生物化學(xué)課件激素

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1、 概念 早期概念：由動(dòng)物器官產(chǎn)生，通過血液到達(dá)靶器官，并產(chǎn)生特異激動(dòng)效應(yīng)的一類化合物 現(xiàn)在概念：由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的高效生物活性物質(zhì)，在體內(nèi)作為信使傳遞信息，對機(jī)體生理過程起調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。是一類不參與具體的新陳代謝只對某特定代謝和生理過程起調(diào)節(jié)控制作用的一類微量化學(xué)信息分子 廣義概念：多細(xì)胞生物體內(nèi)（不論來源是細(xì)胞、組織或腺體，凡具有特殊生理作用的內(nèi)分泌物），協(xié)調(diào)不同細(xì)胞活動(dòng)的化學(xué)信使。它使高等生物體細(xì)胞、組織和器官，既分工又協(xié)作 （1）內(nèi)/遠(yuǎn)距分泌：內(nèi)分泌腺分泌激素進(jìn)入血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng) （2）旁分泌：部分細(xì)胞分泌激素通過擴(kuò)散，作用于鄰近的細(xì)胞 （

2、3）自分泌：細(xì)胞分泌的激素對自身或同類細(xì)胞發(fā)揮作用 （4）外激素：體內(nèi)分泌但排出體外，通過空氣、水等傳播，引起同種生物產(chǎn)生生理效應(yīng) 激素的分泌量隨機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的改變而增減。正常情況下，各種激素的作用是相互平衡的，但任何一種內(nèi)分泌腺機(jī)能發(fā)生亢進(jìn)或減退，都會(huì)破壞分泌和功能平衡，擾亂正常代謝及生理功能，從而影響機(jī)體的正常發(fā)育和健康，甚至引起死亡。 激素的化學(xué)本質(zhì)/分類 Nitrogenous hormones[含氮激素類] 氨基酸衍生物激素 多肽及蛋白質(zhì)類激素 胺類激素 Steroid[固醇類激素] 甾醇類激素

3、 P551 表17-1 17-2 Derivatives of fatty acid[脂肪酸衍生物激素（二十碳四烯酸）] 含氮激素包括蛋白質(zhì)、肽、兒茶酚等水溶性大分子，不易通過細(xì)胞膜。通過與膜受體結(jié)合，誘導(dǎo)生成第二信使，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi) 胺類激素： 兒茶酚 AA衍生物類激素： 甲狀腺素 肽類激素： 抗利尿素 蛋白質(zhì)類激素： 生長素、胰島素、 促卵泡激 素、黃體生成素 垂體、下丘腦、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質(zhì)、胰島、腸黏膜、胃黏膜等分泌的激素是含氮激素 p551-552表17-1 甾體激素（甾醇類激素）包括腎上腺皮質(zhì)

4、、性腺、胎盤等分泌的激素都屬此類。類固醇激素等小分子脂溶性激素，可以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合，形成激素胞漿受體復(fù)合物，復(fù)合物通過變構(gòu)就能透過核膜，再與核內(nèi)受體相互結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)榧に?核受體復(fù)合物，促進(jìn)或抑制特異的mRNA合成，再誘導(dǎo)或減少新蛋白質(zhì)的合成。 脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素）：主要是前列腺素PG，目前已知有幾十種此類激素。 二、激素的合成與分泌 1、激素的合成途徑 2、多肽激素合成后儲(chǔ)存在分泌囊 3、甲狀腺激素和腎上腺激素是氨基酸衍生物 4、固醇類激素源自膽固醇 5、脂肪族激素——前列腺素 ①由激素的結(jié)構(gòu)基因通過轉(zhuǎn)錄與翻譯形成：一般

5、是多肽和蛋白質(zhì)類激素 ②通過細(xì)胞內(nèi)存在的酶系催化合成：一般是氨基酸的衍生物類、固醇類和脂肪族類激素 多肽和蛋白質(zhì)類激素的合成與一般蛋白質(zhì)生物合成一樣 許多多肽激素最初合成的是分子較大、沒有生物活性或很低的“原激素”，然后經(jīng)酶解才加工成分子較小的具生物活性的激素p554圖17-2 ——生理意義 甲狀腺激素是含碘的酪氨酸衍生物，能吸收體內(nèi)70%-80%的碘 腎上腺素和去甲腎上腺素是酪氨酸的衍生物 P556圖17-4 各種固醇類激素生成過程，在開始時(shí)都相同，由膽固醇（C27）轉(zhuǎn)變成孕酮（C21），然后再由孕酮分別生成其它激素 前列腺素（PG）實(shí)際

6、上是一類具有生物活性的物質(zhì)的總稱，目前已發(fā)現(xiàn)的有幾十種，分為E、F、A、B 四大類，其基本結(jié)構(gòu)為含有一個(gè)環(huán)戊烷及兩個(gè)脂肪酸側(cè)鏈的二十碳脂肪酸（前列腺烷酸） p557圖17-6、7 三、重要激素舉例 1、氨基酸衍生物激素 2、重要多肽類激素 3、重要固醇類激素 4、脂肪族激素 腎上腺激素 分泌合成：腎上腺髓質(zhì)，由Tyr轉(zhuǎn)化而來 生理功能：對糖代謝影響最大，可增強(qiáng)肝糖原分解迅速升高血糖；使心跳加快、血管收縮、血壓上升，臨床用作抗休克藥——強(qiáng)心劑 還能促進(jìn)蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪分解 甲狀腺素（T4）及三碘甲腺原氨酸（T3）：甲狀腺分泌的含碘酪氨酸衍生物，當(dāng)受促

7、甲狀腺激素刺激時(shí)，溶酶體中的蛋白酶水解甲狀腺球蛋白，放出T4和T3。與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合運(yùn)輸，可防止T3、T4經(jīng)腎丟失。T3、T4在肝中失活，肝中有一種與甲狀腺素親合力極強(qiáng)的蛋白質(zhì)，血流經(jīng)過肝臟時(shí)，1/3的甲狀腺素被肝細(xì)胞攝取，與葡萄糖醛酸或硫酸反應(yīng)后失活，由膽汁排出。還可脫氨、脫羧、脫碘而失活。 甲狀腺素（T4）及三碘甲腺原氨酸（T3）： 生理功能：增強(qiáng)新陳代謝，引起耗氧量及產(chǎn)熱量增加，促進(jìn)智力與體質(zhì)發(fā)育。 缺乏癥：幼年 發(fā)育遲緩，行動(dòng)呆笨等 成年 厚皮病、基礎(chǔ)代謝降低 過量：甲亢、基礎(chǔ)代謝增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、神經(jīng)系統(tǒng)興奮提高，表現(xiàn)為神經(jīng)過敏

8、 甲狀腺激素的生理作用 一種認(rèn)為甲狀腺素主要作用在細(xì)胞的產(chǎn)能體系，特別是線粒體中形成ATP的氧化磷酸化過程，這種作用關(guān)系到甲狀腺素對基礎(chǔ)代謝的生理效應(yīng)； 另一種認(rèn)為甲狀腺素的主要作用是增強(qiáng)RNA的形成，這可能就是甲狀腺素能促進(jìn)個(gè)體生長發(fā)育及促進(jìn)總的代謝效應(yīng)的原因。 重要多肽激素 由垂體、下丘腦、胰腺、甲狀旁腺、胃腸粘膜以及胸腺分泌的激素屬于多肽或蛋白質(zhì) 垂體在神經(jīng)系統(tǒng)控制下調(diào)節(jié)全身各種內(nèi)分泌腺，是各種內(nèi)分泌腺的推動(dòng)者 垂體分為前葉、中葉和后葉，前葉及中葉能自行合成激素，但后葉僅貯存和分泌激素，后葉所分泌的激素由下丘腦制造，再由血流帶到后葉 1、 垂體前葉激素 垂體前葉

9、在內(nèi)分泌系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用，與動(dòng)物的生長、性別及代謝密切相關(guān)。 目前已經(jīng)提純的有6種 生長激素、促甲狀腺激素、促黃體生成激素、促卵泡激素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素 β/γ脂肪酸釋放激素—促進(jìn)脂肪水解 生長激素（GH） 是蛋白質(zhì)，動(dòng)物生長激素分子量20000-50000不等，人GH分子量21500，191個(gè)AA 功能：刺激骨骼生長，促進(jìn)粘多糖及膠原的合成，影響蛋白質(zhì)、糖、脂代謝，最終影響體重的增長。 幼年分泌不足——侏儒癥；分泌過多——巨人癥；成年過多——肢端肥大癥。垂體活性過高，生長素促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（抑制糖氧化），引起高血糖及糖尿 促甲狀腺激素（TSH）

10、 是糖蛋白，有2個(gè)亞基（TSHα和TSHβ），α-鏈含有96個(gè)AA殘基及2個(gè)糖側(cè)鏈，其中行使生理功能的是β鏈。TSH的分泌受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放因子的促進(jìn)。 功能：促進(jìn)甲狀腺的發(fā)育及分泌 促黃體生成激素（LH）—2亞基的糖蛋白 功能：促進(jìn)卵泡發(fā)育成黃體，促進(jìn)膽甾醇轉(zhuǎn)變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動(dòng)情 促卵泡激素（FSH）—2亞基的糖蛋白 功能：促使卵巢（精巢）發(fā)育，促進(jìn)卵泡（或精子）的生成和釋放。 TSH、LH、FSH的α亞基Mr相同可以互換，β亞基決定各自的功能 催乳激素（LTH）——單鏈多肽 功能：刺激乳腺分泌乳汁，刺激并維持黃體分泌孕酮，大大促進(jìn)乳腺中

11、RNA及蛋白質(zhì)的合成，還使乳腺中許多參與糖代謝、脂代謝的酶活力增大。 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）—39AA直鏈多肽 功能：促進(jìn)體內(nèi)儲(chǔ)存的膽甾醇在腎上腺皮質(zhì)中轉(zhuǎn)化成腎上腺皮質(zhì)酮，并刺激腎上腺皮質(zhì)分泌激素 2、 垂體中葉激素 垂體中葉分泌促黑素細(xì)胞激素（MSH）有α-MSH（促腎上腺皮質(zhì)激素）、β-MSH（β-促脂素） 2種，均為直鏈多肽類激素，其中的七肽是 MSH活性必需的。 MSH分泌受下丘腦分泌的促黑素細(xì)胞激素釋放因子（MRF）及促黑素細(xì)胞激素釋放抑制因子（MRIF）的控制 MSH及ACTH分泌過多使皮膚中色素沉著——阿狄森氏病 3、 垂體后葉激素 垂體后葉激素指催

12、產(chǎn)素和加壓素，由下丘腦產(chǎn)生再經(jīng)軸突運(yùn)輸?shù)酱贵w后葉然后分泌出來。兩者皆9肽，在第3、8位AA不同 催產(chǎn)素有種屬特異性，使多種平滑肌收縮（特別是子宮收縮）。孕酮可抑制催產(chǎn)素的作用。 加壓素?zé)o種屬特異性，使小動(dòng)脈收縮，增高血壓，并可減少排尿（抗利尿激素），調(diào)節(jié)水代謝 4、 下丘腦激素 下丘腦分泌幾種激素釋放因子及釋放抑制因子以調(diào)節(jié)垂體前葉的功能 促甲狀腺激素釋放因子（TRF）：由焦谷—組—脯組成的3肽激素。促進(jìn)促甲狀腺激素（TSH）的分泌。P563圖17-11 促黃體生成激素釋放因子（LRF）：卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇）對LRF的分泌有負(fù)反饋抑制作用。P563圖17-11、1

13、2 4、 下丘腦激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）：9—11肽，促進(jìn)垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH） 生長激素釋放抑制因子（GRIF）：14個(gè)AA組成的短肽，有1個(gè)二硫鍵，能抑制生長激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌。 P563圖17-11 5、 腦肽（自學(xué)） 6、胰島及甲狀旁腺等的激素 胰島素（insulin）：胰島β-細(xì)胞基因表達(dá)的產(chǎn)物（前胰島素原—— 胰島素原——胰島素），A鏈21AA，B鏈30AA。提高組織攝取葡萄糖的能力//抑制肝糖元分解，促進(jìn)肝糖元及肌糖元合成，可降低血糖——低血糖效應(yīng) 缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。 過量：

14、血糖過低能量供應(yīng)不足影響大腦機(jī)能 6、胰島及甲狀旁腺等的激素 胰高血糖素（glucagon）：胰島α-細(xì)胞分泌（胰高血糖素原—胰高血糖素,在C端水解掉8個(gè)AA），29AA。主要作用于肝臟促進(jìn)肝糖原分解，因此可提高血糖含量。 胰高血糖素的受體是脂蛋白，當(dāng)未與受體結(jié)合時(shí)，激素的分子構(gòu)象是易變的，沒有特定的構(gòu)象，而與受體結(jié)合則表現(xiàn)出與受體互補(bǔ)的構(gòu)象。 6、胰島及甲狀旁腺等的激素 甲狀旁腺素（PTH）和降鈣素：是一對作用相反的多肽激素，前者升高血鈣后者降低血鈣，共同調(diào)節(jié)血中鈣磷平衡 胸腺素（thymosin）：由胸腺合成并分泌的蛋白質(zhì)類激素，促進(jìn)細(xì)胞免疫作用的T淋巴細(xì)胞成熟——增強(qiáng)免

15、疫力 胎盤中的含氮激素、胃腸道激素：自學(xué) 重要固醇類激素 腎上腺皮質(zhì)、性腺及胎盤分泌的激素 甾醇類激素的3種烴核結(jié)構(gòu) 鹽皮質(zhì)激素醛甾酮儲(chǔ)鈉示意圖 雌激素（卵泡雌激素）是雌烴的直接衍生物，其中雌二醇最重要激素作用最強(qiáng)—— p568圖17-15 雌三醇和雌酮是雌二醇的代謝產(chǎn)物，3種激素在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)變。 孕酮由膽固醇轉(zhuǎn)變而來，是黃體激素－孕烴衍生物 雄性激素是雄烴（C19）的直接衍生物，其中睪酮是體內(nèi)最重要活性最大的雄激素，在肝臟可發(fā)生如下反應(yīng)： 兩類性激素都是由膽固醇中間經(jīng)過孕酮衍生而成，可以相互轉(zhuǎn)變。不論雄性和雌性個(gè)體體內(nèi)都存在一定比例的雄雌激素，兩者之間存在一

16、定平衡，在雄性中平衡偏向于雄激素，所以在其尿中排出較多的雌酮，反之亦然。 脂肪族激素 前列腺素（PG）：脂肪酸類物質(zhì)，是人體分布最廣效應(yīng)最大的生物活性物質(zhì)之一。同一種PG在不同組織中作用不同，而同一組織對不同PG反應(yīng)也不同 PG自身在機(jī)體內(nèi)并不作為激素起作用，而是通過對某些激素的調(diào)節(jié)來起作用,即PG是腺苷酸環(huán)化酶的抑制劑或激活劑 PG有增加發(fā)炎的效應(yīng)，而阿司匹林卻可減少發(fā)炎——干擾PG的酶促合成 四、激素的作用機(jī)制 1、激素作用的特點(diǎn) 2、膜受體通過腺苷酸環(huán)化酶途徑 3、鈣及肌醇三磷酸途徑 4、受體的酪氨酸激酶途徑 5、固醇類激素受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)

17、錄 速度 激素作用的特點(diǎn) 1. 信號傳遞作用 2. 級聯(lián)放大作用：極微量的激素，就可產(chǎn)生強(qiáng)烈的生理效應(yīng)。在體內(nèi)的水平一般在10-7-10-12mol/L（10-9—10-15 mol/L） 3. 相對特異性：激素與受體結(jié)合是專一的，受體在靶細(xì)胞膜表面（多肽蛋白質(zhì)類激素及前列腺素）或細(xì)胞內(nèi)部（甾醇激素） 4. 作用的時(shí)效性：有些激素到達(dá)靶細(xì)胞后，幾秒鐘內(nèi)起作用（通過cAMP起作用）；另一些需幾小時(shí)至幾天才達(dá)到最大生理效應(yīng)（作用于DNA而起作用），在血液中壽命較短。 5. 激素間的相互作用：幾種激素之間有時(shí)相互協(xié)同，有時(shí)相互抑制。 膜受體通

18、過腺苷酸環(huán)化酶途徑 1、受體概念、結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 2、G蛋白 3、cAMP的發(fā)現(xiàn) 4、蛋白激酶 5、腎上腺素在促進(jìn)糖原分解中的級聯(lián)放大作用 cAMP—蛋白激酶途徑 反應(yīng)快，幾分鐘。 通過環(huán)化腺苷酸、蛋白激酶而起作用，大部分含氮激素都以這種方式起作用。 P572圖17-18 受體：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別配體（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、藥物）并與其特異結(jié)合，引起各種生物效應(yīng)的分子,化學(xué)本質(zhì)一般是蛋白質(zhì)（多為糖蛋白）。 依賴高親和力和特異性的受體，激素才能與特異靶細(xì)胞結(jié)合并發(fā)揮作用，而受體則成為細(xì)胞接受及傳遞信息的裝置，在細(xì)胞間信息傳遞過程中起重要作用。

19、 細(xì)胞內(nèi)受體: 為胞外親脂性信號分子所激活，激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族） ?細(xì)胞表面受體: 為胞外親水性信號分子所激活，分屬三大家族： ?離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linked receptor） ?G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linked receptor） ?酶偶連的受體（enzyme-linked receptor） 受體的結(jié)構(gòu) 一般激素與受體結(jié)合，是信息傳遞至細(xì)胞的第一步。隨后，由受體構(gòu)象的變化引起一系列信息傳遞過程，因此，所有受體包含二個(gè)功能部分。一個(gè)是與配體結(jié)合的結(jié)合域，結(jié)合域的構(gòu)象或活性基團(tuán)，決定其結(jié)合配體的特異性，另一

20、個(gè)是功能域，參與轉(zhuǎn)導(dǎo)信息產(chǎn)生激素的生理效應(yīng)。 β-腎上腺素受體的構(gòu)象——跨膜七螺旋區(qū)，許多與G蛋白偶連的受體都是跨膜蛋白，跨膜螺旋區(qū)結(jié)構(gòu)是激活G蛋白的跨膜受體所具有的普遍特征。 激素與受體結(jié)合的特點(diǎn) ①高親和性 HR=H+R 激素（H）與受體（R）的親和力可用其解離常數(shù)Kd（10-9—10-11 mol/L）表示。Kd越小，表明親和力越高，激素的濃度很低也能與受體結(jié)合，引起生物效應(yīng) ②高特異性/專一性：由受體結(jié)合域與配體結(jié)構(gòu)部位，以及受體與配體的構(gòu)象決定。只有有相應(yīng)受體的靶細(xì)胞，才對激素起反應(yīng)。沒有相應(yīng)受體的細(xì)胞，同樣也接觸激素，但不引起反應(yīng)。細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)

21、與其受體間關(guān)系與此相似。 ③可逆性：激素與受體結(jié)合是非共價(jià)的、可逆的，當(dāng)激素與受體分離后，激素的信息作用即中止 ④可飽和性：受體的數(shù)目多但是有限的。激素生物效應(yīng)的強(qiáng)弱通常與同受體結(jié)合的激素量成正比，但當(dāng)激素濃度升高至一定濃度時(shí)，由于受體的數(shù)目有限，激素與受體的結(jié)合曲線呈飽和狀態(tài)。受體飽和以后，激素的生物效應(yīng)就不再隨激素濃度升高而增強(qiáng)。 G蛋白：指所有能與GTP結(jié)合的蛋白質(zhì)，可分為與膜受體偶合的異三聚體G蛋白（常稱為G蛋白）和單體G蛋白（小G蛋白） G蛋白/異三聚體G蛋白：全稱為GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白。由α βγ三個(gè)亞基組成

22、 G蛋白是一個(gè)界面蛋白，處于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，與激素受體偶連使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生在細(xì)胞膜上。當(dāng)細(xì)胞外激素與跨膜受體結(jié)合后引起受體構(gòu)象變化，然后激素-受體復(fù)合物激活膜內(nèi)的G蛋白。無活性的G蛋白（Gβγα-GDP）發(fā)生GTP-GDP交換，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亞基Gα-GTP解離出來，擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)激活其效應(yīng)子（腺苷酸環(huán)化酶等）。每一個(gè)激素-受體復(fù)合物可以形成許多個(gè)分子Gα-GTP，由此給出“放大”的效應(yīng)。 G蛋白結(jié)構(gòu)有GTP結(jié)合位點(diǎn)、 GTP酶的活性位點(diǎn)、ADP核糖基化位點(diǎn)、毒素修飾位點(diǎn)、受體結(jié)合位點(diǎn)、效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn) G蛋白循環(huán)：G蛋白由非活性狀態(tài)Gi轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)Gs，爾后又恢復(fù)到

23、非活性狀態(tài)的過程稱為G蛋白循環(huán)。此循環(huán)的活性轉(zhuǎn)變與三種蛋白相關(guān)聯(lián)： ①GTPase激活蛋白（GAPs）：大多數(shù)G蛋白具有催化所結(jié)合的GTP水解的能力，但是這種能力在與GAPs相互作用時(shí)會(huì)大大提高，由于GAPs的作用加速了GTP的水解抑制G蛋白活性，但能縮短G蛋白介導(dǎo)答應(yīng)的時(shí)間。 ②鳥苷交換因子（GEFs）：與失活G蛋白結(jié)合的GDP被GTP替換后，G蛋白就轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，GEFs是促進(jìn)GDP從G蛋白上解離的蛋白因子，一旦GDP被釋放，G蛋白很快就會(huì)和GTP結(jié)合，因?yàn)榧?xì)胞中GTP濃度很高，所以GEFs能夠激活G蛋白 ③鳥苷解離抑制蛋白（GDIs）：抑制結(jié)合的GDP從G蛋白釋放出來，所以GDI

24、s可保持G蛋白處于非活性狀態(tài)。 G蛋白與激素受體偶連，將信息傳遞給腺苷酸環(huán)化酶（cAMP途徑）或磷脂酶（Ca2+途徑），從而產(chǎn)生胞內(nèi)信使（第二信使：cAMP，Ca2+），因此，G蛋白是偶聯(lián)胞外信使和胞內(nèi)信使的橋梁。 當(dāng)激素停止分泌時(shí)，結(jié)合在受體上的激素就逐漸解離下來。Gα-GTP緩慢水解釋放GDP，Gα失去催化活性，與βγ亞基重新形成無活性的G蛋白（Gβγα-GDP），信號轉(zhuǎn)導(dǎo)停止。 結(jié)合態(tài)GTP水解，表明G蛋白是一個(gè)GTPase，即這個(gè)調(diào)節(jié)蛋白具有一種內(nèi)藏式的脫活作用，缺乏激素時(shí)GTP、GDP交換反應(yīng)速度降低，最終幾乎所有的G蛋白均以結(jié)合著GDP的無活性形式存在。 cAM

25、P的產(chǎn)生與滅活:信號（配體）、受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)、腺苷酸環(huán)化酶、ATP、cAMP——產(chǎn)生；磷酸二酯酶Ⅳ型（PDEs）——滅活 cAMP的傳遞模型： 配體與受體結(jié)合 交換GTP/GDP（G蛋白活化） 結(jié)合并激活A(yù)C（腺苷酸環(huán)化酶） 生成cAMP（第二信使） 激活PKA 發(fā)揮作用 蛋白激酶——凡有cAMP的細(xì)胞，都有一類能催化蛋白質(zhì)產(chǎn)生磷酸化反應(yīng)的酶即蛋白激酶(PKA)，其無活性形式包含2類亞基（調(diào)節(jié)亞基和催化亞基，調(diào)節(jié)亞基抑制催化亞基。cAMP結(jié)合到調(diào)節(jié)亞基，就使無活性的2類亞基解離，產(chǎn)生有活性的自由的催化亞基以及cAMP-調(diào)節(jié)亞基復(fù)合物，即cAMP消除了酶活性的抑制物。

26、 cAMP通過蛋白激酶發(fā)揮它的作用，即cAMP形成后立即去激活蛋白激酶，蛋白激酶又使磷酸化酶激酶磷酸化而被激活，所以蛋白激酶是cAMP與磷酸化酶系統(tǒng)聯(lián)系中的一個(gè)關(guān)鍵酶，是一個(gè)別構(gòu)酶。 cAMP使磷酸化酶磷酸化而具有活性，促進(jìn)糖原分解；或使糖原合成酶發(fā)生磷酸化而不具有活性，停止糖原合成，最終導(dǎo)致血糖升高。 腎上腺素在促進(jìn)糖原分解中的級聯(lián)放大作用 雖然開始只結(jié)合了極少量的腎上腺素(10-8～10-10mol/L)，但到最后引起了強(qiáng)烈的效應(yīng)，能產(chǎn)生5mmol/L葡萄糖，這種放大能達(dá)到300萬倍，在幾秒鐘內(nèi)使磷酸化酶的活性達(dá)到最大值 一旦腎上腺停止分泌，結(jié)合在肝細(xì)胞膜上的腎上腺素就解

27、離下來，隨之發(fā)生一系列的變化：cAMP不再形成；遺留下來的cAMP被磷酸二酯酶分解；PKA的兩個(gè)亞基又結(jié)合形成無活性的復(fù)合體；磷酸化酶受到磷酸酶的脫磷酸作用而變成無活性的磷酸化酶。同時(shí)無活性的磷酸化糖原合成酶經(jīng)過脫磷酸作用，又變得活躍起來，繼續(xù)合成糖原。 IP3、Ca2+—鈣調(diào)蛋白途徑 1、Ga、IP3作用途徑 2、PIP2、IP3、DAG的形成及轉(zhuǎn)變 3、磷酸肌醇級聯(lián)2個(gè)細(xì)胞內(nèi)信使 4、鈣調(diào)蛋白 當(dāng)激素與受體結(jié)合后經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活磷脂酶C，由磷脂酶C將質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)水解成1，4，5三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油（DAG）。

28、 PIP2的形成及轉(zhuǎn)變： CDP-二?；视团c肌醇反應(yīng)生成磷脂酰肌醇（PI，是細(xì)胞膜的一種組成成分），再受2分子ATP的磷酸化，形成磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）；由磷脂酶C將質(zhì)膜上的PIP2水解成1，4，5三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油（DAG） IP3的形成及轉(zhuǎn)變：IP3是水溶性的，是一個(gè)短壽命信使，只維持幾秒鐘，可在與膜結(jié)合的5-’磷酸酶的作用下水解為I(1,4)P2,并且進(jìn)一步水解成肌醇；或在胞漿的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下,IP3被ATP磷酸化生成肌醇-1,3,4,5-四磷酸(IP4)，然后被水解成無活性的肌醇-1,3,4-三磷酸，從而解除IP3的作用終止其

29、第二信使的作用。 DAG的形成及轉(zhuǎn)變： DAG一方面可以被磷酸化形成磷脂酸，再與CTP反應(yīng)生成CDP-二?；视土姿?；另一方面，可以被水解生成甘油及2個(gè)參與組成DAG的脂肪酸。 IP3將鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)中 DAG活化蛋白激酶c IP3是小分子化合物，進(jìn)入細(xì)胞液內(nèi)，從而將信息傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面有IP3受體，IP3受體是四聚體，其亞基的羧基部分構(gòu)成鈣通道。 IP3與IP3受體結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)，鈣通道打開，貯于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋放入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，使胞質(zhì)Ca2+濃度升高。 Ca2+升高可激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaM激酶），使蛋白質(zhì)磷酸化有活性

30、 脂溶性的DAG在膜上累積并使緊密結(jié)合在膜上的無活性蛋白激酶C（PKC，Mr77000，催化結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域各1個(gè)）活化?；罨牡鞍准っ窩可將多種靶蛋白中的Ser、Thr羥基磷酸化，調(diào)節(jié)酶活性引起細(xì)胞內(nèi)的生理效應(yīng)。 Ca2+升高可激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaM激酶）。 CaM（鈣傳感器家族成員之一）一般有2個(gè)以上的結(jié)合Ca2+位點(diǎn)，當(dāng)結(jié)合Ca2+后變構(gòu)，一些依賴Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，從而可使許多蛋白質(zhì)的Ser、Thr殘基磷酸化，使酶激活或失活。 Ca2+/CaM復(fù)合物也可以直接與靶酶起作用。 可被CaM 激酶磷酸化的酶有： 糖原合成酶、磷

31、酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脫氫酶等幾十種。 鈣調(diào)蛋白 EF手 E/α螺旋區(qū)--泡區(qū)—F/α螺旋區(qū)結(jié)構(gòu)。鈣離子與許多生理活動(dòng)有關(guān)，是許多信號傳導(dǎo)途徑中的細(xì)胞內(nèi)信使，與細(xì)胞收縮、胞吐、胞飲、糖元代謝、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、染色體運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞死亡等都有密切關(guān)系。 鈣調(diào)蛋白(calmodulin)：是真核生物細(xì)胞中的胞質(zhì)溶膠蛋白。每個(gè)末端有Ca2+結(jié)構(gòu)域,每個(gè)結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合1個(gè)Ca2+,兩者結(jié)合后的構(gòu)型相當(dāng)穩(wěn)定。在非刺激的細(xì)胞中鈣調(diào)蛋白與Ca2+結(jié)合的親和力很低；但由于刺激使細(xì)胞中Ca2+濃度升高時(shí), Ca2+同鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物(calcium-calmodulin co

32、mplex)，就會(huì)引起鈣調(diào)蛋白構(gòu)型的變化,增強(qiáng)了鈣調(diào)蛋白與許多效應(yīng)物結(jié)合的親和力。 為什么選擇鈣離子？ ①細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度可以大幅度地發(fā)生變化：胞內(nèi)有大量磷酸酯，因此胞內(nèi)Ca2+ 濃度很低。未被激動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)，胞質(zhì)中Ca2+ 水平為0.1umol/L，比環(huán)境中的濃度低幾個(gè)數(shù)量級，十分懸殊的濃度差為細(xì)胞提供了接受信號的機(jī)會(huì)：為達(dá)到傳遞信號的目的，可瞬間打開質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)膜中的鈣通道，迅速升高胞質(zhì)中Ca2+濃度。 ②Ca2+ 與帶負(fù)電荷的氧（Glu、Asp側(cè)鏈）和不帶電荷的氧（主鏈C=0）都能結(jié)合，可與6—8個(gè)氧原子配位結(jié)合，使Ca2+能和一個(gè)蛋白質(zhì)的不同片段發(fā)生交聯(lián)，結(jié)合到蛋白質(zhì)內(nèi)

33、不規(guī)則形狀的空隙中，并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生巨大的構(gòu)象變化。 鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ①帕佛清蛋白（12kd）/小清蛋白：有8個(gè)氧原子（三個(gè)Asp提供4個(gè)羧基氧，一個(gè)Glu提供2個(gè)羧基氧，一個(gè)主鏈羰基提供一個(gè)羰基氧，一分子水提供一個(gè) 氧），等同地與每個(gè)Ca2+結(jié)合。具有兩個(gè)相似Ca2+結(jié)合位點(diǎn)——在二級結(jié)構(gòu)中由此蛋白的E區(qū)（α-螺旋）和F區(qū)（α-螺旋）及結(jié)合Ca2+的泡區(qū)構(gòu)成，其位置象右手大姆指與食指夾著一個(gè)結(jié)合鈣的泡區(qū)——稱為EF手。 ②牛腦的鈣調(diào)蛋白：148個(gè)aa殘基Mr為16.7kDa，外形似啞鈴,有2個(gè)球形末端,中間被一個(gè)長而富有彈性的螺旋結(jié)構(gòu)相連,每個(gè)末端有2個(gè)Ca2+ 結(jié)構(gòu)域

34、,每個(gè)結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合1個(gè)Ca2+,一個(gè)鈣調(diào)蛋白共可以結(jié)合4個(gè)Ca2+。當(dāng)Ca2+結(jié)合到E區(qū)和F區(qū)之間的泡區(qū)時(shí)，引起每個(gè)α-螺旋在它的軸線附近旋轉(zhuǎn)并移位，這使鈣調(diào)蛋白轉(zhuǎn)變成一種對靶蛋白具有很高親合力的構(gòu)象。 鈣調(diào)蛋白只在結(jié)合Ca2+，形成Ca2+·CaM復(fù)合物后才能有生物活性，以2種方式調(diào)節(jié)代謝： ①直接與靶酶起作用（蛋白激酶C）。 ②活化依賴于Ca2+·CaM復(fù)合物的蛋白激酶，使靶酶磷酸化等。 鈣及肌醇三磷酸作用途徑要點(diǎn)： 激素（兒茶酚胺、血管舒張素Ⅱ、抗利尿素、5-羥色胺等）與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，激活G蛋白，通過G蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C（PLC）。 PLC可將磷脂酰肌醇

35、-4、5-二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，這二者都是第二信使。 DAG可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可將多種靶蛋白中的Ser、Thr殘基磷酸化，調(diào)節(jié)酶活性。 IP3是小分子化合物，進(jìn)入細(xì)胞液內(nèi)，從而將信息傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面有IP3受體，IP3受體是四聚體，其亞基的羧基部分構(gòu)成鈣通道。 IP3與IP3受結(jié)合后變構(gòu)，鈣通道打開，貯于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋放入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，使胞質(zhì)Ca2+濃度升高。 Ca2+升高可激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaM激酶） CaM結(jié)合Ca2+后變構(gòu)，一些依賴Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，可使許多蛋白質(zhì)的Ser、Thr殘基

36、磷酸化，使酶激活或失活 Ca2+/CaM復(fù)合物也可以直接地與靶酶起作用。受CaM調(diào)控的酶目前已知至少有15種 CaM可作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體，既可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度又媒介Ca2+的功能，同時(shí)還調(diào)節(jié)cAMP的合成與分解，因此，CaM在第二信使調(diào)節(jié)體系中處于中心地位 有一些信號傳導(dǎo)途徑不產(chǎn)生第二信使，可以單獨(dú)完成跨膜信號傳遞 酪氨酸蛋白激酶受體（PTKR） 細(xì)胞因子受體 受體—酪氨酸蛋白激酶PTK途徑 激素與受體—酪氨酸蛋白激酶（PTKR）結(jié)合后，使原來無活性的PTK變?yōu)橛谢钚缘腜TK，PTK催化受體分子自身Tyr殘基磷酸化，并進(jìn)一步提高PTK的活性，

37、使其它底物蛋白磷酸化。 酪氨酸蛋白激酶受體(PTKR):跨膜單肽鏈,有3個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域——細(xì)胞外由N端AA構(gòu)成的與受體結(jié)合的親水性區(qū)域、連接細(xì)胞內(nèi)外具有高疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)、具有蛋白激酶作用位點(diǎn)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)域 固醇類激素受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄速度——細(xì)胞內(nèi)受體途徑（基因表達(dá)學(xué)說）：反應(yīng)慢，幾小時(shí)到幾天，這類激素的受體是DNA結(jié)合蛋白。甾醇類激素及少數(shù)含氮激素，先進(jìn)入細(xì)胞，在胞質(zhì)中與各自的受體結(jié)合，生成激素—受體復(fù)合物，此復(fù)合物穿過核膜，與各自特定的基因調(diào)控序列結(jié)合，使DNA轉(zhuǎn)錄出大量的mRNA，并合成出大量的特異蛋白質(zhì)（酶）。 激素通過基因形成大量的特異蛋白質(zhì) 此種作用方式的激素有：

38、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睪酮）、甲狀腺素等。 受類固醇激素調(diào)控的基因中，與激素—受體復(fù)合物結(jié)合的部位稱激素應(yīng)答元件（hormone response element ,HRE）,HRE往往是類似回文結(jié)構(gòu)的序列，糖皮質(zhì)激素—受體復(fù)合物所結(jié)合的HRE，位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游幾百個(gè)bp處。 激素的作用機(jī)理 通過生成cAMP立刻作用于機(jī)體組織 通過磷酸肌醇級聯(lián)放大起作用——第二信使 通過激活基因形成誘導(dǎo)酶起作用 通過酪氨酸激酶起作用 ——直接跨膜 五、激素分泌的調(diào)節(jié) 1、上級對下級的調(diào)控 2、負(fù)反饋?zhàn)饔? 3、酶的分步剪裁

39、調(diào)控 4、多元調(diào)控 大腦皮層 ?　　　　　↓神經(jīng)遞質(zhì) 丘腦下部 ↓促激素釋放（抑制）因子 垂 體 ↓促激素 外周腺體 ↓激素 外圍激素 　　　　↓ 最終靶細(xì)胞 上級對下一級的調(diào)節(jié)：大腦皮層—下丘腦—垂體—靶 負(fù)反饋?zhàn)饔茫菏菣C(jī)體對激素的產(chǎn)生和分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)的基本方式之一。能維持激素濃度的相對穩(wěn)定，保持

40、對激素效應(yīng)的控制。 外圍激素對下丘腦或垂體的調(diào)節(jié)稱長負(fù)反饋，促激素對下丘腦的調(diào)節(jié)稱短負(fù)調(diào)節(jié)。下丘腦本身產(chǎn)生的激素對下丘腦的調(diào)節(jié)稱超短負(fù)反饋。 酶的分步剪切調(diào)節(jié)：有的激素經(jīng)幾個(gè)酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效應(yīng)也就因酶的分步剪切而得到調(diào)節(jié)。 多元調(diào)節(jié)：激素通過激素之間的相互制約、相互依賴而受到調(diào)控。 植物激素是植物體內(nèi)合成的對植物生長發(fā)育有顯著作用的幾類微量有機(jī)物質(zhì)。也被稱為植物天然激素或植物內(nèi)源激素。 在植物體內(nèi)部分器官合成后轉(zhuǎn)移到其它植物器官，能影響生長和分化。 在個(gè)體發(fā)育中，不論是種子發(fā)芽、營養(yǎng)生長、繁殖器官形成以至整個(gè)成熟過程，主要由激素控制

41、。在種子休眠時(shí)，代謝活動(dòng)大大降低，也是由激素控制的。 ①植物生長素：最早發(fā)現(xiàn)的激素也是研究最多的一種激素，即吲哚乙酸IAA，在植物體內(nèi)普遍存在，是生理活性最強(qiáng)的生長素，常用的為合成的衍生物 ②赤霉素GA：屬于雙萜赤霉核衍生物，其中GA3被發(fā)現(xiàn)得最早研究得最廣泛。促發(fā)芽、生長、開花結(jié)實(shí)，有40多種 ③細(xì)胞分裂素CTK：嘌呤衍生物，促分裂分化，其中玉米素是從高等植物中分離到的第一種天然CTK。 ④ 脫落酸ABA：是一種倍半萜衍生物。植物生長抑制劑，引起器官脫落 ⑤ 乙烯：十分簡單的不飽和烴，促果實(shí)早熟 植物激素的效應(yīng) ①增效作用：例如GA3與IAA共同使用可強(qiáng)烈

42、促進(jìn)形成層的細(xì)胞分裂。對某些蘋果品種，只有同時(shí)使用才能誘導(dǎo)無籽果實(shí)形成。 ②促進(jìn)作用：外源GA3能促進(jìn)內(nèi)源生長素的合成，因?yàn)槭┯玫腉A3可抑制組織內(nèi)IAA氧化酶和過氧化物酶的活性，從而延緩IAA的分解。高濃度的外源生長素促進(jìn)乙烯的生成。 ③配合作用：生長素可促進(jìn)根原基形成，細(xì)胞分裂素可誘導(dǎo)芽產(chǎn)生，進(jìn)行植物細(xì)胞和組織培養(yǎng)時(shí)，培養(yǎng)基中必須有配合適當(dāng)比例的生長素和細(xì)胞分裂素才能表現(xiàn)出細(xì)胞的全能性，即長根又長芽，成為完整植株 ④拮抗作用：植物頂端產(chǎn)生的生長素向下運(yùn)輸能控制側(cè)芽的萌發(fā)生長，表現(xiàn)頂端優(yōu)勢，如將細(xì)胞分裂素外施于側(cè)芽，可以克服生長素的控制，促進(jìn)側(cè)芽萌發(fā)生長；GA3誘導(dǎo)大麥籽粒糊粉層中

43、α-淀粉酶生成作用可被ABA抑制。反之，ABA對馬鈴薯芽的萌發(fā)抑制作用可被GA3抵消。 激素的應(yīng)用 一、醫(yī)學(xué)上： （一）抗炎、抗過敏 腎上皮質(zhì)素：可的松、氫化可的松及衍 生物，如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、 地塞米松等。 （二）抗腫瘤 可的松類： 急性白血病，亞急性淋巴肉瘤 色譜龍醋酸酯： 前列腺癌 環(huán)硫雄醇：乳腺癌 （三）心血管病 類固醇配糖體：西地蘭、洋地黃毒甙等 （四）內(nèi)分泌缺乏 作補(bǔ)償治療：各種激素，如Insulin （糖尿）孕酮（周期調(diào)節(jié)） （五）抗菌止血 雌激

44、素：抑細(xì)菌、霉菌生長、治療 多種出血、抗輻射等 二、在畜牧業(yè)中 （一）繁殖 1、誘導(dǎo)同期發(fā)情 孕酮： 甲地孕酮、氯地孕酮、PGs （前列腺素）在豬和羊上已 有明顯效果。 褪黑素：誘導(dǎo)羊發(fā)情的作用（澳利亞） FSH、LH。 2、排卵：HCG、PMSG（孕馬血清促性腺H），如羊PGF2α類似物（如氯前列烯醇），誘導(dǎo)排卵達(dá)100%。 3、誘產(chǎn)雙羔: GnRH(促性腺H釋放H) 4、妊娠診斷： 早孕因子（EPF）：受精后數(shù)小時(shí)出 現(xiàn)、胚胎死亡或移去數(shù)小時(shí)后消失。 血漿孕酮： 放射免疫慢、需簡化 hCG(絨毛膜促性腺激素) ：人的早孕診斷,懷孕第7天就能在血液或尿液中測出，有利于妊娠 （二）促進(jìn)泌乳 PRL（催乳素）、GH、IGF、 GRF、GRIF免疫 （三）促生長 類固醇：睪酮、雌二醇、孕酮， GH，IGF（能量重分配）， β-興奮劑 （四）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物 GH（超大動(dòng)物），生物反應(yīng)器