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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,毛霉菌感染的臨床特征與治療左笑叢,內(nèi)容提要,一、概念,二、病原學和流行病學,三、分類,四、診斷,五、預防,六、治療,七、典型案例,組織病理學和影像學特點,浸潤、血栓形成和壞死是其特征。,鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴重壞死、化膿，其中可見大量巨
2、噬細胞及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，間質纖維組織增生，毛細血管壁增厚。,病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，是本病的特征性改變,。,影像學檢查可見單發(fā)或多發(fā)浸潤影或結節(jié)影，部分呈間質性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可有“暈輪征”、新月征和空洞。,四、診斷,確診,：,真菌病原學和組織病理學,。,毛霉菌病的最終診斷依賴于病理發(fā)現(xiàn)并經(jīng)培養(yǎng)證實，但培養(yǎng)的假陰性多。組織病理學或涂片常成為診斷的唯一證據(jù)。,G,試驗、,GM,試驗等在毛霉菌感染時均為陰性,。,五、預防,積極治療原發(fā)病，盡可能保護解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進行了
3、必要的有創(chuàng)操作后，應注意積極保護并盡早恢復屏障的完整性。如盡早拔除留置的導管，縮短靜脈營養(yǎng)的應用時間，早日轉為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對有免疫功能抑制的患者，需促進免疫功能的恢復。,加強對于,ICU,環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設隔離病房。嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對病房、儀器、管路等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。此外，尚需對醫(yī)護人員及病人家屬加強衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當?shù)氐牟》N及其流行狀況。,推薦意見,1,：,預防侵襲性真菌感染（,IFI,）首先要治療原發(fā)病，盡可能保護并早期恢復生理屏障。,(,推薦級別
4、為,E,級,),推薦意見,2,：,預防,IFI,需要加強,ICU,環(huán)境的監(jiān)控。,(,推薦級別為,E,級,),1,、一般預防,中華內(nèi)科學雜志，,2007,46,（,11,）：,962-966.,五、預防,對于存在免疫功能抑制的患者，預防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢。,在,ICU,中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進行預防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的,HIV,感染患者等。,對于存在免疫功能抑制的患者，預防治療應當持續(xù)到完全的免疫抑制治療結束，或者持續(xù)到免疫抑制
5、已經(jīng)出現(xiàn)緩解。,推薦意見,3,：,對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物的預防治療。,(,推薦級別為,A,級,),2,、靶向預防,五、預防,ICU,中部分患者，例如機械通氣超過,48,小時，預期的,ICU,停留時間超過,72,小時；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均為,IFI,的高危人群，研究顯示，靶向預防治療能降低真菌感染的發(fā)生率。但,2006,年的,meta,分析顯示，預防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但是不改善預后，同時存在出現(xiàn)耐藥和花費增加的問題。,因為,IFI,的預防用藥存在有不可避免的副作用，過度使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需 進行更大規(guī)模的實驗來明確預防用藥的獲益人群。,
6、推薦意見,4,：,對,ICU,中無免疫抑制的患者一般不進行抗真菌藥物的預防治療。,(,推薦級別為,C,級,),六、治療,首選藥物：脂質兩性霉素,B,或兩性霉素,B,：劑量迅速增至,0.81.5mg/kg/d,，癥狀改善后改為隔日一次，總劑量通常,2.53g,。,替代藥物：泊沙康唑,400mg po bid,進餐時，如果不進餐則用,200mg po qid,。,控制和治療基礎疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對毛霉菌病的治療十分重要。,對于局限性病變者，如能承受手術，可行外科手術治療。,有研究報道免疫調節(jié)治療也具有一定的作用。,六、治療,1,、兩性霉素,B,：,適應證：可用于曲霉、念珠菌、隱
7、球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等引起的,IFI,患者；,藥代動力學：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為,24,小時。腎臟清除很慢。,六、治療,目前有,3,種制劑，包括兩性霉素,B,脂質復合體（,ABLC,），兩性霉素,B,膠質分散體（,ABCD,）和兩性霉素,B,脂質體（,L-AmB,）；因其分布更集中于單核,-,吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素,B,去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質體技術制備，價格較昂貴。,2,、兩性霉素,B,含脂制劑：,適應證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的,IFI,患者；無法
8、耐受傳統(tǒng)兩性霉素,B,制劑的患者；腎功能嚴重損害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素,B,制劑的患者。,藥代動力學：非線性動力學,易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。,藥物,注意事項,用法,二性霉素,B,具有嚴重的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，應避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應注意兩性霉素,B,在輸液中的反應，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛，抗級胺藥和輸液中加用小量糖皮質激素,靜脈給藥，,0.5,1mg/kg,，開始先以,1,5mg,（或,0.02,0.10mg/kg,）給藥，視耐受情況每日或隔日增加,5mg,。避光緩慢靜滴（不短于,6h,）?？汕蕛?nèi)給藥。,二性霉素,B,脂質體,該藥腎毒性
9、顯著降低，輸液反應也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能,推薦劑量,ABLC,為,5mg/kg,，,ABCD,為,3,4mg/kg,，,L-AmB,為,3,5mg/kg,。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時間可縮短至,1,2h,。各種制劑的具體使用要求參見說明書。不可鞘內(nèi)給。,六、治療,兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應用廣范，但毒副作用多。使用過程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應。,兩性霉素,B,含脂制劑注射相關并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無明顯差異。其中兩性霉素,B,脂質體的腎毒性及注射相關并發(fā)癥最少，但兩性霉素,B,膽固醇復合
10、體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素,B,脂質體。,兩性霉素,B,對器官功能的影響,六、治療,延長兩性霉素,B,的輸注時間可減少其腎毒性和相關的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應。研究證實,24,小時持續(xù)靜脈注射或延長兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽的輸注時間，可增加患者對其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽價格便宜，因此，,24,小時持續(xù)靜脈注射兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽仍可作為治療,IFI,的手段。,推薦意見,9,：,延長兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽注射時間可增加患者對藥物的耐受性，減少腎毒性。,(,推薦級別為,C,級,),器官功能障礙時兩
11、性霉素,B,的使用,六、治療,應用兩性霉素,B,時，應盡量避免合并應用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素,A,、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時，可增加腎損害的危險性。另外，應盡量避免兩性霉素,B,與可能存在肝功能影響的藥物同時使用，以免增加肝細胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害,98,。,在使用兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟基礎疾病惡化或血肌酐進行性升高,(,血肌酐,2.5 mg/dL),；使用糖皮質激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關副作用；使用藥物總量,500mg,時仍無效時，應考慮換藥。,六、治療,使用兩性霉素,B,出現(xiàn)的腎功能損害，
12、在停藥后數(shù)日至數(shù)月后逐漸恢復，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素,B,的腎毒性與給藥劑量呈正相關。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素,B,后,(,總劑量大于,4g),。多項研究顯示，應用不同劑量的兩性霉素,B,脂質體治療,IFI,，療效并無顯著差異，但兩性霉素,B,脂質體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認為兩性霉素,B,脂質體,3,5mg/kg/d,較為適宜，不宜進一步增加用藥劑量。,兩性霉素,B,含脂制劑蛋白結合率高，血液濾過時不需調整劑量。,六、治療,藥物名稱,CVVH,CVVHD,或,CVVHDF,兩性霉素,B,兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽,兩性霉素脂質復合體,兩性霉素,B
13、,脂質體,0.4,1.0mg/kg q12h,0.4,1.0mg/kg q12h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,CVVH,、,CVVHD,或,CVVHDF,時兩性霉素,B,的劑量調整,注：,CVVH,：連續(xù)靜脈一靜脈血液濾過；,CVVHD,：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析；,CVVHDF,：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析濾過；,CVVH,、,CVVHD,或,CVVHDF,時，置換液、透析液均為,1 L,h,。,六、治療,有些,IFI,的情況尚需進行外科手術治療，如曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法；,對于鼻竇感染的治療應該聯(lián)合藥物
14、和外科方法，外科清創(chuàng)術和引流在治療中十分重要；,對于心內(nèi)膜炎患者應進行心臟瓣膜置換手術，并且術后要實施藥物治療；,對于,IFI,患者需要實施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。,（二）外科治療,六、治療,對于,IFI,的治療還包括免疫調節(jié)治療。,主要包括胸腺肽,1,（,thymosin1,）、白細胞介素（,Interleukins,）、粒細胞集落刺激因子（,G-CSF,）、粒,-,巨噬細胞集落刺激因子（,GM-CSF,）和巨噬細胞集落刺激因子（,M-CSF,）、粒細胞輸注等。,免疫調節(jié)治療的目的是增加中性粒細胞、吞噬細胞的數(shù)量，激活中性粒細胞、吞噬細胞和樹突狀細胞的殺真菌活性，增強細胞免疫，縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間等。有研究表明，免疫治療可以改善中性粒細胞減少癥的,IFI,患者的預后，但尚缺乏大規(guī)模隨機對照研究。,目前關于免疫調節(jié)治療的臨床應用數(shù)據(jù)有限，大部分來自于體外動物模型研究或個案報道，故尚不被推薦作為常規(guī)治療。,（三）免疫調節(jié)治療,七、預后,痊愈取決于：,外科清創(chuàng)；,治療高血糖，糾正粒細胞減少，或減少免疫抑制藥物；,抗真菌治療：長期用兩性霉素,B,脂質體或泊沙康唑。泊沙康唑補救方案完全或部分有效率為,60%80%,。,典型案例,謝謝聆聽！,結束語,謝謝大家聆聽！,28,
毛霉菌感染的臨床特征與治療 課件
