狂犬病實(shí)驗(yàn)室診斷分析：重慶狂犬疫苗抗體檢測

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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病實(shí)驗(yàn)室診斷分析 一、 狂犬病實(shí)驗(yàn)室診斷 病人發(fā)病后（死亡前）可采集其唾液（間隔3-6小時，至少采集3份）、腦脊液、血清及頸后帶毛囊的小塊皮膚；病人死后最好采集其腦組織標(biāo)本（小腦和腦干）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測。 直接免疫熒光法是狂犬病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可以快速、敏感、特異地檢測人和動物腦組織中的病毒抗原。臨床病例活體組織標(biāo)本（如頸后部皮膚毛囊）亦可進(jìn)行DFA檢測。直接快速免疫組化法及酶聯(lián)免疫吸附測定法亦可特異檢測狂犬病病毒抗原。 病毒核酸檢測可用于早期診斷，以逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測體液（唾液、血清等）和腦組織等標(biāo)本，但需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。腦組織及唾液

2、等病毒含量高的樣本還可進(jìn)行病毒分離。細(xì)胞培養(yǎng)分離所需時間（1-2天）遠(yuǎn)少于小鼠顱內(nèi)接種分離法所需時間（10-21天），且前者的生物安全風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于后者。 未接種過疫苗的患者，發(fā)病早期幾乎沒有中和抗體產(chǎn)生，到發(fā)病晚期（通常在臨床癥狀出現(xiàn)后7-8天），病毒在腦內(nèi)大量增殖后突破血腦屏障進(jìn)入血液，刺激機(jī)體產(chǎn)生低水平的中和抗體。通過病毒中和試驗(yàn)檢測病人血清或腦脊液中的中和抗體，可作為狂犬病診斷的依據(jù)之一。 世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的抗狂犬病病毒中和抗體標(biāo)準(zhǔn)檢測方法包括快速熒光灶抑制試驗(yàn)（RFFIT）和小鼠腦內(nèi)中和試驗(yàn)（MNT）。由于RFFIT法無需使用小鼠，所用時間短（24小時），目前已被廣泛采用。

3、RFFIT方法也是我國現(xiàn)行藥典規(guī)定的檢測狂犬病病毒中和抗體的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。此外，常用的狂犬病病毒中和抗體檢測方法還有熒光抗體病毒中和試驗(yàn)（FAVNT）。用ELISA法測定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗體滴度與用病毒中和試驗(yàn)測定的結(jié)果有一定的相關(guān)性（約80%符合率），但相應(yīng)試劑盒尚未普及。 此外，還可以通過檢測中和抗體，監(jiān)測暴露前抗體背景及暴露后疫苗注射的免疫效果。WHO狂犬病專家咨詢委員會認(rèn)為：中和抗體水平等于或高于0．5IU/ml時，接種者才具備了有效的保護(hù)能力；如果發(fā)現(xiàn)中和抗體水平低于0．5IU/ml，應(yīng)進(jìn)行加強(qiáng)免疫，至達(dá)到有效保護(hù)水平為止。分析 二、 中國RABV的動物系統(tǒng)發(fā)育與進(jìn)化分析

4、科研人員從177個陽性腦組織樣本中總共擴(kuò)增到了108個完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動物種類，疫情程度和地點(diǎn)的78種，連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國動物RABV分布在4個主要的進(jìn)化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關(guān)（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些進(jìn)化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進(jìn)化枝是最普遍的進(jìn)化枝，廣泛分布于中國和東南亞國家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻(xiàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，雪貂獾（ferrt

5、ebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國有報(bào)道。印度次大陸的進(jìn)化枝在中國還沒有被發(fā)現(xiàn)，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟惒±?，仍然是迄今為止在中國確認(rèn)的唯一的印度次大陸分支RABV。 緊接著，研究人員利用對于不同亞類的時間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個中國毒株。其中55個中國RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開始進(jìn)行官方狂犬病監(jiān)測后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（93．3%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞

6、類群在中國狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。 此外，緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區(qū)。在中國與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂，因?yàn)橹袊車?4個毗鄰的國家，所有這些國家都有狂犬病流行，在這些國家中，人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進(jìn)行充分研究。 在中國，狂犬病是一個重大的公共衛(wèi)生問題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國報(bào)告

7、的動物狂犬病病例數(shù)卻遠(yuǎn)低于人類狂犬病病例數(shù)；僅有幾個省、自治區(qū)或直轄市的動物狂犬病病例報(bào)告給國家獸醫(yī)當(dāng)局，且報(bào)告中國動物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫(yī)通報(bào)（VeterinaryBulletin）》。即便如此，這類零星的研究仍表明野生動物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。 三、 狂犬疫苗市場需求大，前景廣闊 （一）國內(nèi)寵物管理規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大 在單身經(jīng)濟(jì)、居民收入增加和資本的共同推動下，我國寵物市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張，其中城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達(dá)到2490億元，同比增長20．6%，城鎮(zhèn)犬貓數(shù)量合計(jì)11235萬只，其中貓5

8、806萬只，犬5429萬只。據(jù)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)預(yù)測：2022年中國寵物數(shù)量可達(dá)2．2億只，我國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）主達(dá)到6844萬多人。雖然我國寵物數(shù)量基數(shù)大，但是寵物疫苗市場滲透率不足3%，與國外發(fā)達(dá)國家40%的水平還有很大差距，行業(yè)整體處于培育階段。 隨著人們飼養(yǎng)寵物習(xí)慣的逐漸興起，我國寵物數(shù)量呈逐年增長趨勢，未來隨寵物市場規(guī)模的擴(kuò)大、犬貓等寵物咬傷潛在風(fēng)險(xiǎn)的提升以及暴露前免疫知識的普及，人用狂犬病疫苗潛在市場將進(jìn)一步提升。 （二）狂犬病至今尚無特效治療方法，狂犬疫苗產(chǎn)品市場前景廣闊 狂犬病是世界上病死率最高的疾病，一旦發(fā)病，病死率接近100%，至今尚無特效治療方法。國內(nèi)狂犬病疫苗屬于剛性疫

9、苗。近年來，國內(nèi)人用狂犬病疫苗每年的批簽發(fā)總數(shù)量維持在6，000-8，000萬支，即1，200-1，600萬人份，整體批簽發(fā)量基數(shù)較大。我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模從2015年的16．8億元增長至2018年的28．4億元，期間年復(fù)合增長率保持19．1%的較高增速，國際權(quán)威機(jī)構(gòu)Frost&Sullivan預(yù)計(jì)到2023年我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模將達(dá)到42．5億元。 四、 狂犬病疫苗批簽發(fā)量呈現(xiàn)平穩(wěn)波動的態(tài)勢 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性，人用狂犬病疫苗是我國常年批簽發(fā)量較大的疫苗品種之一。近年來，國內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-16

10、00萬人份（4-5針/人份），2020年我國全年批簽發(fā)各類狂犬疫苗大約8238萬劑，較2019年同期增長40．04%。2021年第一季度，狂犬病疫苗批簽發(fā)量為1439萬支，同比增長30．19%。 五、 狂犬病病死率高危害極大 狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病，它是有史以來病死率最高的疾?。ú∷缆蕿?00%），狂犬病在全世界絕大多數(shù)國家均有流行，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球每年因狂犬病死亡達(dá)5．9萬人。根據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例，死亡人數(shù)為188人，病死率較高。2021年1月至3月，中國人間狂犬病發(fā)病書為13人，死亡12人，病死率較高。 六、 凍

11、干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多 按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為6201．29萬支，市占率為75．27%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為1103．18萬支，市占率為13．39%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為534．57萬支，市占率為6．49%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為399．31萬支，市占率為4．85%。 由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起。 七、 狂犬疫苗企業(yè)競爭格局：遼寧成大批簽發(fā)量較多 從供應(yīng)企業(yè)來看，遼寧成大憑借產(chǎn)能優(yōu)勢占據(jù)著過半的市場份額。我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。 其中遼寧成大占據(jù)狂犬疫苗市場的批簽發(fā)量占比達(dá)到47．2%;其次，寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。