美國對醫(yī)療器械企業(yè)的質(zhì)量體系檢查要求（QSR820及FDA）

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QSR820 & FDA工廠檢查 美國對醫(yī)療器械企業(yè)的質(zhì)量體系要求,Wendy Zou 2011.09.16,說明,因應(yīng)將來FDA查廠，建議以此逐條查檢公司的執(zhí)行是不是符合要求？ 再以ISO13485標準審核。（以補不足） 坐而言不如起而行，各公司就自己所負責的工作內(nèi)容，逐一自審，就從現(xiàn)在開始做都不嫌晚，最怕是沒有要做的意念，消極被動，都不足取，F(xiàn)DA早晚會來查，一定會查，如果沒有做，到時候自己解釋，而且解釋也沒有用，如果FDA審核員判刑，恐怕萬一產(chǎn)品以后無法出口，誰也負責不了，配合的供應(yīng)商也是如此。,個人觀點,1.如果真的要完完全全的落實法律法規(guī)程序辦法的要求，公司要有專人專職負責人來處理。同樣的，供應(yīng)商也要有專人專職負責人來處理。 2.企業(yè)最高管理者一定要全力支持管理者代表。 （如果管理者代表不適任或無法推動QMS，就立即換人） 3.成立專案小組，負責質(zhì)量管理系統(tǒng)的執(zhí)行。（非一人可成事） 4.各公司就自己所負責的內(nèi)容，先行查核，如有不足則改。 5.要制定供應(yīng)商的質(zhì)量協(xié)議，其中應(yīng)該包括質(zhì)量不良的懲罰條款。 6.如果一切就緒，再找專家復(fù)核一次，如此應(yīng)可以面對FDA了。 PS： 1.項次2&項次3，就像權(quán)利義務(wù)一樣，既然要求質(zhì)量，就一定要 有賞罰的機制。（FDA檢查是攸關(guān)公司存亡的大事）試問：如果沒有通過，不能出口美國，怎么辦？ 2.FDA人員一般現(xiàn)場審核要3-4天，所以公司要特別注意，因為重頭戲真的是在供應(yīng)商這個部分。,美國的醫(yī)療器械法規(guī)體系,美國國會是法律的制定機構(gòu)，其制定的聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FDA）是美國關(guān)于醫(yī)療器械管理的最高法律性質(zhì)文件。 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）是負責醫(yī)療器械管理的政府機構(gòu)。其根據(jù)各相關(guān)法律授權(quán)制定的各類法規(guī)性質(zhì)的文件編號為21CFRXXXXX。（XXXX為阿拉伯數(shù)字）其中21CFR820是FDA根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法501，502,510,513,514,515,518,519,520,522,701,704,801,803條款的授權(quán)而制定的規(guī)范醫(yī)療器械企業(yè)質(zhì)量體系要求的法規(guī)，也就是Quality System Regulation,簡稱QSR820或QSR。,1.根據(jù)法律規(guī)定，例行檢查。（大多數(shù)情況） 2.制造被銷往美國Ⅱ類器械或有510（K）的器械，容易被抽到。 3.為國外大公司做OEM的。 4.產(chǎn)品在美國市場發(fā)生質(zhì)量事故。,補充資料——CFR美國聯(lián)邦法規(guī),QSR質(zhì)量管理體系法規(guī)（21 CFR Part 820） ? 21 CFR PART 820,即QSR（以前叫做cGMP） 21是聯(lián)邦法規(guī)的代碼，820是有關(guān)于醫(yī)療器械的法規(guī)。 QSR=QSR820=21 CFR820都是一樣的。 如果產(chǎn)品要出口到美國，那么就要遵守QSR。 成品要遵守QSR，原材料和半成品則不需要，但也鼓勵遵守QSR。 ?美國為消費大國，ISO13485是美國最低的法規(guī)要求。 MDR醫(yī)療器械（事故）報告（21CFR Part 803） ? 21 CFR PART 803,即MDR（醫(yī)療器械不良反應(yīng)報告） PS：美國和歐盟是兩大體系，互不相關(guān)，所以法規(guī)認定不同。 記住，貨物出口歐盟，所有包裝與現(xiàn)行出貨美國是不一樣的。,補充資料——FDA查廠依據(jù),法律依據(jù) - 食品藥品及化妝品法案 法規(guī) 21 CFR PART 820, 即QSR (以前叫做cGMP) 21 CFR PART 803, 即MDR (醫(yī)療器械不良反應(yīng)報告) 21 CFR PART 801, 有關(guān)標簽的規(guī)定 21 CFR PART 807, 廠商注冊,510(K)等方面的相關(guān)規(guī)定 審核指南 QSIT Quality System Inspection Technique (質(zhì)量體系檢查技術(shù)) QSIT 的四個部分: 管理職責 (management control), 設(shè)計控制 (design control), 生產(chǎn)和過程控制 (p&pc), 糾正預(yù)防措施 (CAPA),要想辦法找到這些法規(guī)，并納入程序。（很重要）,補充資料,FDA根據(jù)抱怨查廠一定是生產(chǎn)量很大，出口美國。 如果要查廠，F(xiàn)DA只來一個人，快則2天，慢則4天。 要看的文件最好能翻譯成英文，尤其是相關(guān)的程序文件。 特別注意第一印象，誠為上策。環(huán)境清潔要特別注意，不要采取拖延戰(zhàn)術(shù)。 在美國境內(nèi)有可能突擊檢查，但是美國境外不可能。 FDA一年查300家，其中10%~22%在中國，因為中國出口很大，所以頻率很高。FDA可委托第三方來檢查，但一般都是自己來。 美國堅持QSR，但是QSR與ISO13485并無差別，總體上是一樣的。 FDA更強調(diào)內(nèi)審，要保留內(nèi)審相關(guān)資料（建議每半年審核一次） 內(nèi)審的所有記錄，不合格事項，要給被審核部門簽字，不是用來檢查而已。 人員培訓(xùn)方面要有法律法規(guī)的規(guī)定，公司應(yīng)建立識別培訓(xùn)的需要。 技術(shù)在變，專業(yè)的知識也要加強，所以要加強員工培訓(xùn)教育。,補充資料——工廠檢查的結(jié)論,FDA不發(fā)任何證書。 工廠檢查的最好結(jié)果，就是審核員在現(xiàn)場沒有任何書面評價。（事后會收到審核報告EIR） 如有任何觀察項，則會當場出具FDA 483表。 所有書面評價都必須在規(guī)定時間內(nèi)正式回復(fù)，越快越好。 警告信；（如有重大缺陷）QSR Hold.在此整改期間。 對國外廠商，所有產(chǎn)品到達美國海關(guān)將自動扣留。 對美國廠商，F(xiàn)DA將通知其他政府部門，以供其在采購招標時考慮。 對美國廠商，F(xiàn)DA將暫停辦理其出口許可證的審批。 拒絕FDA的工廠檢查，或者工廠檢查中發(fā)現(xiàn)FDA認為比較嚴重的與QSR不 符的問題，則該工廠的所有的產(chǎn)品被視為“假冒偽劣”。,哪里可以找到QSR820相關(guān)的信息呢？,全文部分： http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/CFRSearch.cfm?CFRPart=820 指南部分： http://www.fda.gov/cdrh/dsma/gmpman.html,查詢醫(yī)療器械分類的網(wǎng)站: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm (例1) TIPS: 如果用關(guān)鍵詞查不到, 也可以試著查詢生產(chǎn)同樣產(chǎn)品的大公司的device listing, 看他們是怎么分類的. FDA 網(wǎng)站上有所有工廠檢查的警告信. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm,誰要遵守QSR820？,21CFR820.1規(guī)定：所有在美國和波多黎哥境內(nèi)的、或者有產(chǎn)品出口到美國和波多黎哥境內(nèi)的醫(yī)療器械企業(yè)必須按QSR的要求建立質(zhì)量體系。各企業(yè)可以根據(jù)實際的情況，滿足QSR中與自己活動相關(guān)的條款。 QSR820不適用于醫(yī)療器械零件生產(chǎn)商，但FDA鼓勵這類企業(yè)以QSR820中適用的條款為指導(dǎo)。 QSR820不適用于人血和血制品的生產(chǎn)商，此企業(yè)應(yīng)遵循21CFR606的規(guī)定。,法規(guī)體系 FD&C Act Medical Device Amendment (1976-5-28) 21 CFR Part 800-898 聯(lián)邦法典第21大章800-898部分 法規(guī)主要關(guān)注醫(yī)療器械的安全性和有效性 醫(yī)療器械分為3類 CLASS I (general control) 例如:檢查手套, 洗耳球 CLASS II (special control) 例如:注射器,靜脈留置針 CLASS III(PMA),PS：FDA不喜歡QMS，不要只有ISO13485和CE等法規(guī)，也要有QSR820呢！,誰來檢查企業(yè)是否符合QSR820?,FDA下屬的CDRH（器械與放射健康中心）是專職負責醫(yī)療器械企業(yè)管理的政府機構(gòu)，其根據(jù)FDA的授權(quán)安排檢查員到各企業(yè)進行工廠檢查。 對美國境內(nèi)企業(yè)一般每2年檢查1次，境外企業(yè)不定期檢查。 所有檢查費用均由FDA承擔。 在歐洲和美國本土，F(xiàn)DA也授權(quán)TUV等第三方機構(gòu)進行工廠檢查，但企業(yè)要支付相應(yīng)的費用。（在亞洲和非洲則否，可能以后會有，是趨勢） 無論誰來檢查，都只是一個符合性的檢查，不頒發(fā)任何證書，不屬于認證活動。,1.FDA一年會安排審核計劃書，每年10月到次年6月。（照理講每2年查一次） 2.2006年境外300多家被抽查，全世界共有1萬多家，亞洲就屬中國被抽最多，大約30-40家，原因是中國出口較多，所以被查的機會也較多。 3.被審核結(jié)果如果OK，在網(wǎng)上查不到信息；如果NG，那在網(wǎng)上查得到。（壞事傳千里） 4.公司曾經(jīng)被查，但歷史上有問題的比較被容易再查。（歷史遺留問題） 5.顧客投訴或出口美國量大容易被查。 6.運氣不好也會被查。（西門子一年出貨大型機臺只有幾年，也被查）,如何檢查企業(yè)是否有符合QSR820？,QSIT（質(zhì)量體系檢查技術(shù)）是FDA檢查員的必修課程，也是FDA專門編制的檢查員手冊。該文件詳細介紹了檢查方法、關(guān)注點。 無論對FDA檢查員還是企業(yè)內(nèi)審員/供應(yīng)商審核員都具有參考價值。,1.TUV檢查，是商業(yè)行為，根據(jù)計劃，安排時間，側(cè)重技術(shù)。 FDA檢查，是政府行為，任何時候想看什么就什么，所有東西要先準備好。專業(yè)背景有可能差距很大，也許來個是學(xué)電子的審核員。 2.TUV檢查，2人，帶檢查表，不帶走文件，記錄審核發(fā)現(xiàn)。 FDA檢查，1人，有權(quán)根據(jù)實際狀況調(diào)整審核時間，待愈長，愈不妙。 3.FDA檢查員來查廠前，可先電話查詢其背景資料，方便因應(yīng)。 4.FDA檢查人員走前可能會copy一些文件，大約100-200頁，如果拒絕，其可能會認為無此程序，故需配合。如文件要保密，可加蓋保密章。 5.FDA專業(yè)問題可能比較淺，但是QMS應(yīng)該會很強，有關(guān)文件部分的記錄、SOP等等是不是有落實執(zhí)行？都會逐條討論確認。（所以不可敷衍行事） 6.FDA工作語言是英文，所以要安排翻譯人員，如果FDA檢查人員是華人，那可能更慘，看得懂中文，文件資料瞞不過。,QSR的概況,現(xiàn)行版本的QSR820頒布于1996年10月7日，正式生效于1997年6月1日，也成為美國醫(yī)療器械行業(yè)的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（Current Good Manufaturing Practice），簡稱cGMP。全文一共15個章節(jié)：,,QSR820的概況,FDA認為，企業(yè)的質(zhì)量管理體系涉及到7個主要流程：,,2.設(shè)計控制流程,1.管理流程,5.生產(chǎn)與過程,7.糾正預(yù)防措施,6.記錄與文件,3.設(shè)備與設(shè)施,4.物料控制,1.管理流程（1）——質(zhì)量手冊資料,企業(yè)應(yīng)該建立質(zhì)量方針，應(yīng)確定質(zhì)量工作人員的職責、權(quán)限和相互關(guān)系，應(yīng)書面任命一名管理者代表，應(yīng)定期多次進行管理評審。 檢查： 管理評審報告、管理者代表任命書、關(guān)鍵崗位（QA/QC、客服專員、滅菌技術(shù)員等）的崗位說明書、組織結(jié)構(gòu)圖、書面的質(zhì)量方針。 常見問題： 組織結(jié)構(gòu)圖與實際情況不符，某些職能無部門負責，某些職能多部門交叉混淆，管理評審報告資料不齊。,1.有關(guān)質(zhì)量工作人員的職責要考慮與FDA接口的問題。（要設(shè)對FDA窗口） 要建立文件向QSR報告的程序，不要只有ISO13485&CE。 2.有關(guān)組織結(jié)構(gòu)圖與實際情況不符，F(xiàn)DA會一一核對。(很重要) （公司人事變動，組織結(jié)構(gòu)也許變動，要能對得上） 3.產(chǎn)品在美國注冊510K，進入美國市場銷售，企業(yè)要注意每年是否要更新資料？ 4.FDA人員代表美國政府會看質(zhì)量手冊，看管理者代表職責權(quán)限。 FDA要求每年自覺更新表單資料？有沒有有關(guān)注冊訊息更新？要有專人來負責，不做是不會怎樣，不過被查到就慘了。（很重要）,1.管理流程（2）——內(nèi)審資料,企業(yè)應(yīng)該進行內(nèi)審，并且保留相關(guān)資料。 （包括內(nèi)審、發(fā)現(xiàn)的不合格、不合格的整改及整改后的重新審核）。 內(nèi)審報告應(yīng)該發(fā)給被審核要素的責任部門。 檢查： 內(nèi)審報告、內(nèi)審檢查表或其他形式的記錄、內(nèi)審的發(fā)現(xiàn)、內(nèi)審員的資質(zhì)、不合格項的整改報告、整改效果的評價報告、內(nèi)審報告的發(fā)放記錄。 常見問題： QSR820不在審核的范圍內(nèi)、內(nèi)審檢查表缺失或記錄不完整、內(nèi)審檢查表中的記錄與實際現(xiàn)場不符、不合格項沒有采取糾正預(yù)防措施、整改效果驗證方法不明。,1.內(nèi)審的目的就是為了改進，所以很重視糾正預(yù)防措施。 2.內(nèi)審的依據(jù)除了ISO13485以外，也要注明QSR820. 3.內(nèi)審一定會看，而且是100%。（要特別注意） 查看審核的執(zhí)行過程是不是按計劃書執(zhí)行？是不是做得到？ 內(nèi)審員的資格要說明，可以在企業(yè)的程序文件中規(guī)定。 除了QSR820以外，也希望能符合美國其他相關(guān)法規(guī)。 檢查表的記錄不可只有打勾，最好手寫記錄。 希望內(nèi)審員要有文件規(guī)定，是不是符合規(guī)定的要求？,1.管理流程（3）——人力資源,員工應(yīng)具備相應(yīng)學(xué)歷、行業(yè)背景及工作經(jīng)驗，接受相應(yīng)的培訓(xùn)，以確保有能力履行職責。公司應(yīng)建立識別培訓(xùn)需求的程序，培訓(xùn)應(yīng)保留記錄。 通過培訓(xùn)，員工應(yīng)該知道他們的錯誤行為會導(dǎo)致器械故障。 檢查： 關(guān)鍵崗位培訓(xùn)教材/記錄/考核、培訓(xùn)計劃、關(guān)鍵崗位任職資格要求。 常見問題： 質(zhì)量管理人員沒有接受過QSR820培訓(xùn)、培訓(xùn)效果沒有評價或評價方法不合理或評價結(jié)果與實際培訓(xùn)效果有差異，專業(yè)技能培訓(xùn)缺乏。,1.FDA要看的是詳細的培訓(xùn)記錄，不管是用什么形式。 2.QSR就是FDA的法規(guī)要求。 3.培訓(xùn)記錄的管理，要特別注意。FDA希望看到詳細的記錄，交了什么東西。 （PS：將教材內(nèi)容或心得報告等等所有有關(guān)資料存檔備查） 4.評價效果例如考試，其實沒有一定的標準，只要能證明學(xué)會了都可以。尤其是負責滅菌崗位的人員，如何證明學(xué)會了呢？ PS：個人認為：參加培訓(xùn)者如果事后能針對上課資料制作教案，安排對自己所屬部門或相關(guān)人員內(nèi)部訓(xùn)練教育，不僅取之于公司資源，也用之于公司人員。所謂教學(xué)相長，教然后知困，才會知道學(xué)然后之不足的感覺。,2.設(shè)計控制流程,我們的企業(yè)可以刪減設(shè)計控制嗎？ QSR820規(guī)定，生產(chǎn)下列醫(yī)療器械的企業(yè)必須對設(shè)計過程來進行控制： 1.按FDA的分類為Ⅱ類和Ⅲ類的產(chǎn)品。 2.用計算機軟件控制的Ⅰ類產(chǎn)品。 3.部分Ⅰ類器械：例如：氣管插管、外科手套、保護性約束器材等等。 但1997.6.1前就已經(jīng)開始生產(chǎn)的產(chǎn)品可以豁免設(shè)計控制。,1.ISO13485不強制規(guī)定是否可以刪減。 2.FDA820則法規(guī)規(guī)定Ⅱ類和Ⅲ類則一定要設(shè)計控制。 3.FDA&歐盟產(chǎn)品的分類有些不一樣，所以一定要上網(wǎng)查詢。,查詢醫(yī)療器械分類的網(wǎng)站: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm,2.設(shè)計控制流程（第1步、第2步、第3步）,第1步：設(shè)計的策劃 規(guī)定設(shè)計開發(fā)項目、涉及到的相關(guān)部門、各自的職責權(quán)限、部門間的接口。,第2步：設(shè)計的輸入 必須建立相應(yīng)程序以確保器械的設(shè)計要求符合器械的預(yù)期用途（包括使用者和病人的需要）。該程序應(yīng)該包括解決輸入內(nèi)容矛盾或不清時的處置辦法。輸入內(nèi)容及其審批應(yīng)保留記錄。,第3步：設(shè)計的輸出 必須建立相應(yīng)程序以確保器械的設(shè)計輸出都經(jīng)過適當?shù)脑u審，以評估輸出是否符合輸入的要求，驗收的準則必須得到規(guī)定。 輸出的評審與批準必須保留記錄，而且應(yīng)當是設(shè)計歷史記錄（DHF）的一部分 。 對器械設(shè)計進行評審的人員應(yīng)當包括設(shè)計相關(guān)職能代表、與設(shè)計項目無責任關(guān)系的人、相關(guān)的專家。,設(shè)計的策劃,,,設(shè)計的輸入,設(shè)計的輸出,2.設(shè)計控制流程（第4步、第5步）,第4步：設(shè)計的驗證 必須建立相應(yīng)程序?qū)υO(shè)計的驗證進行規(guī)定。 驗證報告應(yīng)當包括設(shè)計內(nèi)容、驗證方法、日期、參與人員等。 驗證記錄應(yīng)當是設(shè)計歷史記錄（DHF）的一部分。,1.FDA習(xí)慣copy與當初申請510K互相check。 2.透過FDA510K的申請，隨時可以拿到K號，但驗證如果與當初申請的資料不符，那會很慘。,第5步：設(shè)計的確認 必須建立相應(yīng)程序?qū)υO(shè)計的確認進行規(guī)定。器械的確認應(yīng)包括器械所帶的軟件確認以及產(chǎn)品的風險分析。 確認報告應(yīng)當包括設(shè)計內(nèi)容、確認方法、日期、參與人員等。 確認記錄應(yīng)當是設(shè)計歷史記錄(DHF)的一部分。,設(shè)計的策劃,設(shè)計的輸出,設(shè)計的輸入,設(shè)計的確認,,,,設(shè)計的驗證,,1.在美國境內(nèi)要做的臨床的確認。 2.FDA一般是不會要求臨床的數(shù)據(jù)，一般第三類的產(chǎn)品才會要求。（倫理學(xué)）,2.設(shè)計控制流程（第6步）,第6步：設(shè)計的轉(zhuǎn)化 必須建立相應(yīng)程序，確保產(chǎn)品的設(shè)計結(jié)果能夠正確地轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)流程中。,設(shè)計的策劃,設(shè)計的輸入,設(shè)計的輸出,,,,,,設(shè)計的輸出,設(shè)計的轉(zhuǎn)化,設(shè)計的驗證,1.ISO13485無此名詞。 2.把一個產(chǎn)品從設(shè)計的階段轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)流程的階段。 3.例如樣品模到量產(chǎn)模。工廠要移到另一個場地。 4.要進行驗證，并且提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)。 5.生產(chǎn)工序的改變，也行要做臨床試驗，法律雖無此規(guī)定，但至少要考慮危害分析。,2.設(shè)計控制流程（第7步）,第7步：設(shè)計的更改 必須建立相應(yīng)程序?qū)υO(shè)計更改的流程進行規(guī)定。 設(shè)計更改的記錄、確認、驗證、評審等必須保留記錄。,設(shè)計的策劃,設(shè)計的輸入,設(shè)計的輸出,,,,,,設(shè)計的輸出,設(shè)計的轉(zhuǎn)化,設(shè)計的驗證,1.是指設(shè)計變更。 2.出口USA，相關(guān)的設(shè)計資料都要備齊。,,設(shè)計的更改,2.設(shè)計控制流程,檢查： 項目計劃書、設(shè)計輸出評審報告、型式試驗報告、臨床研究報告、設(shè)計變更評審記錄。 常見問題： 銷往美國的產(chǎn)品在設(shè)計驗證或設(shè)計確認階段，存在下列缺失： 1.沒有考慮到美國的標準或美國人權(quán)的特殊要求。 2.風險管理報告缺失或風險識別不完全。 3.設(shè)計評審記錄缺失或自己評審自己。 4.設(shè)計變更后風險管理報告沒有及時的更新。 5.設(shè)計變更帶來新的質(zhì)量隱患沒有進行必要的驗證或確認。,3.設(shè)備與設(shè)施（1）,企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備的調(diào)整、清潔、保養(yǎng)來建立計劃。 保養(yǎng)活動應(yīng)由記錄（包括人員和日期）。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)計劃對生產(chǎn)設(shè)備進行檢驗，作為選擇保養(yǎng)項目的依據(jù)。 檢驗活動應(yīng)有記錄（包括人員和日期） 有校正要求的設(shè)備應(yīng)該要有有關(guān)使用范圍限制或允許公差的標識。 檢查： 設(shè)備保養(yǎng)指導(dǎo)書、保養(yǎng)記錄、設(shè)備上的計量器具的校正記錄與標示。 常見問題： 沒有設(shè)備保養(yǎng)書或指導(dǎo)書內(nèi)容規(guī)定過于籠統(tǒng)。校正記錄不完整。 缺少校正標識。,1.FDA在審核前會要求提供工廠平面圖，一一查核，一個都跑不掉。 2.只要看得到的東西都要有相應(yīng)資料，提供每天在用的使用記錄。購買新的設(shè)備，舊的不用也不報廢，但是要有維修保養(yǎng)的記錄。 3.FDA關(guān)注自動化的生產(chǎn)設(shè)備，以往中國強調(diào)手工，美國注重自動化。射出機應(yīng)該要有溫度計或濕度計等等。（生產(chǎn)設(shè)備也要有校正） 4.檢驗設(shè)備儀器校正的相關(guān)資料，校正的標識。（計量測試院OK） 5.千萬不要跟FDA人員吵架，但是可以解釋。,3.設(shè)備與設(shè)施（2）,企業(yè)應(yīng)建立程序，確保檢驗、測量和試驗設(shè)備（包括機械的、電子的、自動的）得到校正、檢驗、保養(yǎng)、審批。 程序中應(yīng)該包括設(shè)備儲存、防護和搬運的有關(guān)規(guī)定。 設(shè)備的校正應(yīng)盡可能可以溯源到美國或國際標準。 沒有相關(guān)美國或國際標準時，可以使用企業(yè)內(nèi)部的標準。 標準應(yīng)規(guī)定設(shè)備的精度范圍及精度不符合要求時的補救措施，并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 檢查： 計量設(shè)備校正計量、校正標識、校正不合格后的補救措施記錄。 常見問題： 校正人員/機構(gòu)沒有資質(zhì)，企業(yè)內(nèi)部標準品沒有建立/建立過程沒有記錄，校正不合格品后只更換了設(shè)備，沒有評估對產(chǎn)品的影響。,1.FDA人員畢竟是美國人，不了解中國國情，如果有道理，是可以解釋的。 2.如果設(shè)備的精度范圍及精度不符合要求時，要評估對產(chǎn)品的危害風險。,4.物料控制（1）,采購控制必須建立程序文件，供應(yīng)商評審應(yīng)當包括對潛在供應(yīng)商進行評估和選擇，根據(jù)評估結(jié)果確定對供應(yīng)商的控制類型和范圍、并保持相關(guān)記錄。 采購資料應(yīng)包括對產(chǎn)品的規(guī)范要求（包括質(zhì)量要求）。 可能時，應(yīng)與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，規(guī)定供應(yīng)商提供的產(chǎn)品或服務(wù)變動時，應(yīng)提前通知。 檢查： 供應(yīng)商評審的相關(guān)規(guī)定與記錄、質(zhì)量協(xié)議、采購合同。 常見問題： 合格供應(yīng)商的標準沒有規(guī)定。 評審記錄不充分。 定期重新評審沒有執(zhí)行。 質(zhì)量協(xié)議沒有簽訂。 采購物料變動后沒有重新評價對產(chǎn)品的影響。,補充資料,1.評價供應(yīng)商，除了要相關(guān)的證書之外，還要有相應(yīng)的考核辦法。 （先規(guī)定合格標準，然后評審打分） 2.要求證書（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、ISO證書等等）是消極的作法。 3.現(xiàn)在通過ISO的認證太多了，通過不代表什么。 4.積極的作法是：現(xiàn)場考核，眼見為實，自律不是客觀。（說不如做） 5.采購關(guān)鍵的原材料，要求供應(yīng)商提供穩(wěn)定的產(chǎn)品（質(zhì)量協(xié)議）。 （FDA一般會帶走質(zhì)量協(xié)議的文件） 6.協(xié)議內(nèi)容雙方要互相規(guī)范。（一定要簽啦，必查。如果沒有，驗證不符合項）。如果委外滅菌也是一樣的。 7.公司委托xxx加工，通過CE的認證，可以銷往歐盟，所以生產(chǎn)工藝要跟申請CE認證時一樣，符合CE技術(shù)的指標。FDA同理可證。 8.記錄保持多少年？SIP&SOP的變動批準誰要負責？成品放行誰來簽名？產(chǎn)品的設(shè)計變更誰來通知？都要有簽字的書面資料。（質(zhì)量協(xié)議）。 9.FDA關(guān)注銷售USA的合同評審，相關(guān)記錄等等。 10.FDA是不會關(guān)注價格問題，商業(yè)利益等等問題，準許涂改價格，不管反傾銷等問題，但是要告訴銷售的渠道。,4.物料控制（2）,采購控制必須建立程序文件，確保產(chǎn)品在搬運、儲存期間不會發(fā)生混淆、損壞、退化、污染或其他負面影響。 廢棄或次品不會搬運。 對于有保存期限所要求的產(chǎn)品，應(yīng)建立合理的庫存流轉(zhuǎn)方式。 企業(yè)應(yīng)建立程序，確保只有經(jīng)過審批獲準發(fā)放的產(chǎn)品才可以發(fā)運。 購買合同應(yīng)經(jīng)過評審，以確保不明確和錯誤的地方得到澄清。 企業(yè)應(yīng)保留產(chǎn)品的發(fā)送記錄，包括收件人姓名和地址、被發(fā)送產(chǎn)品的名稱數(shù)量、裝運日期控制號。 檢查： 倉庫臺帳、發(fā)貨記錄、合同評審記錄。 常見問題： 帳務(wù)不符、堆放環(huán)境無法滿足防潮防動物等要求、發(fā)貨去向不清、合同評審要點不明。,補充資料,1.小心產(chǎn)品在滅菌前和滅菌后的區(qū)分，避免混淆（倉庫管理）。 不可在地上劃一條線來區(qū)分，那是不行的。（怕人為疏忽） 2.如果發(fā)生混淆，那是很大的錯誤，重大缺失。（確定肯定一定完蛋） 3.成品的有效期一般都沒有問題，原料、半成品如果沒有有效期，企業(yè)內(nèi)部最好規(guī)定為宜。（FDA習(xí)慣要有有效期，避免麻煩，還是建立為宜） 4.美國是不會接受產(chǎn)品沒有有效期限。（但中國國情是可以溝通解釋的） 5.下腳料、次料如何處理？如果要查廠，先從倉庫查核是否有舊的原料？ 如果FDA要查，請先自查一下進貨檢驗報告，這部分很有可能會出問題。 6.倉儲環(huán)境要求千萬不要過嚴或過松，如果規(guī)定溫度、濕度、空調(diào)等等，那最好做到，F(xiàn)DA人員很死腦筋，說到就要做到。 沒有中央空調(diào)，如何控制溫度、濕度、空調(diào)等等？ 7.倉儲環(huán)境要特別注意防鼠的要求，定期檢查并記錄備查，F(xiàn)DA非常關(guān)注。 8.如果老鼠死了，那是很大污染源，昆蟲部分要有防蚊燈，要定期清洗。 9.不是成品檢驗OK后就可以發(fā)貨，要等所有相關(guān)文件都OK才可發(fā)貨。 10.產(chǎn)品放行要建立相關(guān)文件說明。 11.生產(chǎn)批號要有記錄、銷售清單。ISO13485雖無此要求，但QSR則要。 如果產(chǎn)品召回，要知道東西買到哪里去了？要能聯(lián)系得上。 銷售的合同評審等相關(guān)記錄要有，那是很重要的。,5.生產(chǎn)與過程（1）——作業(yè)標準,總體要求： 應(yīng)建立生產(chǎn)過程的WI或SOP規(guī)定生產(chǎn)的方式。 應(yīng)對生產(chǎn)期間的過程參數(shù)及設(shè)備參數(shù)進行監(jiān)控。 應(yīng)符合相關(guān)標準或法律法規(guī)的要求。 設(shè)備與工藝均應(yīng)經(jīng)過審批。 工藝發(fā)生變動時，應(yīng)進行驗證。 必要進行確認時，更改應(yīng)記錄，應(yīng)該經(jīng)過審批。,1.FDA人員一般現(xiàn)場審核要3-4天，所以要特別注意。 2.FDA人員會半天看車間、實驗室的實際生產(chǎn)過程狀況、作業(yè)規(guī)范。 3.FDA非常嚴格遵守SOP，一般中國則比較依據(jù)實際作業(yè)，SOP只是放著檢查，這是雙方思維不同。（過程如有更改，SOP也要改） 4.SIP&SOP要建立完整的作業(yè)標準，要有防呆的思維，隨便在車間隨機問人，如果OK那就一定過關(guān)。（FDA人員會問的） 5.機臺操作的參數(shù)要規(guī)定，制程巡檢和抽樣都要規(guī)定。,1.過程確認英文資料。 2.所以檢驗人員都要知道SIP&SOP，因為會隨機抽查，要加強內(nèi)部培訓(xùn)。,5.生產(chǎn)與過程（2）——環(huán)境控制,在生產(chǎn)過程中，環(huán)境條件可能對產(chǎn)品產(chǎn)生負面影響，應(yīng)建立程序來控制環(huán)境條件。 環(huán)境控制系統(tǒng)及相應(yīng)設(shè)備供應(yīng)定期檢驗，以驗證是否可以正常運轉(zhuǎn)。 人員可能對產(chǎn)品或環(huán)境產(chǎn)生負面影響，應(yīng)建立對人員健康、衛(wèi)生、服裝、行為的規(guī)定。 臨時工也應(yīng)接受培訓(xùn)或在監(jiān)視下活動，應(yīng)建立有關(guān)污染物控制的規(guī)定，避免其污染產(chǎn)品和環(huán)境。 檢查： 環(huán)境控制指導(dǎo)書、環(huán)境監(jiān)測記錄、人員培訓(xùn)記錄。 常見問題： 環(huán)境失控、環(huán)境監(jiān)測運用標準不當。,1.有關(guān)環(huán)境的監(jiān)測FDA無此規(guī)定，可根據(jù)國際標準規(guī)定來執(zhí)行也是可以的。 2.微生物實驗室如何證明是幾萬級呢？一般會忽略這個部分。,補充資料,1.QSR對無塵室并無此要求，企業(yè)自訂。（中國是有標準，但FDA則無） FDA是透過投訴來了解質(zhì)量的問題。 2.如果程序說10萬級，那就要10萬級，不可寫一套，做的又是一套。 3.如果規(guī)定車間10萬級，實驗室1萬級，那要提出證明依據(jù)。特別注意。 4.空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)定期維護記錄。 5.過濾器的更換，不過要能證明過濾器的效果達到要求。 FDA人員不會嚴格要求，可能確少相關(guān)背景的緣故。 6.FDA不會規(guī)定車間人員的穿著，企業(yè)自定。（原則是說要等于做） 7.服裝如何管理？誰來洗？如何洗？如何干燥？帽子呢？都要規(guī)定。 不可帶回家洗，等于沒洗。規(guī)劃廠房的時候要考慮到。 8.手套是否要戴？視情況。 9.FDA人員不會認同現(xiàn)場人員可以留指甲，因為那是污染源。 10.臨時工人員也要有相關(guān)規(guī)定。FDA人員如進車間也要按此規(guī)定。 11.如果出口USA，根據(jù)QSR&ISO國際標準，不是引用中國標準。 12.FDA人員最討厭最反感說不等于做，平常要規(guī)定與執(zhí)行。誠為上策。 13.SOP規(guī)定不戴口罩，但是會核查核實卻又安排帶口罩？是不是作秀？ 被抓到更慘，要么就不戴口罩，要么戴就一起改SOP。洗手也是一樣。,5.生產(chǎn)與過程（3）——特殊過程,生產(chǎn)過程中的特殊過程。確認活動和結(jié)果應(yīng)保留記錄。 企業(yè)確保由合格人員按照確認的結(jié)果來操作該過程，并對該過程進行監(jiān)控。 發(fā)現(xiàn)偏差或變化時，應(yīng)重新評估，必要時重新確認，相關(guān)活動應(yīng)保留記錄。 檢查： 確認計劃、確認報告。 常見問題： 某些特殊過程沒有確認、已經(jīng)確認的過程沒有按照計劃重新確認、確認方案不符合相關(guān)標準要求。,1.無法通過后續(xù)的檢驗和試驗，進行充分驗證的過程屬于特殊過程。 特殊過程FDA必查，一般過程則隨機抽查。滅菌的確認是有標準的。 2.射出、封口、包裝、滅菌、電鍍等都屬于特殊過程。 3.封口確認根據(jù)ISO11607-1&ISO11607-2，此外無此標準，企業(yè)自訂。 4.FDA在敷料方面的檢查比較寬松。 6.有關(guān)特殊過程，要有確認的計劃、確認方案、確認報告。 7.在最壞的條件下進行特殊過程的確認，F(xiàn)DA人員會在現(xiàn)場大約進行2-3小時的確認，如果是自動化生產(chǎn)，則可能看1整天。（重點） 8.晚班所做的目視檢測檢驗，可以說在最壞的情況下進行產(chǎn)品測試。,5.生產(chǎn)與過程（4）——軟件確認,當計算機或自動數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)應(yīng)用生產(chǎn)過程時，企業(yè)應(yīng)對軟件的預(yù)期用途進行確認。所有軟件的修改應(yīng)在批準和發(fā)放之前再次確認。 相關(guān)活動應(yīng)保留記錄。 相關(guān)指南見General Principles of Software Validation (2002) 檢查： 確認計劃、確認報告。 常見問題： 某些軟件沒有確認，例如滅菌柜控制軟件、有源器械測試軟件。,1.軟件的確認是指軟件的功能測試，而不是使語言程式的確認。 2.例如滅菌柜，會有電腦程式的控制，所以該軟件功能要確認是否有效？ 3.當軟件有更改或更新，則要重新確認其功能。,5.生產(chǎn)與過程（5）——產(chǎn)品驗收,產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程中，應(yīng)進行適當?shù)尿炇?，包括進貨驗收、半成品驗收和成品驗收。 驗收要求應(yīng)有書面的規(guī)定，驗收結(jié)論/出現(xiàn)不合格后讓步放行/退貨/返工等都應(yīng)保留記錄。 在驗收完成、記錄完整并就處置辦法做出決定前，產(chǎn)品應(yīng)處于受控狀態(tài)。 驗收記錄應(yīng)包括所進行的驗收活動、完成日期、驗收結(jié)果、驗收人員簽名、（必要時）驗收中所使用的設(shè)備。 檢查： 檢驗報告、檢驗標準、生產(chǎn)記錄。 常見問題： 實際檢驗項目與標準不符、企業(yè)檢驗標準與美國/國際標準不符、產(chǎn)品檢測完成前產(chǎn)品就已被放行。,補充資料,1.如何證明產(chǎn)品符合美國標準？企業(yè)應(yīng)規(guī)范品質(zhì)檢驗相關(guān)程序，將法規(guī)清單一一列出，如果沒有規(guī)范，那如何說明產(chǎn)品是OK？ 2.從現(xiàn)場實際的作法出發(fā)，有做的就寫，沒有做的就不要寫。 3.滅菌后如果沒有解析，報告沒有出來之前是不可以放行的。 4.解析也算是生產(chǎn)過程的一部分。 5.如果只有滅菌室，而沒有解析室，F(xiàn)DA是無法接受的。 6.未來趨勢是：解析室的部分要求是愈來愈嚴格了。 7.FDA如果查看無塵車間，會看去年資料。（請?zhí)貏e注意） 8.FDA有權(quán)調(diào)閱任何時間的記錄。（所以資料要備齊） 9.檢驗原始記錄，也要備留受控文件，一旦數(shù)據(jù)有懷疑，則會查原始數(shù)據(jù)，格式一致為宜。 10.受控文件打印后附上原始文件為宜。 11.不要省列印的紙張或時間，資料的建檔備份很重要。（千萬記住） 12.FDA如果要查廠，會提早2-3個月通知，記住要先問問檢查員的相關(guān)背景資料，知己知彼，以為因應(yīng)。,5.生產(chǎn)與過程（6）——不合格品之規(guī)定,企業(yè)應(yīng)當制定程序，規(guī)定不合格品的標示、記錄、評估、隔離和處置。 不合格品的評估應(yīng)包括是否需要進行調(diào)查。 評估和調(diào)查應(yīng)保留記錄。 不合格品的處置應(yīng)保留記錄，包括讓步放行的理由、批準人簽名。 企業(yè)應(yīng)當制定程序，規(guī)定不合格品返工及重新試驗和評估。 返工、重新評估及確定返工帶來的負面影響應(yīng)當在DHR中做記錄。 檢查： 現(xiàn)場不合格標識、返工記錄、讓步放行記錄。 常見問題： 不合格品/合格品堆放混亂、返工沒有記錄、越權(quán)批準讓步放行、返工對產(chǎn)品的負面影響沒有做過評估。,1.太多特采，非常不好，代表品質(zhì)控管不好，給人印象也差。 2.返工后的LOT一定要可以追蹤。（千萬要記住） 3.返工后的產(chǎn)品如果可以最好是另外單獨使用LOT，如果不行，也一定要可以區(qū)分并要說明。（要特別特別加強這個部分的相關(guān)規(guī)定） 4.不合格品的評估是否需要進行調(diào)查，ISO13485無此規(guī)定，但是FDA卻有。 5.調(diào)查與否，企業(yè)自行判斷。如果頭發(fā)控制在一定水平，則不需要調(diào)查。,5.生產(chǎn)與過程（7）——產(chǎn)品標識,產(chǎn)品標識的控制應(yīng)當覆蓋進貨、生產(chǎn)、銷售、安裝各個階段。 對此需要程序文件加以規(guī)定。 外科植入企業(yè)和維持生命器械生產(chǎn)廠商，必須建立關(guān)于產(chǎn)品追溯的程序文件，根據(jù)實際情況可以用控制號對每批貨每臺成品及關(guān)鍵部件進行追溯。 控制號的信息應(yīng)在生產(chǎn)記錄體現(xiàn)出來。 檢查： 產(chǎn)品相關(guān)各類記錄。 常見問題： 追溯范圍過于狹窄、無法追溯或追溯不清。,1.如果是屬于低風險部分，要追溯關(guān)鍵原材料。（傳統(tǒng)部分） 2.如果是屬于高風險部分，要追溯到個人使用戶。 3.敷料算是低風險啦，所以只要追溯到原材料LOT即可。,特別注意事項,1.有關(guān)原料LOT、制程LOT、成品LOT品名規(guī)格數(shù)量一定要一致。 2.表單的填寫要注意字體清楚、涂改要簽名等等細節(jié)問題。 3.有關(guān)產(chǎn)品追溯，特別要注意其他零件供應(yīng)商的零件LOT，該LOT零件的檢驗報告，原料的LOT。 4.上述所有資料務(wù)必要專案列冊備查。因為如果平常不花時間整理資料，臨時再找，通常是找不到的，給人印象不好。 PS：假設(shè)自己是FDA檢查員，你希望對方拖拖拉拉提供資料，還是能夠提供有系統(tǒng)而且經(jīng)過仔細規(guī)劃的流程資料呢？（建議制作一覽表，可一目了然）,5.生產(chǎn)與過程（8）——標簽語言,企業(yè)應(yīng)建立程序控制標簽的使用。 在正常加工、儲存、搬運情況下標簽應(yīng)當保持清晰和牢固。 指定人員必須對標簽進行檢查，包括有效期、控制號、存放條件等等。DHR中包括標簽批準的記錄（批準人、日期）和各批產(chǎn)品使用的標簽。 標簽的存放應(yīng)避免混淆。（尤其是英文語言，現(xiàn)場人員容易搞混） 檢查： 生產(chǎn)記錄、庫存與生產(chǎn)現(xiàn)場的標簽存放與管理。 常見問題： 生產(chǎn)記錄中沒有包含實際使用的標簽，各種標簽存放混亂或雖然分盒存放，但不能避免混淆。,1.這個部分查核非常嚴格，逐條逐字查核。 2.正常使用下，LOT、MFG、EXP是不可以有模糊空間的。 3.單個包裝印刷LOT的油墨，要特別注意。 4.單個包裝的包材進料要有進貨檢驗報告。（標簽一定要有檢驗報告） 5.標簽的留樣，一定要正確，不要為了節(jié)約成本敷衍了。,5.生產(chǎn)與過程（9）——統(tǒng)計技術(shù),必要時企業(yè)應(yīng)建立程序，規(guī)定在建立、控制、驗證過程能力時應(yīng)采用的統(tǒng)計技術(shù)。 企業(yè)應(yīng)保留抽樣方案，方案應(yīng)基于有效的統(tǒng)計學(xué)原理。 當該方案的預(yù)期用途發(fā)生變化后，重新評審抽樣方案。 檢查： 抽樣方案。 常見問題： 自己建立的抽樣方案缺少依據(jù)。,1.統(tǒng)計技術(shù)就是指抽樣技術(shù)，是根據(jù)什么還抽樣？要有根據(jù)。 2.為何要返工？依據(jù)為何？是不是根據(jù)GB2828？如果是GB2828，那要提出說明。企業(yè)可自定，但是要提出說明。 3.如果是預(yù)期用途改變了，那么則要考慮抽樣標準，是不是要加嚴抽樣？,5.生產(chǎn)與過程（10）——安裝服務(wù),對于需要安裝的器材，企業(yè)應(yīng)建立全面的安裝、測試指導(dǎo)書，包括確保合理的安裝說明，以確保器材在安裝后可以正常的工作。 企業(yè)應(yīng)隨機提供些作業(yè)指導(dǎo)書或確保通過其他方式，使安裝人員能獲得這些文件。安裝人員應(yīng)確保按企業(yè)的規(guī)定進行安裝、測試并以文件形式記錄檢驗和測試結(jié)果。 檢查： 安裝作業(yè)指導(dǎo)書、安裝記錄、安裝后現(xiàn)場測試記錄。 常見問題： 安裝沒有作業(yè)指導(dǎo)書、授權(quán)非本公司人員安裝但沒有提供安裝指導(dǎo)書、安裝完畢后測試記錄不完整。,如果對服務(wù)有要求的，企業(yè)應(yīng)建立程序/作業(yè)指導(dǎo)書以提供服務(wù)，并驗證服務(wù)是否符合要求。企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法來分析設(shè)備維修報告。 如果維修報告屬于21CFR803所規(guī)定需要向FDA報告的事件，則該維修應(yīng)視為抱怨。 維修報告內(nèi)容應(yīng)包括：器械名稱、器械標識、控制號、維修日期、維修人員、所進行的維修項目、測試和檢驗數(shù)據(jù)。 檢查： 產(chǎn)品維修記錄、故障原因統(tǒng)計分析。 常見問題： 維修記錄不完整、故障原因沒有分析。,6.記錄與文件（1）——總的要求,總的要求： 文件頒布前應(yīng)有專人負責審批，審批應(yīng)有記錄。 在需要使用文件的地方應(yīng)能夠獲得文件。（文件是給人用的） 作廢的文件應(yīng)及時從現(xiàn)場取走，避免誤用。 文件修改后，應(yīng)由原審批部門或人員再次審批。 修改信息應(yīng)通知相關(guān)部門。 修改記錄應(yīng)包括修改說明、受影響的其他文件、審批人員與日期、修改生效日期。 各類記錄的保存期限相當于產(chǎn)品的預(yù)期壽命，但不少于發(fā)貨之日起算2年。 檢查： 文件/記錄清單、更改/審批記錄。 常見問題： 新舊版本不符、缺少審批或越權(quán)審批。,1.FDA非常注重記錄，本國比較不注重。 2.該簽名要簽名。,6.記錄與文件（2）——產(chǎn)品主文檔,針對不同記錄的特殊要求： 企業(yè)應(yīng)為各類型產(chǎn)品建立產(chǎn)品主文檔（DMR）。包括： 1.產(chǎn)品規(guī)范，包括圖紙、部件、軟件等。 2.生產(chǎn)過程規(guī)范，包括設(shè)備規(guī)范和環(huán)境控制規(guī)范。 3.質(zhì)量保證程序，包括產(chǎn)品驗收標準和所用設(shè)備。 4.包裝和標簽規(guī)范。 5.產(chǎn)品安裝、保養(yǎng)、維護程序。,1.產(chǎn)品主文檔不需要全部裝訂在一起，可以建立文件清單。 2.企業(yè)有很大產(chǎn)品，所以會有不同的SOP，因此需要建立產(chǎn)品主文檔。 3.DMR是SIP&SOP的大集合。 4.FDA所關(guān)注的是產(chǎn)品如何生產(chǎn)。 5.出過問題的產(chǎn)品一定會查。（如果被抽到的話）,6.記錄與文件（3）——特殊要求,針對不同記錄的特殊要求： 產(chǎn)品日期 生產(chǎn)數(shù)量 獲準發(fā)運的數(shù)量 表面產(chǎn)品是按DMR生產(chǎn)的記錄 各部件的最初識別標簽 產(chǎn)品的標識和控制號 生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)的生產(chǎn)操作過程應(yīng)該符合DMR的規(guī)定。,1.FDA一定會看生產(chǎn)記錄，尤其在美國發(fā)生重大事故。 2.會看投訴的記錄，生產(chǎn)的所有記錄。 3.自動化設(shè)備的要求，例如滅菌柜，可將溫度濕度曲線等電腦儲存。但是FDA希望是手寫的，因為要簽名，無法偽造，電子檔容易被竄改。 4.如果使用電子儲存，沒有列印被查，那么一定要有電子簽名。 5.電子簽名的安全性要通過驗證，找電腦專家確認。（要能證明） 6.即便是使用電子簽名，最好還是列印出來，F(xiàn)DA人員相信白紙黑字。不要怕麻煩，不要算列印成本，落實規(guī)定更重要。 7.如果被開不合格項，恐怕也難以整改。（那就完了）,6.記錄與文件（4）——顧客抱怨,針對不同記錄的特殊要求： 企業(yè)應(yīng)建立抱怨處理的程序，內(nèi)容包括： 1.按統(tǒng)一的要求，及時處理所有抱怨 2.企業(yè)收到的口頭抱怨必須要有記錄。 3.評估抱怨是否屬于21CFR803所規(guī)定需要向FDA報告的事件。 4.收到抱怨后，企業(yè)應(yīng)評估是否需要對抱怨進行進一步的調(diào)查。 5.如果認為不需要進一步的調(diào)查，則應(yīng)保持記錄，包括作出該決定的原因和負責人。 6.對設(shè)計到產(chǎn)品不符合規(guī)范的抱怨，必須進行評估和調(diào)查。除非類似抱怨之前已經(jīng)做過這類的調(diào)查。,1.收到抱怨后，企業(yè)應(yīng)評估是否需要對抱怨進行進一步的調(diào)查。 2.TUV會查如果抱怨時，是否有建立程序文件向歐盟代表報告？ 美國建不建立都可以，則不會管，不會強制要求。（最好是要） 3.如果投訴有質(zhì)量問題，則一定要調(diào)查，保存相關(guān)記錄。如果是價格問題，不需要調(diào)查。,6.記錄與文件（5）——調(diào)查記錄,針對不同記錄的特殊要求： 調(diào)查記錄應(yīng)當包括： 1.器材名稱 2.收到抱怨日期 3.器材標識、控制號 4.抱怨者姓名、地址、電話 5.抱怨性質(zhì)和具體內(nèi)容 6.調(diào)查日期與結(jié)果 7.所采取的糾正措施 8.給投訴者的回復(fù) 如果該抱怨需要向FDA報告，則調(diào)查記錄還應(yīng)包括： 1.器材是否符合規(guī)范？ 2.器材是用于診斷還是治療的 3.器材與醫(yī)療事故之間的關(guān)系,1.如果注射器發(fā)生質(zhì)量事故，進口商及消費者都可以向FDA投訴。 2.小心競爭對手也可以投訴FDA，當然不可匿名，網(wǎng)絡(luò)公開信息。 3.FDA非常注重給投訴者的回復(fù)，正式的回復(fù)記錄。,6.記錄與文件（6）——特殊要求,針對不同記錄的特殊要求： 如果企業(yè)的抱怨處理部門和生產(chǎn)場所不在一處，應(yīng)該確保也能在生產(chǎn)場所也能獲得抱怨的記錄。 如果企業(yè)的抱怨處理部門在美國境外，應(yīng)該確保抱怨記錄在美國境內(nèi)可以獲得，例如將記錄保存在境內(nèi)某個地方或美國的銷售商處。,1.有可能生產(chǎn)地點與銷售地點是不同的地方，抱怨記錄2個地點都要有。 2.FDA會花半天時間看文件，提供資料不可太慢，印象會很不好。 3.FDA人員只安排1人來檢查，判死判生一人說了算，遇到挑剔者可就慘了。 4.記錄人員要養(yǎng)成很好的習(xí)慣，寫錯字要劃線涂改，不可用涂改液。 5.提供FDA文件都要英文，質(zhì)量手冊、程序文件都要，或者可以找人現(xiàn)場翻譯。 6.客戶抱怨，一定要保持完整的抱怨記錄。 7.生產(chǎn)記錄要詳實，不可先填表單再生產(chǎn)，要生產(chǎn)后再填單。 8.FDA人員會現(xiàn)場查核，走到哪里查到哪里。,以小觀大，如果我是審核員，小地方如果做得不踏實，那很難說服我認定一切按照規(guī)定辦事，如何符合法律法規(guī)的要求呢？ 如果有一樣比較嚴重不符合項目，但是其他小細節(jié)都做得很好，如果我是審核員，也許會網(wǎng)開一面。如果什么都不好，那就完蛋了。,7.糾正預(yù)防措施（CAPA）,企業(yè)應(yīng)建立糾正和預(yù)防措施的程序，規(guī)定： 1.從過程分析、生產(chǎn)操作、質(zhì)量記錄維修記錄、質(zhì)量審核、顧客抱怨等數(shù)據(jù)來源中，識別不合格的現(xiàn)有或潛在的原因。 2.不合格原因的調(diào)查 3.制定糾正預(yù)防措施 4.驗證或確認措施的效果及是否對產(chǎn)品有負面影響 6.確保相關(guān)人員了解有關(guān)問題或不合格信息 7.將問題提交管理評審,1.FDA希望程序的建立能覆蓋所有的糾正預(yù)防措施，很多往往局限在內(nèi)審或顧客抱怨而已。 2.所有的糾正預(yù)防措施最主要的目的是分析原因，提供改善對策，然后追蹤進度，而不是消除表象而已。 3.FDA希望慎重使用讓步放行，所以要謹慎為之。（要給理由） 4.2003年FDA開出不合格項最多就是糾正預(yù)防措施。,FDA2003年工廠檢查發(fā)現(xiàn)的問題（ 相對比例）,特別注意,依表得知，F(xiàn)DA查核重點及順序如下： 1.糾正預(yù)防措施 2.內(nèi)部審核 3.客戶抱怨 4.確認（包裝、滅菌、生產(chǎn)過程變動） 5.產(chǎn)品主文檔 6.管理流程 7.設(shè)計控制流程,FDA習(xí)慣從投訴開始著手，但也不一定。 FDA檢查企業(yè)，是企業(yè)聽從FDA安排，不是FDA隨著企業(yè)的步驟走。 FDA根據(jù)個人喜好，也許逛逛倉庫，看到有問題，看倉管資料，問題，看文管，然后一直追下去。,工廠檢查技巧（1）,管理流程,糾正預(yù)防措施,設(shè)計控制,記錄控制,物料控制,設(shè)備管理,生產(chǎn)過程,,,,,,,檢查順序： 方法一：,特點：先了解企業(yè)管理整體的情況，然后按產(chǎn)品實現(xiàn)流程來逐步展開，常用于第三方審核。 方法二：,相關(guān)質(zhì)量投訴,設(shè)備管理,管理流程,生產(chǎn)過程,糾正預(yù)防措施,物料控制,,,,,,,設(shè)計控制,記錄控制,,特點：從與自己相關(guān)的質(zhì)量問題入手，然后逐步考察糾正 措施和在設(shè)計、生產(chǎn)過程中實際執(zhí)行情況。 常用于FDA工廠檢查和第二方審核。,工廠檢查技巧（2）,檢查順序： 為了確保審核的效果，特別是盡可能發(fā)現(xiàn)隱含的問題，檢查員可以根據(jù)發(fā)現(xiàn)來靈活調(diào)整。 FDA檢查員的實例：,,倉庫,文件控制程序,發(fā)現(xiàn)屋頂有漏水痕跡,不合格品控制記錄,發(fā)現(xiàn)修改了某個文件,,,,,,糾正預(yù)防措施記錄,,其他問題…,工廠檢查技巧（3）,一個原則： 按您的發(fā)現(xiàn)來檢查，而不是按被審核企業(yè)的安排來檢查。 例如： 查閱生產(chǎn)記錄，應(yīng)該由檢查員隨機挑選不同的LOT，而不是說“您隨便給我2批生產(chǎn)記錄看看”。 查閱環(huán)境監(jiān)測報告，應(yīng)該由檢查員挑選不同季節(jié)，生產(chǎn)的淡季和旺季等的報告。 PS：所以要特別注意，產(chǎn)品追溯的補單，是依據(jù)產(chǎn)品出貨的所有品名規(guī)格數(shù)量，每筆都要補，一筆都不能少。 所有的投訴清單，所有的糾正預(yù)防措施清單。,為了能夠充分掌握QSIT方法、發(fā)現(xiàn)有針對性的問題。檢查人員應(yīng)當接受過21CFR803、QSIT基礎(chǔ)培訓(xùn)和針對性專業(yè)培訓(xùn)。 以敷料企業(yè)為例，檢查員應(yīng)接受風險管理、過程確認、產(chǎn)品標準（EN14079:2003’USP）、環(huán)境控制（ISO14644）、滅菌過程（ISO11135，ISO11137）等培訓(xùn)。,工廠檢查技巧（4）,QSIT基本檢查方法：“Top Down”（由上而下） 以設(shè)計控制為例 以生產(chǎn)控制為例,,審閱生產(chǎn)記錄,,設(shè)計控制程序,從設(shè)計歷史記錄中抽樣,審閱設(shè)計歷史記錄,,,審閱產(chǎn)品主文檔,檢查現(xiàn)場實際操作與規(guī)范,從其他班次的生產(chǎn)記錄中抽樣,,,工廠檢查技巧（6）,中國醫(yī)療器械企業(yè)常見的問題： 1.文件建立了，但是沒有執(zhí)行。 FDA認為： Establish=define,document,and implement. 2.事情做了，但沒有記錄。 FDA認為： If it isn’t written down ,it never happened. 3.記錄有了，但是不符合GDP（Good document Practice）. 例如：使用涂改液，鉛筆，熱敏紙，沒有簽名。,1.文件是企業(yè)的規(guī)范，很多公司是找顧問公司來規(guī)劃QMS，很可能與實際作業(yè)有很大的落差。（看記錄，不是聽口頭說明） 2.例如：有投訴、有糾正預(yù)防措施等相應(yīng)的程序辦法，但是都沒有執(zhí)行。 3.FDA人員到現(xiàn)場就是要看證據(jù)，要養(yǎng)成記錄的習(xí)慣，要保持書面資料的建立，多打印，F(xiàn)DA比較認同書面資料，說不見得有用。 4.FDA人員非常注重簽名，如果沒有簽名，從實認罪，承認錯誤，千萬不要現(xiàn)場補簽名，竄改之最罪，更慘。,工廠檢查技巧（7）,中國醫(yī)療器械企業(yè)常見的問題： 4.項目檢測了，但是方法存在缺陷。 實驗人員缺少對美國標準規(guī)定的操作方法的理解和實踐能力。 例如：產(chǎn)品污染菌檢測中校正因子沒有使用、環(huán)境檢測采樣點數(shù)量不符合ISO14644系列標準要求等等。 5.特殊過程存在，但是沒有確認或沒有重新確認。 FDA要求： Automated process中，控制軟件的功能和special process必須確認。 6.用電子形式保存生產(chǎn)記錄，但是沒有采用電子簽名。 FDA要求： 企業(yè)必須滿足21CFR Part 11 Electronic Records ;Electronic Signatures的規(guī)定。 7.生產(chǎn)環(huán)境控制存在缺陷，不能確保產(chǎn)品的安全性。 敷料企業(yè)多數(shù)位于郊區(qū)或農(nóng)村，昆蟲較多。 廠房硬件條件有限，而內(nèi)部人流/物流/服裝常存在不合理的地方，導(dǎo)致產(chǎn)品可以混入昆蟲、人工毛發(fā)、異物等。,FDA工廠檢查的主要項目（1）,3.1 管理職責Management Responsibilities 3.1.1 公司簡介 3.1.2 組織結(jié)構(gòu)及最高管理者權(quán)限 3.1.3 公司產(chǎn)品實現(xiàn)流程 3.1.4 公司簡單參觀 3.1.5 質(zhì)量方針，目標及質(zhì)量手冊 3.1.6 公司在FDA注冊情況 3.1.7 公司產(chǎn)品（主要是去美國市場）介紹 3.1.8 管理評審和內(nèi)審的程序及實施情況 3.1.9 變更管理（Change control） 3.1.10 崗位職責描述 3.1.11 培訓(xùn)（非常重要） 3.1.12 供應(yīng)商管理（質(zhì)量協(xié)議）,3.1.8 & 3.1.9 & 3.1.11 & 3.1.12非常重要。 要逐一準備資料，就從現(xiàn)場開始做起…,FDA工廠檢查的主要項目（2）,3.2 設(shè)計控制 Design Control 3.2.1 程序文件 3.2.2 審核某一個(或幾個)設(shè)計文件 3.2.3 從設(shè)計策劃到設(shè)計轉(zhuǎn)移的全過程 3.2.4 設(shè)計變更的控制 器械不適用于設(shè)計控制需說明理由 I 類器械且不在21 CFR part 820.30(a)(2)所列范圍內(nèi). PS：刪除研發(fā)設(shè)計部分是有條件的。雖然申請CE的認證是以貿(mào)易商的方式為之。但FDA不認同我們可以刪除研發(fā)設(shè)計的部分。所以這個部分我們自己要整理資料。也就是設(shè)計變更和危害分析部分要特別注意。所以……要專案處理。建議最好每周開會討論執(zhí)行結(jié)果，記錄檢查。,公司雖以貿(mào)易商的方式申請CE認證，刪除研發(fā)資料的審核，但是FDA會看研發(fā)資料，所以有關(guān)研發(fā)所有的程序辦法都要納入受檢范圍。 要恢復(fù)所有研發(fā)的程序辦法。,FDA工廠檢查的主要項目（3）,3.3 生產(chǎn)和過程控制 Production & Process Control 3.3.1 產(chǎn)品主文檔 3.3.2 原材料倉庫 3.3.3 進貨檢驗文件和記錄 3.3.4 生產(chǎn)過程現(xiàn)場 3.3.5 過程檢驗記錄 3.3.6 滅菌(如有) 3.3.7 成品倉庫 3.3.8 成品檢驗文件和記錄 3.3.9 實驗室 3.3.10 產(chǎn)品批記錄 3.3.11 過程確認(程序, 主計劃, 確認方案/報告, 變更控制) 3.3.12 環(huán)境控制記錄 3.3.13 設(shè)備的預(yù)防性維護保養(yǎng)記錄 3.3.14 計量器具的控制 3.3.15 蟲害控制 3.3.16 產(chǎn)品標識和追溯性 根據(jù)上述資料.逐一建立相關(guān)檔案備查.根據(jù)上述資料，逐一建立相關(guān),補充說明（1）,1.上述資料要逐一整理備查。 2.供應(yīng)商部分可以通過審查了解其執(zhí)行狀況。 3.有關(guān)滅菌部分，公司無專業(yè)人員，可以通過審查來確認其執(zhí)行成果。 建議是否通過培訓(xùn)來加強滅菌的專業(yè)知識，以便于了解滅菌的相關(guān)訊息。 4.是否也可以協(xié)調(diào)通過公司專業(yè)人員先行培訓(xùn)，以便了解相關(guān)知識。 將來再配合TUV或其他培訓(xùn)單位的課程，以便掌握滅菌的要領(lǐng)。 5.有關(guān)倉庫的管理，不合格品是否有分隔？建議獨立的空間存放不合格品。 如果僅靠標示牌來管理，恐怕會有放錯的可能。 6.管理的方法要有防呆的思維。也就是說要把人當做呆子。讓呆子再怎么做都不錯的管理方法，才是上上之策。 7.成品的檢驗放行 1）不可只看成品的檢驗記錄 2）要看所有的資料是否齊全（包含滲出參數(shù)等等） 3）放行的批次記錄要完整 4）也就是說如果沒有訂單，文件不齊全，仍不可放行。,補充說明（2）,8.實驗室的部分要注意人員的背景，專業(yè)技能等等。 9.過程確認的部分，例如包裝和滅菌驗證等等。 10.蟲害控制部分，倉庫內(nèi)不可吃東西，不可放滅鼠的誘餌，防止蚊蟲飛進來，要有滅蚊燈等等。 11.產(chǎn)品的追溯上至原料的LOT，下至成品的LOT和滅菌批號，要專業(yè)整理備查。 12.文字如果要修改，要簽名加上日期。 13.不合格品的記錄，如果是返工，要分析是否會產(chǎn)生其他的問題，要書面化。記錄備查。 14.顧客抱怨處理要有制定的表單格式。 15.建立顧客抱怨程序辦法，顧客滿意調(diào)查表 1