實(shí)驗(yàn)報告 阿司匹林的合成

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1、阿司匹林的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^阿司匹林的合成，掌握酯化反應(yīng)和精制原理及基本操作；熟悉藥物合成實(shí)驗(yàn)裝置的安裝和使用；掌握水楊酸的限量檢查方法。二、實(shí)驗(yàn)原理 阿司匹林的合成是以水楊酸為原料，在硫酸催化下，用醋酐乙?；玫健７磻?yīng)式如下：反應(yīng)過程的副產(chǎn)物：水楊酸會自身縮合，形成一種聚合物，利用阿司匹林和堿反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì)，從而與聚合物分離。存在未反應(yīng)的水楊酸，在最后重結(jié)晶過程中可被除去。水楊酸的存在還較易氧化生成一系列醌式有色物質(zhì)（黃色及藍(lán)至黑色物質(zhì)），這也導(dǎo)致了阿司匹林不穩(wěn)定變色。三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1 玻璃儀器及規(guī)格名稱規(guī)格數(shù)量量筒100ml1錐形瓶500ml1燒杯250ml2量筒5ml1

2、 表2設(shè)備型號及規(guī)格設(shè)備名稱型號廠家集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿(mào)有限公司電子天平e=10d塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHB-鄭州長城科工貿(mào)有限公司真空干燥箱DZF-6020上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司顯微熔點(diǎn)儀SGW X-4上海精密科學(xué)儀器有限公司表3 試劑及規(guī)格名稱廠家規(guī)格用量水楊酸天津市福晨化學(xué)試劑廠分析純10g無水醋酸酐廣東汕頭市西隴化工廠分析純AR25ml碳酸氫鈉上海聯(lián)誠化工試劑有限公司分析純AR10g無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限司出品分析純適量濃硫酸上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純AR1.5ml濃鹽酸上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純15ml四、實(shí)驗(yàn)操作步驟

3、1、向干燥的500ml錐形瓶中放入稱量好的水楊酸（10g，0.075mol）、乙酐（25ml、27g、0.265mol），滴入1.5ml濃硫酸，以保鮮膜封口后，輕輕振蕩錐形瓶使完全溶解，在77水浴中加熱約20min；(溫度過高則使氣泡產(chǎn)生，很有可能是由于乙酐發(fā)生了分解) 2、移出錐形瓶后，待內(nèi)容物溫?zé)釙r（手摸瓶壁沒有燙感時即可，差不多30-40），慢慢加入2025ml冰水（此時反應(yīng)放熱，甚至沸騰）；平穩(wěn)后再加入200ml水，用冰水浴冷卻1.5h，使結(jié)晶析出；抽濾，用少量冰水洗滌兩次，得阿司匹林的粗品； 3、將阿斯匹林的粗產(chǎn)物移至另一250ml燒杯中，加入125mL飽和NaHCO3（150ml水

4、加10g碳酸氫鈉）溶液，攪拌，直至無CO2氣泡產(chǎn)生。然后抽濾，用少量水洗滌，將洗滌液與濾液合并，棄去濾渣。4、將上述濾液倒入燒杯中（慢慢地分多次倒入），加鹽酸溶液（大約15mL濃鹽酸加入40mL水配置）調(diào)pH為2左右，阿斯匹林復(fù)沉淀析出。用冰水冷卻，令結(jié)晶完全析出后，抽濾，冷水洗滌，壓干濾餅，干燥。5、阿司匹林的精制：取250ml燒杯，將所得粗品用35%酒精（按95%乙醇：水=1:2配置）水浴50溶解，酒精分多次加入，攪拌下加入的酒精的量直到剛好溶解為止，冷卻析晶；抽濾得粗品，測熔點(diǎn)，計(jì)算得率。五、實(shí)驗(yàn)操作注意事項(xiàng)：1、酯化反應(yīng)溫度在80度左右，太高乙酰水楊酸易發(fā)生分解,分解溫度為128135

5、。2、反應(yīng)結(jié)束第一次加冰水時需小心少量多次加入，醋酸酐分解，放熱，蒸汽溢出，最好在通風(fēng)櫥中操作。3、加入飽和碳酸氫鈉溶液時要一邊加一邊攪拌，會產(chǎn)生大量氣泡，少量多次加完。4、用鹽酸酸化后，如果沒有固體析出，可測一下pH，最佳為22.4.5、當(dāng)用有機(jī)溶劑重結(jié)晶時，以免溶劑的蒸氣的散發(fā)或火災(zāi)事故的發(fā)生，應(yīng)避免明火，以防著火。六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄和處理實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄現(xiàn)象解釋1.干燥所需要用到的儀器當(dāng)儀器沒有全部干燥時，會導(dǎo)致醋酐水解成醋酸，從而影響得率2.加入藥品混合后得混懸液，加保鮮膜封口，加熱后得淡藍(lán)色澄清溶液這是因?yàn)樗畻钏岜粷饬蛩嵫趸甚交衔?，加保鮮膜封口是因?yàn)闉榱朔乐估锩娴挠袡C(jī)溶劑揮發(fā)3加少

6、量冰水時沸騰，并呈淡粉色，放出大量的熱，另一個現(xiàn)象就是每次加入冰水時呈現(xiàn)膠狀物質(zhì)，振蕩后膠狀消失。用冰水浴冷卻時，有晶體大量析出。加冰水后沸騰是因?yàn)榇姿狒獬梢宜釙艧?，蒸氣溢出，故最好置于通風(fēng)櫥中操作；阿司匹林產(chǎn)品微溶于水，結(jié)晶比較困難，故用冰水減小溶解度。膠狀物質(zhì)即為阿司匹林溶質(zhì)與晶體之間的臨界轉(zhuǎn)換狀態(tài)。當(dāng)溶液過飽和時，則有大量晶體析出4. 抽濾時用少量冰水洗滌兩次，得阿司匹林粗品，抽濾后得白色晶體，少量多次加入飽和NaHCO3后產(chǎn)生大量氣泡，晶體溶解，剩余粉紅物質(zhì)浮于上層，抽濾后為粉紅濾渣。之所以用冰水而不用普通蒸餾水洗滌是因?yàn)檎麴s水會溶解部分藥品，用冰水的話溶解度比較小，之所以要洗滌

7、是為了洗下沾在漏斗上的東西；NaHCO3既有利于除去醋酸，也能和阿司匹林和殘余的水楊酸形成可溶性鹽，而高聚物不溶于堿，利用這一性質(zhì)除去高聚物，粉紅色的物質(zhì)即為高聚物；之所以要少量多次加入則主要是為了使反應(yīng)得更充分5、加入鹽酸溶液后，產(chǎn)生氣泡，泡沫浮于上層，下層產(chǎn)生晶體。用冰水冷卻，析出晶體后，抽濾，冷水洗滌，得白色晶體。壓干濾餅，干燥鹽酸能中和NaHCO3， 并且能將阿司匹林和水楊酸從鹽中釋放出來，從而析出晶體。 冷水洗滌是為了洗去殘余的鹽酸。干燥這步是為了去除殘余的水分和有機(jī)溶劑6. 精制過程中，加入酒精后藥品的溶解速度很快，抽濾后得白色晶體。假如存在未反應(yīng)的水楊酸，精制將有利于除去。利用3

8、5%酒精溶解的時候要邊加邊攪拌，以防加過量，而導(dǎo)致無法冷卻析晶。7. 經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130阿司匹林的正常熔點(diǎn)為135，這說明在精制后得到的阿司匹林仍含有一小部分的雜質(zhì)。七、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130，精制后的阿司匹林稱重為5.373g，得率為5.373/10=53.73%；阿司匹林的產(chǎn)率主要跟以下幾個方面有關(guān)系：a. 溫度的控制：加冰水的過程溫度的控制很關(guān)鍵，本次實(shí)驗(yàn)是采用分次振蕩加入的方法（即加入后振搖錐形瓶），分次是為了防止一次性加入時溫度升得太快且難以快速降溫而導(dǎo)致乙酰水楊酸發(fā)生分解，致使產(chǎn)率過低。振搖一方面是為了散走熱量，另一方面是使殘留的醋酸酐分解反應(yīng)進(jìn)行的比

9、較徹底點(diǎn)。為使溫度不致上升過快，在加完一次冰水后觸碰瓶壁時感覺不燙手再加入下一次，大致溫度為40-50，我認(rèn)為這個降溫時間可以稍延長，但是不應(yīng)過長，過長會導(dǎo)致冰水熔化的過多，達(dá)不到降低溶解度，從而使產(chǎn)品晶體析出來的效果。b. 反應(yīng)物的用量：水楊酸是一個雙官能團(tuán)化合物（具有酚羥基與羧基），會發(fā)生兩種酯化反應(yīng)，其中一種就是自身縮合反應(yīng)，為了使?；磻?yīng)進(jìn)行的程度更大一些，醋酸酐的量應(yīng)該大大過量，同時，它還起著有機(jī)溶劑的作用，且取用醋酸酐的過程會揮發(fā)造成部分損失。本實(shí)驗(yàn)醋酸酐的摩爾量為水楊酸的3.5倍。c. 質(zhì)子酸的作用：本來水楊酸分子內(nèi)存在氫鍵，阻礙酚羥基的?；磻?yīng)，反應(yīng)需加熱至150-160才能進(jìn)行，加入少量濃硫酸后，破壞氫鍵作用，使反應(yīng)溫度降低至80左右，從而減小副產(chǎn)物的產(chǎn)生。d. 精制重結(jié)晶過程：置于50水浴中加熱時加熱時間不宜過長，溫度不宜過高，否則阿司匹林會發(fā)生水解八、討論、心得由于酚羥基的O原子與苯環(huán)之間存在著p-共軛體系，使酚羥基的O原子電子云密度降低，因此其活性較醇羥基弱，所以酚的?；话悴捎悯Ｂ?、酸酐等較強(qiáng)的?；瘎?。酸酐是一個強(qiáng)酰化劑，可對各種類型的羥基進(jìn)行酰化，反應(yīng)不可逆，反應(yīng)中無水生成，一般需要加入質(zhì)子酸、Lewis酸、有機(jī)堿等作催化劑。在本次實(shí)驗(yàn)中采用了硫酸這種質(zhì)子酸作為催化劑。