毛霉菌感染的臨床特征與治療 課件

單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,毛霉菌感染的臨床特征與治療左笑叢,內(nèi)容提要,一、概念,二、病原學(xué)和流行病學(xué),三、分類,四、診斷,五、預(yù)防,六、治療,七、典型案例,組織病理學(xué)和影像學(xué)特點(diǎn),浸潤(rùn)、血栓形成和壞死是其特征。,鏡下顯示病變呈急性炎癥過(guò)程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，其中可見(jiàn)大量巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維組織增生，毛細(xì)血管壁增厚。,病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見(jiàn)大量菌絲，但是極少見(jiàn)到肉芽腫，是本病的特征性改變,。,影像學(xué)檢查可見(jiàn)單發(fā)或多發(fā)浸潤(rùn)影或結(jié)節(jié)影，部分呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可有“暈輪征”、新月征和空洞。,四、診斷,確診,：,真菌病原學(xué)和組織病理學(xué),。,毛霉菌病的最終診斷依賴于病理發(fā)現(xiàn)并經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)，但培養(yǎng)的假陰性多。組織病理學(xué)或涂片常成為診斷的唯一證據(jù)。,G,試驗(yàn)、,GM,試驗(yàn)等在毛霉菌感染時(shí)均為陰性,。,五、預(yù)防,積極治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整性。如盡早拔除留置的導(dǎo)管，縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等；對(duì)有免疫功能抑制的患者，需促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。,加強(qiáng)對(duì)于,ICU,環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無(wú)菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對(duì)病房、儀器、管路等進(jìn)行定期嚴(yán)格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。此外，尚需對(duì)醫(yī)護(hù)人員及病人家屬加強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開(kāi)展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。,推薦意見(jiàn),1,：,預(yù)防侵襲性真菌感染（,IFI,）首先要治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)生理屏障。,(,推薦級(jí)別為,E,級(jí),),推薦意見(jiàn),2,：,預(yù)防,IFI,需要加強(qiáng),ICU,環(huán)境的監(jiān)控。,(,推薦級(jí)別為,E,級(jí),),1,、一般預(yù)防,中華內(nèi)科學(xué)雜志，,2007,46,（,11,）：,962-966.,五、預(yù)防,對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。,在,ICU,中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進(jìn)行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的,HIV,感染患者等。,對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。,推薦意見(jiàn),3,：,對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療。,(,推薦級(jí)別為,A,級(jí),),2,、靶向預(yù)防,五、預(yù)防,ICU,中部分患者，例如機(jī)械通氣超過(guò),48,小時(shí)，預(yù)期的,ICU,停留時(shí)間超過(guò),72,小時(shí)；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均為,IFI,的高危人群，研究顯示，靶向預(yù)防治療能降低真菌感染的發(fā)生率。但,2006,年的,meta,分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但是不改善預(yù)后，同時(shí)存在出現(xiàn)耐藥和花費(fèi)增加的問(wèn)題。,因?yàn)?IFI,的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過(guò)度使用又會(huì)出現(xiàn)耐藥危險(xiǎn)，尚需 進(jìn)行更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來(lái)明確預(yù)防用藥的獲益人群。,推薦意見(jiàn),4,：,對(duì),ICU,中無(wú)免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療。,(,推薦級(jí)別為,C,級(jí),),六、治療,首選藥物：脂質(zhì)兩性霉素,B,或兩性霉素,B,：劑量迅速增至,0.81.5mg/kg/d,，癥狀改善后改為隔日一次，總劑量通常,2.53g,。,替代藥物：泊沙康唑,400mg po bid,進(jìn)餐時(shí)，如果不進(jìn)餐則用,200mg po qid,。,控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)毛霉菌病的治療十分重要。,對(duì)于局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。,有研究報(bào)道免疫調(diào)節(jié)治療也具有一定的作用。,六、治療,1,、兩性霉素,B,：,適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等引起的,IFI,患者；,藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤屏障、血漿半衰期為,24,小時(shí)。腎臟清除很慢。,六、治療,目前有,3,種制劑，包括兩性霉素,B,脂質(zhì)復(fù)合體（,ABLC,），兩性霉素,B,膠質(zhì)分散體（,ABCD,）和兩性霉素,B,脂質(zhì)體（,L-AmB,）；因其分布更集中于單核,-,吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素,B,去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價(jià)格較昂貴。,2,、兩性霉素,B,含脂制劑：,適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的,IFI,患者；無(wú)法耐受傳統(tǒng)兩性霉素,B,制劑的患者；腎功能嚴(yán)重?fù)p害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素,B,制劑的患者。,藥代動(dòng)力學(xué)：非線性動(dòng)力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。,藥物,注意事項(xiàng),用法,二性霉素,B,具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素,B,在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛，抗級(jí)胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素,靜脈給藥，,0.5,1mg/kg,，開(kāi)始先以,1,5mg,（或,0.02,0.10mg/kg,）給藥，視耐受情況每日或隔日增加,5mg,。避光緩慢靜滴（不短于,6h,）?？汕蕛?nèi)給藥。,二性霉素,B,脂質(zhì)體,該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能,推薦劑量,ABLC,為,5mg/kg,，,ABCD,為,3,4mg/kg,，,L-AmB,為,3,5mg/kg,。亦主張從低劑量開(kāi)始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時(shí)間可縮短至,1,2h,。各種制劑的具體使用要求參見(jiàn)說(shuō)明書。不可鞘內(nèi)給。,六、治療,兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣范，但毒副作用多。使用過(guò)程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。,兩性霉素,B,含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無(wú)明顯差異。其中兩性霉素,B,脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少，但兩性霉素,B,膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素,B,脂質(zhì)體。,兩性霉素,B,對(duì)器官功能的影響,六、治療,延長(zhǎng)兩性霉素,B,的輸注時(shí)間可減少其腎毒性和相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。研究證實(shí),24,小時(shí)持續(xù)靜脈注射或延長(zhǎng)兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽的輸注時(shí)間，可增加患者對(duì)其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽價(jià)格便宜，因此，,24,小時(shí)持續(xù)靜脈注射兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽仍可作為治療,IFI,的手段。,推薦意見(jiàn),9,：,延長(zhǎng)兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽注射時(shí)間可增加患者對(duì)藥物的耐受性，減少腎毒性。,(,推薦級(jí)別為,C,級(jí),),器官功能障礙時(shí)兩性霉素,B,的使用,六、治療,應(yīng)用兩性霉素,B,時(shí)，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素,A,、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時(shí)，可增加腎損害的危險(xiǎn)性。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素,B,與可能存在肝功能影響的藥物同時(shí)使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害,98,。,在使用兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽的過(guò)程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高,(,血肌酐,2.5 mg/dL),；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量,500mg,時(shí)仍無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮換藥。,六、治療,使用兩性霉素,B,出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見(jiàn)。兩性霉素,B,的腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素,B,后,(,總劑量大于,4g),。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素,B,脂質(zhì)體治療,IFI,，療效并無(wú)顯著差異，但兩性霉素,B,脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為兩性霉素,B,脂質(zhì)體,3,5mg/kg/d,較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。,兩性霉素,B,含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量。,六、治療,藥物名稱,CVVH,CVVHD,或,CVVHDF,兩性霉素,B,兩性霉素,B,脫氧膽酸鹽,兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體,兩性霉素,B,脂質(zhì)體,0.4,1.0mg/kg q12h,0.4,1.0mg/kg q12h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,3,5mg/kg q24h,CVVH,、,CVVHD,或,CVVHDF,時(shí)兩性霉素,B,的劑量調(diào)整,注：,CVVH,：連續(xù)靜脈一靜脈血液濾過(guò)；,CVVHD,：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析；,CVVHDF,：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析濾過(guò)；,CVVH,、,CVVHD,或,CVVHDF,時(shí)，置換液、透析液均為,1 L,h,。,六、治療,有些,IFI,的情況尚需進(jìn)行外科手術(shù)治療，如曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法；,對(duì)于鼻竇感染的治療應(yīng)該聯(lián)合藥物和外科方法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在治療中十分重要；,對(duì)于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)，并且術(shù)后要實(shí)施藥物治療；,對(duì)于,IFI,患者需要實(shí)施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。,（二）外科治療,六、治療,對(duì)于,IFI,的治療還包括免疫調(diào)節(jié)治療。,主要包括胸腺肽,1,（,thymosin1,）、白細(xì)胞介素（,Interleukins,）、粒細(xì)胞集落刺激因子（,G-CSF,）、粒,-,巨噬細(xì)胞集落刺激因子（,GM-CSF,）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（,M-CSF,）、粒細(xì)胞輸注等。,免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的數(shù)量，激活中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的殺真菌活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，縮短中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間等。有研究表明，免疫治療可以改善中性粒細(xì)胞減少癥的,IFI,患者的預(yù)后，但尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究。,目前關(guān)于免疫調(diào)節(jié)治療的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，大部分來(lái)自于體外動(dòng)物模型研究或個(gè)案報(bào)道，故尚不被推薦作為常規(guī)治療。,（三）免疫調(diào)節(jié)治療,七、預(yù)后,痊愈取決于：,外科清創(chuàng)；,治療高血糖，糾正粒細(xì)胞減少，或減少免疫抑制藥物；,抗真菌治療：長(zhǎng)期用兩性霉素,B,脂質(zhì)體或泊沙康唑。泊沙康唑補(bǔ)救方案完全或部分有效率為,60%80%,。,典型案例,謝謝聆聽(tīng)！,結(jié)束語(yǔ),謝謝大家聆聽(tīng)！,28,