《新藥研發(fā)過程》PPT課件.ppt
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1、新藥的研發(fā)過程,新藥研究與開發(fā)的歷程 新藥的分類(SFDA) 新藥開發(fā)的一般程序 新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究 三、研究新藥申請(IND,即申請臨床試驗(yàn)) 四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究(繼續(xù))補(bǔ)充 五、新藥申請(NDA) 六、上市及監(jiān)測,新藥研究與開發(fā)的歷程,,確定候選藥物,,研究階段,開發(fā)階段,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候選化合物,藥代/安全性,,批準(zhǔn),,II期臨床,注冊,I期臨床,,,,,,,發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化,5
2、,10,15,,價(jià)值貢獻(xiàn) 度,時(shí)間:年,新藥研究與開發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn),,,,III期臨床,假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物,每個(gè)用于制備、確證、和活性評價(jià)費(fèi)用5萬元,共1000萬元,假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共2000萬元,新藥的分類(SFDA),中藥、天然藥物注冊分類,1、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑; 2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑; 3、中藥材的代用品; 4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑; 5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑; 6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方
3、制劑; 7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑; 8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑; 9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑; 10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑; 11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。,新藥的分類(SFDA),化學(xué)藥品注冊分類,1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品: (1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑; (2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑; (3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑; (4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物; (5)新的復(fù)方制劑; 2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷
4、售的制劑; 3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品: (1)已在國外上市銷售的原料藥及其制劑; (2)已在國外上市銷售的復(fù)方制劑 (3)改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬 元素),但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途 徑的制劑。 6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,新藥的分類(SFDA),生物制品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。 2. 單克隆抗體。 3. 基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。 4. 變態(tài)反應(yīng)原制品。 5. 由人的、動物的組織或者體液提取的,或者通過發(fā)酵制備
5、的具有生物活性的多組份制品。 6. 由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。 7. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。 8. 含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。 9. 與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品(包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失,因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾,對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等)。 10. 與已上市銷售制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等)。 11. 首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品(例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等)。 12. 國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥,或者由局部用藥改為全身給
6、藥的制品。 13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。 14. 改變給藥途徑的生物制品(不包括上述12項(xiàng))。 15. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。,新藥開發(fā)的一般程序,期, 期, 期, 期,發(fā)現(xiàn)新藥的途徑,定向篩選:設(shè)計(jì)某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo);設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選; 廣泛篩選:有目的、有針對性的對大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選,以供進(jìn)一步研究,如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等; 一藥多篩:建立模擬人類疾病的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,即篩選系統(tǒng),對每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選; 藥效關(guān)系研究:化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物,可能具有相似或相反的生物活性。 (圖1
7、-1,1-2); 新方法、新技術(shù):評價(jià)生物活性的新方法、新技術(shù),對于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要;如對高通量篩選的反思、對現(xiàn)有評價(jià)思路的反思和發(fā)展(藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量); 偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上,如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。,,圖1-1 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),圖1-2 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,,,新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟,一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究 三、研究新藥申請(IND,即申請臨床試驗(yàn)) 四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究(繼續(xù))補(bǔ)充 五、新藥申請(NDA) 六、上市及監(jiān)測,,,,一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、
8、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立,根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體(化學(xué)或生物實(shí)體)的來源方案 天然物的提取和篩選 植物:長春花長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹紫杉醇 動物:胰島素、激素、天花疫苗 有機(jī)合成和篩選 分子設(shè)計(jì) 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 (藥效、藥代等) 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評價(jià) 新化合物實(shí)體(NCE) 既有藥物的分子改造(藥物的升級換代) 頭孢菌素:從第一代發(fā)展到第四代,其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 生物制品實(shí)體的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和篩選 其他途徑:如既
9、有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等,,,,二、臨床前研究,化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開發(fā)出符合新藥申報(bào)要求的化合物實(shí)體制備工藝研發(fā),并按照該工藝制備足夠量的化合物實(shí)體(藥物)用以臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等,每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。 生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立 藥理學(xué) 藥代動力學(xué) 毒理學(xué) 處方研究 物化性質(zhì) 最初的處方設(shè)計(jì),化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備,該部分為確立(化學(xué)、生物)藥物實(shí)體后臨床前研發(fā)的主體工作; 該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系,需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求,過程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全
10、性(兩方面都必須與既有的類似品種對照)、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等; 研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評價(jià),并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。,Project evaluation,Project initation,Laboratory API &Standards Available,Technology Transfer,Initial research,Process& Analytical Development Complete,Production Of Qualification Batches,APIs R&D Avaliable,
11、,,,,,,,Patent& literature review Raw materal sourcing Establish project team,Synthetic Route Selection Product Form Definition Confirm Strategy,The designed route run-through and comfirmed Unit Operations Optimization (Crystallization,filtration,drying etc.) Yield/Purity Efficiency Optimization Impu
12、rities Idetification /Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Recovery Analytical Development/Speciifications,Production of lab batches (at least 3 batches),Compilation Of Technology Information Receiving Laboratory Venfication,Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files
13、 preparation,API R&D MILESTONES,生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立,目的 判斷一個(gè)化合物是否具有足夠的安全性和有效性,使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥,必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效;如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布/積蓄/代謝/排泄的情況;以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。 參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。,生物學(xué)特性之藥理學(xué),與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究 一般藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究 -急性毒性試驗(yàn) -大鼠長期毒性試驗(yàn) -犬長期毒性試
14、驗(yàn) -皮膚刺激性試驗(yàn) -皮膚過敏試驗(yàn) -致突變試驗(yàn) -生殖毒性試驗(yàn) -致癌試驗(yàn) 藥物依賴性試驗(yàn),受試樣品:API相關(guān)事宜; 實(shí)驗(yàn)動物:離體動物組織、整體動物試驗(yàn)(嚙齒動物和非嚙齒動物) 實(shí)驗(yàn)方法: -體外實(shí)驗(yàn):分子水平--酶系統(tǒng)工作 -細(xì)胞水平:體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測試 -組織、器官水平 -整體動物實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)分組: 空白(模型)對照 陽性藥對照 樣品:低劑量、中劑量、高劑量 給藥方式:靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig); 生物統(tǒng)計(jì)處理,與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究,目的:了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。 指導(dǎo)原則: “當(dāng)發(fā)
15、現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時(shí),應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理學(xué)試驗(yàn),以測定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?!皯?yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述,以揭示藥物的其它作用,不論這種作用是希望的,還是不希望的”。 主要觀察指標(biāo): 1、精神神經(jīng)系統(tǒng) 2、心血管系統(tǒng) 3、呼吸系統(tǒng) 4、其它,一般藥理學(xué)研究,目的:觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況。 動物: 樣品: 方法:劑量選擇 給藥途徑、體積 觀察指標(biāo) 結(jié)果:LD50或最大給藥量 Note: LD50是半數(shù)致死劑量,指在預(yù)定時(shí)間之內(nèi),如96h,導(dǎo)致50%被暴露個(gè)體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配合計(jì)算治療指數(shù)LD50/E
16、D50,用以評價(jià)藥物的安全性,治療指數(shù)大的藥物相對安全。,急性毒性試驗(yàn),目的:觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度, 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性,確定無毒反應(yīng)劑量。 動物: 樣品: 方法:試驗(yàn)分組:對照組、低、中、高劑量 動物數(shù): 給藥方法: 檢測指標(biāo): 一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖(只對犬)、其它; 恢復(fù)性觀察 資料整理,大鼠、犬長期毒性試驗(yàn),目 的:觀察動物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況。 試驗(yàn)材料:動物 受試物 試驗(yàn)方法:用藥后不同時(shí)間,觀察用藥部位紅斑,水腫情況。 結(jié)果判斷:表1、2,皮膚刺激試驗(yàn),根據(jù)受
17、試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同, 進(jìn)行微生物回復(fù)突變試驗(yàn)、哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、動物微核試驗(yàn) 1、微生物回復(fù)突變試驗(yàn) 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品(溶媒,陽性藥) 回變菌落數(shù) 哺乳動物肝微粒體酸(S9) 結(jié)果判定: (1)受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加,超過對照2倍,有 量效關(guān)系。 (2)某測試點(diǎn)超過對照2倍以上,可重復(fù)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,致突變試驗(yàn),,,48-72h,2、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn) 中國倉鼠肺細(xì)胞 樣品(溶媒,陽性藥) 染色體畸變率 S9 結(jié)果判定: (1)受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增
18、加劑量相關(guān)。 (2)某一側(cè)試點(diǎn)呈現(xiàn)可重復(fù)的,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。 3、嚙齒動物微核試驗(yàn) NIH小鼠給樣品(溶媒、陽性藥) 取骨髓、涂片、染色 微核出現(xiàn)頻度 結(jié)果判定: (1)受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關(guān)。 (2)某一測試點(diǎn)微核增加可呈重復(fù),并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,,,12-72h,選合適選樣時(shí)間,計(jì)數(shù)1000個(gè)多染紅細(xì)胞,,,觀察100個(gè)中期分裂相,1、一般生殖毒性試驗(yàn) 設(shè)計(jì):合籠前給藥,,60-80d,,14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。 觀察指標(biāo):一般狀況,體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。 2、致畸敏感期毒性試驗(yàn) 設(shè)
19、計(jì):于胚胎器官形成期給藥,大鼠孕后6-15d,小鼠 6-15d,兔6-18d,20d處死動物。 計(jì)錄指標(biāo):孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查,1/2胎仔作骨骼檢查。 3、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 設(shè)計(jì):孕中后期開始給藥,至產(chǎn)后21d(小鼠),28d(大鼠),31d(兔)。 計(jì)錄指標(biāo):母體及胎仔情況,包括子代生長發(fā)育情況。,生殖毒性試驗(yàn),1、短期致癌試驗(yàn): 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn) 2、動物長期致癌試驗(yàn) ?,致癌試驗(yàn),1、身體依賴性試驗(yàn): 自然戒斷試驗(yàn) 替代試驗(yàn) 催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn) 2、精神依賴性試驗(yàn) ??,藥物依賴性試驗(yàn),生物學(xué)特性藥
20、動學(xué)研究,ADME(吸收:absorption、分布:distribution、代謝:metabolism 及排泄excretion ) 方法:及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。 目的: 藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度,包括一種推薦為人體給出藥的途徑 藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間 藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點(diǎn)及機(jī)理,以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。 藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑,藥物在生物樣品中的分離和測定 1、靈敏度 2、特異性 3、重現(xiàn)性 4、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率 5、待測樣品測定 藥動學(xué)參數(shù)測定 1、藥時(shí)曲
21、線 2、主要參數(shù) 靜脈注射:t1/2()、t1/2()(分布)、K12、K10、Vd(表觀分布容積 )、CL(藥物清除率) 、AUC(AUC:AreaUnderCurve ) 血管外給藥:Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax(峰濃度)、Tmax(達(dá)峰時(shí)間)、AUC 藥物的分布 藥物的排泄 血漿蛋白結(jié)合,藥動學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容,處方研究,物化性質(zhì) 溶解度 分配系數(shù) 溶解速率 物理形態(tài) 穩(wěn)定性 擬定、研發(fā)最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間,對于口服給藥,直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間,最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并
22、代表了提交FDA上市申請的處方。,,三、新藥研究申請(Investigational New Drug Application, IND),遞交申請(臨床研究方案) SFDA(或其他)審核 發(fā)補(bǔ)、獲得臨床批件,四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究(繼續(xù))補(bǔ)充,表: 臨床試驗(yàn)的分期,NOTE:平均20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市(參考:FDA consumer,1987;21:12),臨床前研究的繼續(xù)(補(bǔ)充),長期動物毒性 產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制劑處方優(yōu)化) 生產(chǎn)和控制 包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì),五、新藥申請(NDA),在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥 申請(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。 接受、獲得受理號 SFDA(或FDA及其他)審核 工廠檢查、現(xiàn)場核查 SFDA(或FDA及其他)決定,六、上市及監(jiān)測,IV期臨床研究和上市后監(jiān)測 理解藥物的作用機(jī)理和范圍; 研究藥物可能的新的治療作用; 說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格 上市后的藥物副作用(Adverse drug reaction, ADR) 報(bào)告 發(fā)現(xiàn)并在15個(gè)工作日內(nèi)報(bào)告SFDA(或FDA及其他) 年度報(bào)告,Thanks Q&A,
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