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1、阿司匹林的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^阿司匹林的合成,掌握酯化反應(yīng)和精制原理及基本操作;熟悉藥物合成實(shí)驗(yàn)裝置的安裝和使用;掌握水楊酸的限量檢查方法。二、實(shí)驗(yàn)原理 阿司匹林的合成是以水楊酸為原料,在硫酸催化下,用醋酐乙?;玫健7磻?yīng)式如下:反應(yīng)過程的副產(chǎn)物:水楊酸會自身縮合,形成一種聚合物,利用阿司匹林和堿反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì),從而與聚合物分離。存在未反應(yīng)的水楊酸,在最后重結(jié)晶過程中可被除去。水楊酸的存在還較易氧化生成一系列醌式有色物質(zhì)(黃色及藍(lán)至黑色物質(zhì)),這也導(dǎo)致了阿司匹林不穩(wěn)定變色。三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1 玻璃儀器及規(guī)格名稱規(guī)格數(shù)量量筒100ml1錐形瓶500ml1燒杯250ml2量筒5ml1
2、 表2設(shè)備型號及規(guī)格設(shè)備名稱型號廠家集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿(mào)有限公司電子天平e=10d塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHB-鄭州長城科工貿(mào)有限公司真空干燥箱DZF-6020上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司顯微熔點(diǎn)儀SGW X-4上海精密科學(xué)儀器有限公司表3 試劑及規(guī)格名稱廠家規(guī)格用量水楊酸天津市福晨化學(xué)試劑廠分析純10g無水醋酸酐廣東汕頭市西隴化工廠分析純AR25ml碳酸氫鈉上海聯(lián)誠化工試劑有限公司分析純AR10g無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限司出品分析純適量濃硫酸上海成?;瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純AR1.5ml濃鹽酸上海成?;瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純15ml四、實(shí)驗(yàn)操作步驟
3、1、向干燥的500ml錐形瓶中放入稱量好的水楊酸(10g,0.075mol)、乙酐(25ml、27g、0.265mol),滴入1.5ml濃硫酸,以保鮮膜封口后,輕輕振蕩錐形瓶使完全溶解,在77水浴中加熱約20min;(溫度過高則使氣泡產(chǎn)生,很有可能是由于乙酐發(fā)生了分解) 2、移出錐形瓶后,待內(nèi)容物溫?zé)釙r(手摸瓶壁沒有燙感時即可,差不多30-40),慢慢加入2025ml冰水(此時反應(yīng)放熱,甚至沸騰);平穩(wěn)后再加入200ml水,用冰水浴冷卻1.5h,使結(jié)晶析出;抽濾,用少量冰水洗滌兩次,得阿司匹林的粗品; 3、將阿斯匹林的粗產(chǎn)物移至另一250ml燒杯中,加入125mL飽和NaHCO3(150ml水
4、加10g碳酸氫鈉)溶液,攪拌,直至無CO2氣泡產(chǎn)生。然后抽濾,用少量水洗滌,將洗滌液與濾液合并,棄去濾渣。4、將上述濾液倒入燒杯中(慢慢地分多次倒入),加鹽酸溶液(大約15mL濃鹽酸加入40mL水配置)調(diào)pH為2左右,阿斯匹林復(fù)沉淀析出。用冰水冷卻,令結(jié)晶完全析出后,抽濾,冷水洗滌,壓干濾餅,干燥。5、阿司匹林的精制:取250ml燒杯,將所得粗品用35%酒精(按95%乙醇:水=1:2配置)水浴50溶解,酒精分多次加入,攪拌下加入的酒精的量直到剛好溶解為止,冷卻析晶;抽濾得粗品,測熔點(diǎn),計(jì)算得率。五、實(shí)驗(yàn)操作注意事項(xiàng):1、酯化反應(yīng)溫度在80度左右,太高乙酰水楊酸易發(fā)生分解,分解溫度為128135
5、。2、反應(yīng)結(jié)束第一次加冰水時需小心少量多次加入,醋酸酐分解,放熱,蒸汽溢出,最好在通風(fēng)櫥中操作。3、加入飽和碳酸氫鈉溶液時要一邊加一邊攪拌,會產(chǎn)生大量氣泡,少量多次加完。4、用鹽酸酸化后,如果沒有固體析出,可測一下pH,最佳為22.4.5、當(dāng)用有機(jī)溶劑重結(jié)晶時,以免溶劑的蒸氣的散發(fā)或火災(zāi)事故的發(fā)生,應(yīng)避免明火,以防著火。六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄和處理實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄現(xiàn)象解釋1.干燥所需要用到的儀器當(dāng)儀器沒有全部干燥時,會導(dǎo)致醋酐水解成醋酸,從而影響得率2.加入藥品混合后得混懸液,加保鮮膜封口,加熱后得淡藍(lán)色澄清溶液這是因?yàn)樗畻钏岜粷饬蛩嵫趸甚交衔?,加保鮮膜封口是因?yàn)闉榱朔乐估锩娴挠袡C(jī)溶劑揮發(fā)3加少
6、量冰水時沸騰,并呈淡粉色,放出大量的熱,另一個現(xiàn)象就是每次加入冰水時呈現(xiàn)膠狀物質(zhì),振蕩后膠狀消失。用冰水浴冷卻時,有晶體大量析出。加冰水后沸騰是因?yàn)榇姿狒獬梢宜釙艧?,蒸氣溢出,故最好置于通風(fēng)櫥中操作;阿司匹林產(chǎn)品微溶于水,結(jié)晶比較困難,故用冰水減小溶解度。膠狀物質(zhì)即為阿司匹林溶質(zhì)與晶體之間的臨界轉(zhuǎn)換狀態(tài)。當(dāng)溶液過飽和時,則有大量晶體析出4. 抽濾時用少量冰水洗滌兩次,得阿司匹林粗品,抽濾后得白色晶體,少量多次加入飽和NaHCO3后產(chǎn)生大量氣泡,晶體溶解,剩余粉紅物質(zhì)浮于上層,抽濾后為粉紅濾渣。之所以用冰水而不用普通蒸餾水洗滌是因?yàn)檎麴s水會溶解部分藥品,用冰水的話溶解度比較小,之所以要洗滌
7、是為了洗下沾在漏斗上的東西;NaHCO3既有利于除去醋酸,也能和阿司匹林和殘余的水楊酸形成可溶性鹽,而高聚物不溶于堿,利用這一性質(zhì)除去高聚物,粉紅色的物質(zhì)即為高聚物;之所以要少量多次加入則主要是為了使反應(yīng)得更充分5、加入鹽酸溶液后,產(chǎn)生氣泡,泡沫浮于上層,下層產(chǎn)生晶體。用冰水冷卻,析出晶體后,抽濾,冷水洗滌,得白色晶體。壓干濾餅,干燥鹽酸能中和NaHCO3, 并且能將阿司匹林和水楊酸從鹽中釋放出來,從而析出晶體。 冷水洗滌是為了洗去殘余的鹽酸。干燥這步是為了去除殘余的水分和有機(jī)溶劑6. 精制過程中,加入酒精后藥品的溶解速度很快,抽濾后得白色晶體。假如存在未反應(yīng)的水楊酸,精制將有利于除去。利用3
8、5%酒精溶解的時候要邊加邊攪拌,以防加過量,而導(dǎo)致無法冷卻析晶。7. 經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130阿司匹林的正常熔點(diǎn)為135,這說明在精制后得到的阿司匹林仍含有一小部分的雜質(zhì)。七、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130,精制后的阿司匹林稱重為5.373g,得率為5.373/10=53.73%;阿司匹林的產(chǎn)率主要跟以下幾個方面有關(guān)系:a. 溫度的控制:加冰水的過程溫度的控制很關(guān)鍵,本次實(shí)驗(yàn)是采用分次振蕩加入的方法(即加入后振搖錐形瓶),分次是為了防止一次性加入時溫度升得太快且難以快速降溫而導(dǎo)致乙酰水楊酸發(fā)生分解,致使產(chǎn)率過低。振搖一方面是為了散走熱量,另一方面是使殘留的醋酸酐分解反應(yīng)進(jìn)行的比
9、較徹底點(diǎn)。為使溫度不致上升過快,在加完一次冰水后觸碰瓶壁時感覺不燙手再加入下一次,大致溫度為40-50,我認(rèn)為這個降溫時間可以稍延長,但是不應(yīng)過長,過長會導(dǎo)致冰水熔化的過多,達(dá)不到降低溶解度,從而使產(chǎn)品晶體析出來的效果。b. 反應(yīng)物的用量:水楊酸是一個雙官能團(tuán)化合物(具有酚羥基與羧基),會發(fā)生兩種酯化反應(yīng),其中一種就是自身縮合反應(yīng),為了使?;磻?yīng)進(jìn)行的程度更大一些,醋酸酐的量應(yīng)該大大過量,同時,它還起著有機(jī)溶劑的作用,且取用醋酸酐的過程會揮發(fā)造成部分損失。本實(shí)驗(yàn)醋酸酐的摩爾量為水楊酸的3.5倍。c. 質(zhì)子酸的作用:本來水楊酸分子內(nèi)存在氫鍵,阻礙酚羥基的?;磻?yīng),反應(yīng)需加熱至150-160才能進(jìn)行,加入少量濃硫酸后,破壞氫鍵作用,使反應(yīng)溫度降低至80左右,從而減小副產(chǎn)物的產(chǎn)生。d. 精制重結(jié)晶過程:置于50水浴中加熱時加熱時間不宜過長,溫度不宜過高,否則阿司匹林會發(fā)生水解八、討論、心得由于酚羥基的O原子與苯環(huán)之間存在著p-共軛體系,使酚羥基的O原子電子云密度降低,因此其活性較醇羥基弱,所以酚的?;话悴捎悯B?、酸酐等較強(qiáng)的?;瘎?。酸酐是一個強(qiáng)酰化劑,可對各種類型的羥基進(jìn)行酰化,反應(yīng)不可逆,反應(yīng)中無水生成,一般需要加入質(zhì)子酸、Lewis酸、有機(jī)堿等作催化劑。在本次實(shí)驗(yàn)中采用了硫酸這種質(zhì)子酸作為催化劑。