢查草酸鹽檢查草酸鹽檢查鉀離子檢查鉀離子檢查樹脂檢查樹脂檢查熾灼殘?jiān)鼨z查熾灼殘?jiān)鼨z查質(zhì)量控制項(xiàng)目與方法質(zhì)量控制項(xiàng)目與方法安全性檢查安全性檢查急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)局部刺激性試驗(yàn)局部刺激性試驗(yàn)血管刺激性試驗(yàn)血管刺激性

64、試驗(yàn)溶血試驗(yàn)溶血試驗(yàn)過敏試驗(yàn)過敏試驗(yàn) 采用生物檢定的方法采用生物檢定的方法，利用藥物的療效或藥理作，利用藥物的療效或藥理作用（例如：抗菌、瀉下、強(qiáng)心、升壓、降壓、降用（例如：抗菌、瀉下、強(qiáng)心、升壓、降壓、降血糖、收縮子宮等）加以控制；血糖、收縮子宮等）加以控制；選擇通常認(rèn)為有生理活性的物質(zhì)選擇通常認(rèn)為有生理活性的物質(zhì)（如：生物堿、（如：生物堿、黃酮苷、揮發(fā)油等）作為定性或定量控制的指標(biāo)。黃酮苷、揮發(fā)油等）作為定性或定量控制的指標(biāo)。方法：比色法、熒光法、重量法、中和法、紫外方法：比色法、熒光法、重量法、中和法、紫外分光光度法、薄層掃描法、氣相色譜法、高效液分光光度法、薄層掃描法、氣相色譜法、高效

65、液相色譜法。相色譜法。所含成分的檢測所含成分的檢測 1 1、總固體含量測定、總固體含量測定 2 2、有效成分或有效部位含量測定：、有效成分或有效部位含量測定：扣除注扣除注射劑中附加劑的加入量，所測有效成分或有效部射劑中附加劑的加入量，所測有效成分或有效部位的量應(yīng)不低于總固體量的位的量應(yīng)不低于總固體量的70%（iv，80%）。）。3 3、指標(biāo)成分含量測定：、指標(biāo)成分含量測定：測定有代表性的有效測定有代表性的有效成分、指標(biāo)成分或總類成分（如總多糖）的含量。成分、指標(biāo)成分或總類成分（如總多糖）的含量?？鄢⑸鋭┲懈郊觿┑募尤肓?，所測成分的總量扣除注射劑中附加劑的加入量，所測成分的總量應(yīng)不低于總固體量

66、的應(yīng)不低于總固體量的20%（iv，25%）。）。4 4、含量表示方法：、含量表示方法：以有效成分或有效部位為組分的注射劑含量均以以有效成分或有效部位為組分的注射劑含量均以標(biāo)示量的上下限范圍來表示。標(biāo)示量的上下限范圍來表示。以凈藥材為組分的注射劑含量以以凈藥材為組分的注射劑含量以限量限量表示。表示。含毒性藥味時，必須確定有毒成分的含毒性藥味時，必須確定有毒成分的限量范圍限量范圍。組分含有化藥的，單獨(dú)測定化藥的含量，從總固組分含有化藥的，單獨(dú)測定化藥的含量，從總固體中扣除，不計(jì)算在含量內(nèi)。體中扣除，不計(jì)算在含量內(nèi)。中藥注射劑指紋圖譜研究。中藥注射劑指紋圖譜研究。原因：原因：原料成分的復(fù)雜性原料成分的復(fù)雜性 中藥材品種、產(chǎn)地、所含成分的不確中藥材品種、產(chǎn)地、所含成分的不確定性定性 處方組分和劑量的特殊性處方組分和劑量的特殊性 制備工藝與分析技術(shù)的不規(guī)范性制備工藝與分析技術(shù)的不規(guī)范性中藥注射劑的質(zhì)量問題討論中藥注射劑的質(zhì)量問題討論 、去除雜質(zhì)：、去除雜質(zhì)：雜質(zhì)前處理中除不盡，溫度、雜質(zhì)前處理中除不盡，溫度、PHPH變化時，變化時，成分聚合變性，溶液出現(xiàn)渾濁；有些成分本身不穩(wěn)定，制成分聚合變性，