《《pH與pka的計(jì)算》PPT課件.ppt》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《《pH與pka的計(jì)算》PPT課件.ppt（19頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。
1、關(guān)于pKa,寇朝衛(wèi) 2013.09.24,Mainly from （美）克恩斯，邸力著；鐘大放等譯. 類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法 從ADME到安全性優(yōu)化.科學(xué)出版社,2011.01.,摘要,1 pKa顯示一種化合物的離子化能力。離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素。 2 當(dāng)pH=pKa時(shí)，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。 3 隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強(qiáng)；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低,對(duì)于2如電離方程式為HA H(+)+A(-)，則電離常數(shù)Ka=H+*A-/HApKa=-log(Ka)那么pH與pKa的關(guān)系是：pKa=PH值log(未解離濃度已解離濃度）,,From論
2、壇 ,如右圖所示,絕大部分化合都含有可離子化基團(tuán)(圖61)。 大部分呈堿性，一些呈酸性，僅5不能離子化。pKa顯示一種化合物的離子化能力，它是分子中基團(tuán)的酸性或堿性的函數(shù)?；瘜W(xué)家通過(guò)修飾化合物骨架的酸性或堿性亞結(jié)構(gòu)以獲得理想的pKa從而改變其溶解度和滲透性。,目錄,1 pKa的基本原理 2 pKa的影響 3影響有機(jī)物pKa的因素 4 pKa案例研究 5針對(duì)pKa的結(jié)構(gòu)修飾策略,1 pKa的基本原理,當(dāng)pH=pKa時(shí)，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。,隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強(qiáng)；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低,2 pKa的影響,在水溶液中，離子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于
3、離子的極性更強(qiáng)。 溶解度包括中性分子的固有溶解度和離子形式的溶度，且后者遠(yuǎn)高于前者。與此相反，離子化分子的滲透性比中性分子低。中性分子比離子化分子的親脂性高得多，以被動(dòng)擴(kuò)散方式完成的滲透主要是通過(guò)中性分子形式。 由于pKa決定了離子化程度，所以它對(duì)溶解度和滲透性均有很大影響，從而會(huì)影響水中污染物質(zhì)的膜吸收。離子化效應(yīng)顯示了膜處理中經(jīng)常遇到的一種關(guān)聯(lián)性：滲透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因?yàn)殡x子化對(duì)這兩種性質(zhì)有著相反的影響，因此需要在溶解度和滲透性之問(wèn)進(jìn)行權(quán)衡。,pKa也影響某些結(jié)構(gòu)系列的活性，據(jù)推測(cè)，這與靶蛋白活性位點(diǎn)的相互作用發(fā)生改變有關(guān)。,3影響有機(jī)物pKa的因素,物質(zhì)的pKa值受
4、分子外部因素和內(nèi)部因素的影響。外部因素包括溶劑環(huán)境(溶劑極性、離子強(qiáng)度等)和溫度；內(nèi)部因素則是指分子組成及結(jié)構(gòu)帶來(lái)的誘導(dǎo)效應(yīng)、場(chǎng)效應(yīng)、共振效應(yīng)、氫鍵影響、立體效應(yīng)以及雜化作用等。這里重點(diǎn)討論分子組成及結(jié)構(gòu)對(duì)物質(zhì)pKa值的影響。,From 戴猷元，秦?zé)槪瑥堣染幹?有機(jī)物絡(luò)合萃取化學(xué).化學(xué)工業(yè)出社,2008.5.,(1) 誘導(dǎo)效應(yīng) 吸電子基，如鹵素，能使HA鍵減弱，并能穩(wěn)定陰離子，從而使酸性強(qiáng)，pKa減小。當(dāng)分子中吸電子取代基數(shù)目增加時(shí)，誘導(dǎo)效應(yīng)也增強(qiáng)，分子的酸性增強(qiáng)。供電子基，如烷基、氨基，能增強(qiáng)HA鍵，從而增加對(duì)質(zhì)子的親和力，這將使堿性增加，pKa增大。 (2) 場(chǎng)效應(yīng) 場(chǎng)效應(yīng)是通過(guò)空間而不
5、是通過(guò)成鍵起作用的電子效應(yīng)。對(duì)于多數(shù)分子來(lái)說(shuō)，區(qū)分誘導(dǎo)效應(yīng)和場(chǎng)效應(yīng)是很不容易的，因?yàn)槎邥r(shí)常同時(shí)作用，而且對(duì)物質(zhì)酸性強(qiáng)弱的影響是一致的。一般常把誘導(dǎo)效應(yīng)和場(chǎng)效應(yīng)合并考慮，當(dāng)作為“極性效應(yīng)”。 (3) 共振效應(yīng)官能團(tuán)，如pNO2，通過(guò)減弱OH鍵并使陰離子穩(wěn)定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能團(tuán)，如NH2，通過(guò)共振提供電子，因此，會(huì)增強(qiáng)OH鍵，促進(jìn)陰離子和質(zhì)子的結(jié)合，所以，酸性會(huì)相應(yīng)減弱。 (4) 氫鍵在分子內(nèi)部形成氫鍵能夠在很大程度上影響酸性的強(qiáng)弱。例如：鄰羥基苯甲酸由于OH和COOH間形成了氫鍵，電荷離域化，穩(wěn)定性增強(qiáng)，結(jié)果增大了分子的酸性。 (5) 立體效應(yīng) 由于質(zhì)子較小，質(zhì)子酸堿反應(yīng)對(duì)立體
6、壓縮不太敏感。然而，具有較多分支的酸，其陰離子會(huì)由于較小的溶劑化程度變得不太穩(wěn)定，導(dǎo)致酸性減弱。,From 戴猷元，秦?zé)槪瑥堣染幹?有機(jī)物絡(luò)合萃取化學(xué).化學(xué)工業(yè)出社,2008.5.,4 pKa案例研究,,,,圖64顯示了pKa和分子大小對(duì)一個(gè)結(jié)構(gòu)系列化合物活性影響的例子。哌啶的pKa約為10，脂肪族基團(tuán)的修飾對(duì)其pKa幾乎沒(méi)有影響。當(dāng)修飾基團(tuán)逐漸增大時(shí)，似乎會(huì)引起部分失活。雖然芳香環(huán)與其他修飾基團(tuán)對(duì)于化合物體積的改變基本一致；然而，當(dāng)引入芳香環(huán)后，胺的堿性大幅下降，從而導(dǎo)致其活性遠(yuǎn)低于預(yù)期。,IC50是指被抑制一半時(shí)抑制劑的濃度，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%
7、時(shí)所對(duì)應(yīng)的濃度。IC50值可以用來(lái)衡量化合物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說(shuō)明某種細(xì)胞對(duì)藥物的耐受程度。,,,,,,,4針對(duì)pKa的結(jié)構(gòu)修飾策略,當(dāng)計(jì)劃通過(guò)合成修飾改善一種結(jié)構(gòu)系列化合物的水溶性或滲透性時(shí)，可選擇多種亞結(jié)構(gòu)。但必須記得，提高溶解度的結(jié)構(gòu)修飾也將會(huì)降低化合物的滲透性。 根據(jù)預(yù)期效果不同，可通過(guò)引入或除去供電子和吸電子基團(tuán)，以提高酸性或堿性化合物的電子密度。例如，可在位引入鹵素或其他吸電子基團(tuán)(例如羧基、氰基、硝基)提高酸性化合物的酸性，但引人脂肪基團(tuán)則影響很小。除去吸電子基團(tuán)后，可降低其酸性強(qiáng)度。,,引入芳香基可降低堿性化合物的堿性強(qiáng)度(例如苯胺)。孤電子對(duì)離域后，與芳香環(huán)形成共軛體系。引入脂肪基團(tuán)后，堿性也會(huì)小幅降低。由于甲氧基可提供電子，引入該基團(tuán)后能提高苯胺的堿性；若引入吸電子的硝基，則苯胺的堿性下降。,
《pH與pka的計(jì)算》PPT課件.ppt
