藥廠潔凈室空調(diào)凈化系統(tǒng)涉及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范設(shè)計等內(nèi)容系統(tǒng)了解.doc

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1． 藥廠潔凈室的空調(diào)凈化(新版GMP)-?藥廠潔凈室的空調(diào)凈化(新版GMP) 2． 目??? 錄 一、潔凈室的基礎(chǔ)知識 （一）什么叫潔凈室 （二）潔凈室的四大技術(shù)要素 （三）潔凈室的分類 （四）潔凈室潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn) （五）潔凈室的占有狀態(tài) （六）潔凈室的污染源及其控制 二、關(guān)于GMP （一）GMP的發(fā)展史 （二）新版GMP的特點 （三）新版GMP和1998年版GMP的不同之處 三、藥廠潔凈室的確認(rèn)和驗證 （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)的確認(rèn)和驗證 （二）藥廠潔凈室的確認(rèn)可分為： （三）對藥廠潔凈室進(jìn)行正常動態(tài)的監(jiān)控 （四）對藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證 （五）潔凈室的靜態(tài)檢測項目 四、附錄 附錄1 “無菌藥品”中強(qiáng)調(diào)的主要內(nèi)容 3． 一、潔凈室的基本知識 4． （一）什么叫潔凈室 根據(jù)“潔凈廠房設(shè)計規(guī)范”GB 50073-2002中名詞解釋，潔凈室就是“空氣懸浮粒子（灰塵、微生物……）濃度受控的房間。其建造和使用方式使房間內(nèi)進(jìn)入的、產(chǎn)生的、滯留的粒子最少，同時，還要按生產(chǎn)工藝的要求對房間內(nèi)的溫度、濕度、壓力、靜電、振動、噪聲等其他相關(guān)參數(shù)也要受控?！? 潔凈室已廣泛地應(yīng)用在電子（微電子、光電子等）、航天、機(jī)械、化工、農(nóng)業(yè)、制藥、醫(yī)療、食品、實驗動物飼養(yǎng)、生物安全和生物工程等各行各業(yè)。并且，隨著科學(xué)技術(shù)和國民經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，潔凈室和潔凈技術(shù)的應(yīng)用將越來越廣泛、越深入、越重要。 5． （二）潔凈室四大技術(shù)要素 從潔凈室的建造、使用和維護(hù)而言，潔凈室有四大技術(shù)要素： A、潔凈室的凈化空調(diào)系統(tǒng)至少應(yīng)有粗效、中效和高效過濾器三級過濾措施。尤其是在終端應(yīng)有高效過濾器（HEPA）或超高效過濾器（ULPA）。 B、潔凈室送風(fēng)應(yīng)有足夠的空調(diào)（消除室內(nèi)余熱、余濕）和凈化（保持潔凈度）送風(fēng)量。其送風(fēng)量不僅能消除室內(nèi)的余熱和余濕，保證室內(nèi)的溫度和相對濕度，同時還能消除或稀釋室內(nèi)的粒子污染，保證室內(nèi)的潔凈度要求。 C、潔凈室必須建立和維持必要的相對壓差（正壓或負(fù)壓）。 D、潔凈室應(yīng)有合理的氣流流型，以保證其室內(nèi)的潔凈度和溫、濕度等參數(shù)。 6． （三）潔凈室的分類 潔凈室的分類一般按氣流流型來分，還可按使用用途和主要控制對象來分。 A、潔凈室按氣流流型分類 潔凈室按氣流流型來分類可分為單向流潔凈室、非單向流潔凈室、混合流潔凈室和矢流潔凈室。 a、單向流潔凈室 單向流潔凈室的凈化原理是活塞擠壓原理，是潔凈氣流將室內(nèi)產(chǎn)生的粒子由一端向另一端以活塞型式擠壓出去，用潔凈氣流充滿潔凈室。單向流潔凈室又可分為垂直單向流潔凈室和水平單向流潔凈室。 ① 垂直單向流潔凈室是在其吊頂上滿布（≥80%）高效空氣過濾器（或FFU），經(jīng)其過濾的潔凈氣流從吊頂用活塞型式以一定的速度，把室內(nèi)的污染粒子向地面擠壓，被擠壓的污染空氣通過地板格柵排出潔凈室，這樣不斷地進(jìn)行循環(huán)運行來實現(xiàn)潔凈室的高潔凈度。垂直單向流潔凈室可創(chuàng)造最高的潔凈度（1級~5級）但是，它的初投資最高、運行費最高。 ② 水平單向流潔凈室是在其一面墻上滿布（≥80%）高效空氣過濾器，被其過濾的潔凈空氣以一定的速度用活塞型式將污染粒子擠壓到對面的回風(fēng)墻，由回風(fēng)墻排出潔凈室，這樣不斷循環(huán)來實現(xiàn)高的潔凈度等級。水平單向流可創(chuàng)造5級的潔凈度等級。其初投資與運行費用也低于垂直單向流潔凈室。水平單向流潔凈室與垂直單向流潔凈室比較，其最大的區(qū)別是垂直單向流氣流是由吊頂天花流向地面，所有工作面全部被潔凈的氣流覆蓋。而水平單向流潔凈室的氣流是由送風(fēng)墻流向回風(fēng)墻，因此，氣流在第一工作面潔凈度最高，后面的工作面的潔凈度會越來越差。 (a) 垂直單向流??????????????????????????????? (b) 水平單向流 圖1? 單向流潔凈室 b、非單向流潔凈室 非單向流潔凈室的凈化原理是稀釋原理。是用一定量的潔凈空氣來充淡稀釋室內(nèi)產(chǎn)生的污染粒子。潔凈空氣量越多稀釋后的潔凈度就越高。因此潔凈的送風(fēng)量（換氣次數(shù)）不同，室內(nèi)空氣的潔凈度等級也不相同。在“規(guī)范”中規(guī)定：6級潔凈室的換氣次數(shù)為50~60次/時；7級潔凈室的換氣次數(shù)為15~25次/時；8級和9級潔凈室的換氣次數(shù)為10~15次/時。潔凈度級別不同其初投資和運行費也不相同。最常用的非單向流潔凈室的氣流流型主要有頂送下回、頂送下側(cè)回和頂送頂回。 ? ?(a) 頂送下回?????????????????? ?(b) 頂送下側(cè)回???????????? ?(c) 頂送頂回 圖2 非單向流潔凈室 c、混合流潔凈室 混合流潔凈室是將垂直單向流和非單向流兩種型式的氣流組合在一個潔凈室中?；旌狭鳚崈羰铱纱蟠髩嚎s垂直單向流的面積，只將其應(yīng)用在必要的關(guān)鍵工序和關(guān)鍵部位中，用大面積的非單向流來替代垂直單向流。這樣不僅大大地節(jié)省建造投資而且也大大地節(jié)省了運行費用。這種混合流潔凈室目前廣泛地應(yīng)用在微電子（超大規(guī)模集成電路）的光電子（液晶顯示器LCD、等離子PDP、發(fā)光二極管LED和薄膜晶體管有源矩陣液晶顯示器TFT-LCD）等大面積高潔凈度等級的電子工業(yè)潔凈廠房中。 圖3? 混合流潔凈室 d、矢流潔凈室 矢流潔凈室是用圓弧形高效空氣過濾器構(gòu)成的圓弧形送風(fēng)裝置，經(jīng)圓弧形高效過濾器送出的氣流是放射形的潔凈氣流，流線不產(chǎn)生交叉，灰塵粒子也是被放射形氣流帶到回風(fēng)口，回風(fēng)口設(shè)在對面墻的下側(cè)。矢流潔凈室可用較少量的潔凈送風(fēng)來實現(xiàn)較高潔凈度級別（5級）的潔凈室。這種氣流流型在美國和日本較多（在日本稱為對角流），而我國在工程中應(yīng)用較少。 圖4? 矢流潔凈室 B. 潔凈室按用途和主要控制對象分類 按使用用途和主要控制對象潔凈室又可分為工業(yè)潔凈室、生物潔凈室和生物安全實驗室。 a、工業(yè)潔凈室 工業(yè)潔凈室的主要控制對象是灰塵粒子。它廣泛應(yīng)用于電子工業(yè)、光電子工業(yè)、機(jī)械化工工業(yè)、光學(xué)工業(yè)、航天事業(yè)等。 在電子工業(yè)中微電子（集成電路）工業(yè)對潔凈室的潔凈度級別要求最高。而且，隨著微電子技術(shù)的不斷發(fā)展，集成度的不斷提高，光刻線寬的不斷變小對潔凈室潔凈度等級的要求也越來越高。根據(jù)國際半導(dǎo)體工業(yè)協(xié)會（SIA）對未來集成電路發(fā)展趨勢，以及對潔凈生產(chǎn)環(huán)境中塵?？刂频内厔蓊A(yù)測可以看到微電子工業(yè)對潔凈室潔凈度的要求。 SIA對集成電路發(fā)展和對潔凈生產(chǎn)環(huán)境控制趨勢的預(yù)測 ?????項目、年代 1995 1998 2001 2004 2007 2010 集成度 64M 256M 1G 4G 16G 64G 線寬（μm） 0.35 0.25 0.18 0.13 0.10 0.07 控制粒徑（μm） 0.035 0.025 0.018 0.013 0.01 0.007 空氣中含塵濃度 （個/m3? 0.1μm） 114 64 35 20 12 8 潔凈度等級（推薦） 2 1.5 1.5 1 1 0.5 微電子工業(yè)用潔凈室潔凈度級別的實例 潔凈度 等級 氣流流型 平均風(fēng)速 （m/s） 換氣次數(shù) （次/時） 應(yīng)用實例 2 單向流 0.3~0.5 / 光刻、嚴(yán)格密封的半導(dǎo)體加工區(qū) 3 單向流 0.3~0.5 / 工作區(qū)、半導(dǎo)體加工區(qū) 4 單向流 0.3~0.5 / 工作區(qū)、多層掩膜加工區(qū)、高密度磁盤制造區(qū)、半導(dǎo)體服務(wù)區(qū)、公共設(shè)施區(qū) 5 單向流 0.2~0.5 / 6 混合流 0.1~0.3 / 公共設(shè)施區(qū)、多層加工區(qū)、半導(dǎo)體服務(wù)區(qū) 非單向流 / 70~160 7 非單向流 / 30~70 服務(wù)區(qū)、表面處理區(qū) 8 非單向流 / 10~20 服務(wù)區(qū) b、生物潔凈室 生物潔凈室主要的控制對象是微生物、病菌等活的有生命的粒子，是不斷地生長、繁殖的粒子。它所產(chǎn)生的污染不僅僅是微生物本身，而且，還有它們新陳代謝產(chǎn)生的二次污染。生物潔凈室主要應(yīng)用在醫(yī)療、制藥、食品、生物工程、實驗動物飼養(yǎng)以及生物安全等行業(yè)之中。 隨著黨中央“以人為本”方針的深入貫徹，黨和國家更加重視廣大人民的衣、食、住、行和身體健康。同時，隨著全國人民生活水平的不斷提高，人們也更加重視飲食的質(zhì)量和衛(wèi)生的狀況，更加關(guān)心身體的健康和醫(yī)療、醫(yī)藥的質(zhì)量和水平。為了確保醫(yī)療、醫(yī)藥、食品的質(zhì)量衛(wèi)生，為其服務(wù)的生物潔凈室，生物潔凈技術(shù)就是必須的環(huán)境條件。 下面舉例說明生物潔凈室在醫(yī)藥、實驗動物飼養(yǎng)、食品，醫(yī)療等行業(yè)中的應(yīng)用。 （a）醫(yī)藥行業(yè) “藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產(chǎn)的潔凈廠房內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產(chǎn)工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的實施指南中規(guī)定的比較具體。即藥品生產(chǎn)潔凈廠房中的溫度和相對濕度是以穿潔凈工作服的操作人員不產(chǎn)生不舒服、不舒適為基準(zhǔn)的。 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級 潔凈度等級 ?靜態(tài)塵粒最大允許濃度數(shù)/m3 動態(tài)塵粒最大允許濃度數(shù)/m3 ≥0.5μm ≥5.0μm ≥0.5μm ≥5.0μm A 3520 20 3520 20 B 3520 29 352000 2900 C 352000 2900 3520000 29000 D 3500000 29000 / / 注：此表摘自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版》。 ? 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度等級 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（φ90 mm） cfu/4h 表面微生物 接觸（φ55 mm） cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A級 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 B級 10 5 5 5 C級 100 50 25 / D級 200 100 50 / 注：此表摘自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版》。 （b）實驗動物飼養(yǎng) 實驗動物繁殖，生產(chǎn)設(shè)施以及動物實驗設(shè)施（設(shè)備）的環(huán)境要求如下： 實驗動物繁殖，生產(chǎn)設(shè)施環(huán)境指標(biāo)（靜態(tài)） 參? 數(shù) 指?? 標(biāo) 小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠 犬、猴、貓、兔、小型豬 雞 普通環(huán)境 屏障環(huán)境 隔離環(huán)境 普通環(huán)境 屏障環(huán)境 隔離環(huán)境 隔離環(huán)境 溫度（℃） 18~29 20~26 20~26 16~28 20~26 20~26 16~28 日溫差（℃） / 4 4 / 4 4 4 相對濕度（％） 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 氣流速度（m/s） 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 壓力梯度（Pa） / 20~50 100~150 / 20~50 100~150 20~50 潔凈度（級） / 10000 100 / 10000 100 10000 落下菌（個/皿） 30 3 無檢出 30 3 無檢出 3 氨濃度（mg/m3） 14 14 14 14 14 14 14 噪聲，dB(A) 60 60 60 60 60 60 60 照度 工作照度 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 動物照度 15~20 15~20 15~20 100~200 100~200 100~200 5~10 晝夜明暗 交替時間（h） 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 換氣次數(shù)（次/h） 8~10 10~20 20~50 8~10 10~20 20~50 10~20 注： ● 氨濃度為動態(tài)濃度。 ● 全新風(fēng)保證有足夠的新鮮空氣量。如事先除去污染粒子和有毒有害氣體，在同一單元內(nèi)再循環(huán) 空氣不超過50%；并保應(yīng)有的溫、濕度。 ● 單廊時必須保證飼育室和實驗室的壓力最高。 動物實驗設(shè)施（設(shè)備）環(huán)境指標(biāo)（靜態(tài)） 參? 數(shù) 指?? 標(biāo) 小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠 犬、猴、貓、兔、小型豬 雞 普通環(huán)境 屏障環(huán)境 隔離環(huán)境 普通環(huán)境 屏障環(huán)境 隔離環(huán)境 隔離環(huán)境 溫度（℃） 19~26 20~25 20~25 16~26 18~22 18~22 16~26 日溫差（℃） 4 3 3 4 3 3 3 相對濕度（％） 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 40~70 氣流速度（m/s） 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2 壓力梯度（Pa） / 20~50 100~150 / 20~50 100~150 100~150 潔凈度（級） / 10000 100 / 10000 100 100 落下菌（個/皿） 30 3 無檢出 30 3 無檢出 無檢出 氨濃度（mg/m3） 14 14 14 14 14 14 14 噪聲，dB(A) 60 60 60 60 60 60 60 照度 工作照度 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 150~300 動物照度 15~20 15~20 15~20 100~200 100~200 100~200 5~10 晝夜明暗交替時間（h） 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 12/12 10/14 換氣次數(shù)（次/h） 8~10 10~20 20~50 8~10 10~20 20~50 20~50 注： ● 氨濃度為動態(tài)濃度。 ● 全新風(fēng)保證有足夠的新鮮空氣量。如事先除去污染粒子和有毒有害氣體，在同一單元內(nèi)再循環(huán) 空氣不超過50%；并保應(yīng)有的溫、濕度。 ● 單廊時必須保證飼育室和實驗室的壓力最高。 ● 此處動物實驗設(shè)備系指動物飼養(yǎng)和實驗時，保障動物所處的局部環(huán)境應(yīng)達(dá)到本環(huán)境指標(biāo)的設(shè)備。 前面有關(guān)實驗動物的飼養(yǎng)、繁殖、生產(chǎn)的環(huán)境指標(biāo)均摘自我國國家標(biāo)準(zhǔn)“實驗動物環(huán)境及設(shè)施”GB 19429-2001。 c、生物安全實驗室 生物安全實驗室是研究對人、動物、環(huán)境等有害感染性的微生物、病菌、病毒等的特殊環(huán)境條件。因此，生物安全實驗室，必須作到絕對安全，不僅要保護(hù)實驗研究對象，使實驗得到真實可靠的實驗數(shù)據(jù)和結(jié)果，而更重要的是保護(hù)實驗操作人員和周圍的環(huán)境，使實驗人員和周圍環(huán)境都能得到可靠的安全保障。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)，可將感染微生物的危險度等級依它們的危險程度不同劃分為4個不同的級別。而且不同危險度等級的生物安全實驗室也要有相對應(yīng)的生物安全水平。 （A）根據(jù)我國農(nóng)業(yè)部“獸醫(yī)實驗室生物安全技術(shù)管理規(guī)范”規(guī)定：Ⅲ級生物安全實驗室的污染區(qū)、半污染區(qū)采用負(fù)壓定向流全新風(fēng)凈化空調(diào)系統(tǒng)。不允許安裝暖氣、分體空調(diào)和電風(fēng)扇。其室內(nèi)溫度為23±2℃，相對濕度為40%~70%，噪聲小于60dB(A)，相對大氣壓清潔區(qū)為0 Pa，半污染區(qū)為-25±10 Pa，污染區(qū)為-50±10 Pa。送風(fēng)要經(jīng)過高效過濾器，排風(fēng)要經(jīng)過兩級高效過濾器過濾。潔凈度要高于10000級，采用頂送對面墻下回的氣流組織，保證定向流，消除死角，并設(shè)有Ⅱ級或Ⅲ級生物安全柜。Ⅳ級生物安全實驗室要進(jìn)行500 Pa正壓密封試驗，泄露 < 10%。 （B）根據(jù)我國國家標(biāo)準(zhǔn)“生物安全實驗室建筑技術(shù)規(guī)范”規(guī)定： 生物安全實驗室的主要技術(shù)指標(biāo) 級別 潔凈度級別 ISO-14644 換氣次數(shù) （次/h） 與相鄰相通房間的壓差（Pa） 溫度 （℃） 相對濕度 （%） 噪聲dB(A) 最低 照度 （Lx） P1級 / 可自然通風(fēng) / 16~28 ≤70 ≤60 300 P2級 8 ~ 9 非實驗動物時可回風(fēng)≤50% 8~10 -5~-10 18~27 30~65 ≤60 300 P3級 7 ~ 8 全新風(fēng) 10~15 主要是保護(hù)環(huán)境可回風(fēng)≤30% -15~-25 20~26 30~60 ≤60 500 P4級 7 ~ 8 全新風(fēng) >10~15 -20~-30 20~25 30~60 ≤60 500 三級、四級生物安全實驗室輔助用房的主要技術(shù)指標(biāo) 房間名稱 潔凈度級別 ISO-14644 換氣次數(shù) （次/h） 相鄰相通房間最小壓差 （Pa） 溫度 （℃） 相對濕度（%） 噪聲 dB(A) 最低 照度 (Lx) 主實驗室的緩沖間 7~8 全新12~15 -10~-15 18~27 30~65 ≤60 200 內(nèi)走廊 7~8 全新12~15 -10~-15 18~27 30~65 ≤60 200 準(zhǔn)備間 7~8 全新12~15 -10~-15 18~27 30~70 ≤60 200 內(nèi)更衣，脫污染衣 8 全新10~15 -10 20~26 / ≤60 200 外更衣，脫穿普通 工作服 8~9 全新8~10 -5 20~26 / ≤60 150 隔離走廊（外走廊） 8 全新10~15 -10 18~27 30~65 ≤60 150 藥浴室 化學(xué)淋浴室 / 全新風(fēng)3~4 -10 23~28 / ≤60 洗滌室 / 全新風(fēng)3~4 -5 20~27 / （C）下表列出感染性微生物的危險等級和與微生物危險等級相對應(yīng)的生物安全實驗室的生物安全水平： 感染性微生物的危險等級 危險度等級 危險程度 P1級 不太可能引起人和動物致病的微生物，對個體和群體沒有（或有極低的）危險。 P2級 病原體能夠?qū)θ撕蛣游镏虏。珜嶒炇夜ぷ魅藛T、社區(qū)、牲畜或環(huán)境不易導(dǎo)致嚴(yán)重的危害，但實驗室暴露也會引起嚴(yán)重感染，但是，有有效的預(yù)防和治療措施，且疾病傳播的危險度有限。對個體有中度危險，對群體有低度危險。 P3級 病體通常能引起人或動物的嚴(yán)重疾病，但一般不會發(fā)生感染的個體向其他個體的傳播。并且有有效的預(yù)防和治療措施，對個體有高度危險，對群體有中度或低度危險。 P4級 病原體通常能引起人和動物的嚴(yán)重疾病。并且很容易發(fā)生個體之間的直接或間接的傳播，對感染一般沒有有效的預(yù)防和治療措施，對個體和群體都有高度的 與微生物危險等級相對應(yīng)的實驗室的生物安全水平 危險度等級 生物安全水平 實驗室類型 實驗室操作 安全設(shè)施 P1級 基礎(chǔ)實驗室 一級生物安全水平 基礎(chǔ)教學(xué)研究 GMT（微生物學(xué)操作技術(shù)規(guī)范） 不需要，開放實驗臺 P2級 基礎(chǔ)實驗室 二級生物安全水平 初級衛(wèi)生服務(wù)診斷、研究 GMT加防護(hù)服和生物危險標(biāo)志 開放實驗臺，此外還需要GSC（生物安全柜）用于防護(hù)可能生成的氣溶膠 P3級 防護(hù)實驗室 三級生物安全水平 特殊的診斷、研究 在二級生物安全防護(hù)的水平上增加特殊的防護(hù)服，進(jìn)入制度和定向氣流 需要BSC和其他所有實驗室工作所需的基本設(shè)備 p4級 最高防護(hù)實驗室 四級生物安全水平 危險病原體的研究 在三級生物安全防護(hù)的水平上增加氣鎖入口，出口淋浴，污染物的特殊處理 Ⅲ級BSC或Ⅱ級BSC并穿正壓服，雙開門高壓滅菌器（穿過墻體）、無菌的空氣 不同生物安全水平對應(yīng)的防護(hù)要求的防護(hù)措施 防護(hù)要求和防護(hù)措施 生物安全水平 一級 二級 三級 四級 實驗室隔離 ① × × √ √ 房間能密閉消毒 × × √ √ 通風(fēng) 氣流向內(nèi)流動（負(fù)壓） × 最好有 √ √ 建筑通風(fēng)設(shè)備 × 最好有 √ √ HEPA過濾排風(fēng) × 最好有 ??? √? ② √ 入口緩沖間（雙門） × × √ √ 氣鎖 × × × √ 帶淋浴設(shè)施的氣鎖 × × × √ 通過間 × × √? / 帶淋浴設(shè)施的通過間 × × ×√? ③ × 污水處理 × × ? ×√? ③? √ 高壓 滅菌器 現(xiàn)場 × 最好有 √ √ 實驗室的 × × 最好有 √ 雙門 × × 最好有 √ 生物安全柜 × 最好有 √ √ 人員安全監(jiān)控條件如：觀察窗、閉路電視、雙向通訊設(shè)備等 × × 最好有 √ 注： a. 在環(huán)境與功能上與普通流動環(huán)境隔離。 b. 取決于排風(fēng)位置。 c. 取決于實驗室中所用的微生物因子。 d. ×為不需要，√ 為需要。 生物安全最重要的工作是對微生物危險度的評價，對微生物危險度的評價最關(guān)鍵的是列出微生物的危險度等級，但這還不夠，還要考慮其他一些因素，其中包括： a, 微生物的致病性和感染數(shù)量。 b, 微生物暴露的潛在后果。 c, 自然感染的途徑。 d, 實驗室操作所造成的其他感染途徑（非消化道途徑，空氣傳播，食入）。 e, 微生物在環(huán)境中的穩(wěn)定性。 f, 所操作微生物的濃度和濃縮標(biāo)本的容量。 g, 適宜的宿主（人或動物）的存在。 h, 從動物研究的實驗室感染報告或臨床報告中獲得的信息。 i, 計劃進(jìn)行的實驗室操作（如：超聲處理、氣溶膠化、離心處理等）。 j, 可能會擴(kuò)大微生物宿主范圍或改變微生物對已知有效治療方案敏感性的所有基因技術(shù)。 k, 當(dāng)?shù)厥欠衲苓M(jìn)行有效的預(yù)防和治療干預(yù)。 由上述信息將可確定所計劃開展的研究工作的生物安全水平的級別，選擇由合適的個體防護(hù)設(shè)備，并結(jié)合其他安全措施來制定標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)范，以確保在最安全的水平下開始實驗研究工作。 （D）生物安全水平等級不同的生物安全實驗室，應(yīng)針對危險度不同的微生物應(yīng)具備最低的必要的安全防護(hù)措施和行為操作規(guī)范。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)，將生物安全實驗室的生物安全水平劃分為四級。 生物安全實驗室的生物安全水平級別 生物安全實驗室的級別 生物安全實驗室的名稱 生物安全水平級別 P1（BSL 1） 基礎(chǔ)實驗室 一級生物安全水平 P2（BSL 2） 基礎(chǔ)實驗室 二級生物安全水平 P3（BSL 3） 防護(hù)實驗室 三級生物安全水平 P4（BSL 4） 最高防護(hù)實驗室 四級生物安全水平 3、潔凈室與一般空調(diào)的差別 比較項目 一般空調(diào) 凈化空調(diào) 原理 送風(fēng)和室內(nèi)空氣充分混合以達(dá)到室內(nèi)溫濕度均勻 亂流為稀釋原理，層流為活塞原理，送出的潔凈室空氣先達(dá)工作區(qū)，罩籠潔凈工作區(qū) 目的 為了控制溫度、濕度、風(fēng)速和空氣成份的目的 除了一般空調(diào)的目的之外，更重要的是控制粒子的濃度 手段 粗、中效過濾加熱濕交換 除空調(diào)手段外還要加高效、超高效過濾器，對微生物還要有滅菌措施 送風(fēng)量 （次/h） 一般降溫空調(diào)8~10次/h 一般恒溫空調(diào)10~15次/h 單向流400~600次/h 非單向流15~60次/h 初投資 （元/㎡） 一般降溫500元/㎡ 一般恒溫800元~1000元/㎡ 單向流5000~15000元/㎡ 非單向流1500~3000元/㎡ 運行耗電 （Kw/㎡） 一般降溫0.04~0.06 Kw/㎡ 一般恒溫0.08~0.10 Kw/㎡ 單向流0.9~1.35 Kw/㎡ 非單向流0.13~0.33 Kw/㎡ 冷量指標(biāo) （W/㎡） 一般降溫150~200 W/㎡ 一般恒溫200~250 W/㎡ 單向流800~1500 W/㎡ 非單向流350~700 W/㎡ 4? 工業(yè)潔凈室與生物潔凈室的差別表 比較項目 工業(yè)潔凈室 生物潔凈室 研究對象 （主要） 灰塵、粒子只有一次污染。 微生物、病菌等活的粒子不斷生長繁殖，會誘發(fā)二次污染（代謝物、糞便）。 控制方法 凈化措施 主要是采取過濾方法。粗、中、高三級過濾，粗、中、高、超高四級過濾和化學(xué)過濾器等。 主要是采取：鏟除微生物生長的條件，控制微生物的孳生、繁殖和切斷微生物的傳播途徑。過濾和滅菌等。 控制目標(biāo) 控制有害粒徑粒子濃度。 控制微生物的產(chǎn)生、繁殖和傳播，同時控制其代謝物。 對生產(chǎn)工藝 的危害 關(guān)鍵部位只要一顆灰塵就能造成產(chǎn)品的極大危害。 有害的微生物達(dá)到一定的濃度以后才能夠成危害。 對潔凈室建筑 材料的要求 所有材料（墻、頂、地等）不產(chǎn)塵、不積塵、耐磨擦 所有材料應(yīng)耐水、耐腐且不能提供微生物孳生繁殖條件。 對人和物進(jìn)入 的控制 人進(jìn)入要換鞋、更衣、吹淋。物進(jìn)入要清洗、擦拭。人和物要分流，潔污要分流。 人進(jìn)入要換鞋、更衣、淋浴、滅菌；物進(jìn)入要擦拭、清洗、滅菌；空氣送入要過濾、滅菌，人物分流，潔污分流。 檢測 灰塵粒子可用粒子計數(shù)器檢測瞬時粒子濃度并顯示和打印。 微生物檢測不能測瞬時值，須經(jīng)48小時培養(yǎng)才能讀出菌落數(shù)量。 7． （四）潔凈室潔凈度的等級標(biāo)準(zhǔn) A、潔凈室潔凈度等級的劃分 在我國“潔凈廠房設(shè)計規(guī)范”GB 50073-2002中對潔凈室潔凈度等級已做出了規(guī)定（見下表），這一規(guī)定是采用了國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 1464-1中的潔凈度等級。目前，我國、歐盟、日本、俄羅斯等國的潔凈度等級均采用或參照上述國際標(biāo)準(zhǔn)來制訂本國或本地區(qū)的潔凈室潔凈度的等級標(biāo)準(zhǔn)。美國也將本國的FS 209E中潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)修改為ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)。 潔凈室及潔凈區(qū)空氣中懸浮粒子的潔凈度等級（ISO 14644-1 2015） 8． （五）潔凈室的占有狀態(tài) 潔凈室的占有狀態(tài)通常分為：空態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)三種。 1、空態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調(diào)系統(tǒng)正常穩(wěn)定運行但潔凈室內(nèi)沒有生產(chǎn)設(shè)備和沒有人員的狀態(tài)。通常也稱為竣工狀態(tài)?？諔B(tài)驗收也稱作竣工驗收。 2、靜態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調(diào)系統(tǒng)正常穩(wěn)定運行，生產(chǎn)設(shè)備安裝完畢并按協(xié)商方式運行，但室內(nèi)沒有操作人員的狀態(tài)。靜態(tài)驗收也稱為性能驗收。 3、動態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調(diào)系統(tǒng)穩(wěn)定運行并且進(jìn)行正常生產(chǎn)的狀態(tài)。動態(tài)驗收也稱作使用驗收。 9． （六）、潔凈室的污染源及其控制 1，潔凈室的污染源有： a、人是潔凈室最大的污染源 規(guī)范進(jìn)入潔凈室內(nèi)人員的著裝和潔凈室內(nèi)人員的行為動作以控制人員的產(chǎn)塵。 b、周圍環(huán)境的污染空氣的滲入 加強(qiáng)維護(hù)結(jié)構(gòu)的密封、堵漏，維持潔凈室的正壓。 c、未經(jīng)HEPA過濾的空氣的送入 對送入潔凈室的空氣要全部經(jīng)過三級過濾，終端是HEPA過濾，安裝過濾器要密封、檢漏、堵漏。維持潔凈室內(nèi)的正壓。 d、圍護(hù)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)塵和其他表面的產(chǎn)塵 對圍護(hù)的表面、頂、墻、地以及其他表面要定期擦拭、消毒和清掃。 e、工藝設(shè)備和工藝過程的產(chǎn)塵 對工藝的產(chǎn)塵要進(jìn)行局部處理，避免污染擴(kuò)散到全室。加強(qiáng)局部圍擋和局部排風(fēng)等。 f、原材料、容器、水、氣、溶劑以及外包裝的產(chǎn)塵 外包裝不應(yīng)在潔凈室內(nèi)拆除。容器要進(jìn)行消毒清洗處理，原材料要溯源到原材料的生產(chǎn)、供應(yīng)、包裝等情況。控制原材料、水、氣和溶劑的凈化來控制其帶來的污染。 g、在自然界和人們生活環(huán)境中存在有大量的微生物。例如；每克土壤中存在有104~1010個微生物，每克水中存在有101~104個微生物，每克空氣中存在有104~106個微生物，每平方厘米人的皮膚中存在有101~104個微生物，每平方厘米的地板中存在有104~107個微生物，而且微生物又是一種耐寒，耐熱，抗輻射，抗紫外線照射，抗藥能力很強(qiáng)的污染物。 熱原是微生物的代謝物，是一種難以去除的污染。熱原的穿透力很強(qiáng)，能穿透過濾器的濾料；熱原又能耐150度的高溫，滅菌難以殺滅熱原。未去熱原的注射液注射到人體后，人要發(fā)高燒，代謝紊亂，危害人的生命。 2，人是潔凈室最大污染源 a、下面列舉一些數(shù)據(jù)來說明人員的產(chǎn)塵和產(chǎn)菌 ① 人體每天脫落的表皮細(xì)胞大約6~13 g/d。男人比女人多，年輕的比年老的多。統(tǒng)計每年每人脫落的表皮細(xì)胞多達(dá)3.5~3.7 kg/人?年。 ② 人體外層表皮單位面積（c㎡）的微生物的量大約1 000 0個/c㎡。 ③ 人打噴嚏產(chǎn)生的氣溶膠粒子含有多達(dá)100萬個微生物粒子。 ④ 人化妝產(chǎn)生的粒子一次高達(dá)5100×106個，其中：口紅1100×106個；白粉270×106個；紅粉600×106個；眼底82×106個。 ⑤ 人所散發(fā)≥0.5 μm粒子每分鐘高達(dá)105~107個/分?人，每天高達(dá)10億個/日?人，人的產(chǎn)塵隨動作和穿衣的不同而不同。 b、室內(nèi)人員不同動作與產(chǎn)塵的關(guān)系 人員身穿潔凈工作服而動作不同的產(chǎn)塵量（≥0.3 μm的粒子）見下表（此表數(shù)據(jù)為美國污染控制協(xié)會提供）。　 動作 產(chǎn)塵量≥0.3 μm 動作 產(chǎn)塵量≥0.3 μm 靜坐無活動 100 000 步行（5.6 km/h） 7 500 000 靜坐腕、頭微動 500 000 步行（8.0 km/h） 10 000 000 靜坐手、頭、體動 1 000 000 登上椅子動作 10 000 000 坐下、起立 2 500 000 體操 15 000 000 步行（3.6 km/h） 5 000 000 跳躍 30 000 000 由上表可見，人的產(chǎn)塵量與人員在室內(nèi)的行為動作有很大的關(guān)系。動作不同，其產(chǎn)塵量可差100倍或數(shù)百倍。因此要求在潔凈室內(nèi)工作人員要動作規(guī)范，不做不必要的動，不要“輕舉妄動”。 c、室內(nèi)人員不同著裝與產(chǎn)塵的關(guān)系 不同著裝可分為潔凈工作服的型式不同（大褂式、分體式、連體式等）和潔凈工作服的材質(zhì)不同（棉的確良、粗織尼龍、密織尼龍、電力紡、聚脂等）；還有洗滌的方法不同等多因素，其產(chǎn)塵量的差別也非常之大。下表是1975年~1978年全國每一個超凈實驗室的實驗數(shù)據(jù)，并作為我國第一篇潔凈技術(shù)論文在國際大會上發(fā)表的數(shù)據(jù)（表中所測粒子粒徑≥0.5 μm）。 潔凈工作服種類 靜坐 1/6時間走， 5/6時間坐 步行 走/坐 普通棉衣服 21.0×105 22.5×105 30.0×105 1.43 棉的確良分體潔凈服 2.05×105 3.23×105 10.8×105 5.26 電力紡潔凈服 10.1×105 19.6×105 63.5×105 6.05 分體粗尼龍潔凈服 5.51×105 11.3×105 50.3×105 9.13 連體粗尼龍潔凈服 3.83×105 8.57×105 29.2×105 7.62 分體密織尼龍潔凈服 1.81×105 3.63×105 12.8×105 7.07 連體密織尼龍潔凈服 1.01×105 2.05×105 5.38×105 5.32 d、潔凈工作服洗滌后的產(chǎn)塵 潔凈工作服的洗滌方法和晾曬條件直接影響潔凈工作服的發(fā)塵量，我們在實驗室做實驗，用普通自來水，一般洗衣粉，家用洗衣機(jī)對潔凈服進(jìn)行洗滌，洗完晾在普通的環(huán)境中，同時測試了該潔凈服洗滌前后的產(chǎn)塵量。見下表。（表中所測粒子粒徑≥0.5 μm）。 潔凈工作服洗滌前后人員發(fā)塵量的測定 序號 潔凈工作服 洗滌前發(fā)塵量（個/分） 洗滌后發(fā)塵量（個/分） 洗后/洗前 1 連體粗織尼龍潔凈服 1.70×105 3.83×105 2.25 2 分體電力紡潔凈工作服 3.90×105 10.1×105 2.59 由表可見，洗滌后的潔凈工作服的發(fā)塵量超過洗滌前的2倍多。因此洗滌的方法和晾曬的條件對洗滌的質(zhì)量影響非常大。 10． 二、關(guān)于GMP 我國2011年3月1日正式頒布和執(zhí)行新一代的GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，其目的是確保藥品質(zhì)量安全，促進(jìn)我國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)升級，進(jìn)一步增強(qiáng)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際市場的競爭能力，都有著重大的意義。 按新頒布執(zhí)行的新一代GMP就是為了向人民群眾提供合格的保證質(zhì)量的藥品，保護(hù)人民的吃藥安全和身體健康。為此目的，藥廠潔凈室的設(shè)計就應(yīng)嚴(yán)格按規(guī)范執(zhí)行，為藥品生產(chǎn)提供一個滿足藥品生產(chǎn)工藝要求，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的受控環(huán)境。就是根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝的要求提供一個潔凈（空氣中懸浮粒子濃度和浮游菌、沉降菌達(dá)標(biāo)）的環(huán)境，同時確保室內(nèi)的溫度、相對濕度、壓力、照度和噪聲都能滿足藥品生產(chǎn)工藝的要求，最大限度地減少和避免環(huán)境對藥品生產(chǎn)的污染和交叉污染，最大限度地減少和避免混淆和差錯而且方便清潔、生產(chǎn)操作和維護(hù)。 11． （一）GMP的發(fā)展史 GMP是Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals的縮寫，其意思是良好的藥品生產(chǎn)規(guī)程。 世界第一個GMP于1963年在美國誕生；接著在1972年歐洲經(jīng)濟(jì)共同體聯(lián)盟頒布了歐盟的GMP； 在1969~1975年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了WHO的GMP；在1973~1974年日本頒布了日本的GMP；我國在1988年頒布了頒布了我國自己的GMP，于1998年進(jìn)行了一次修訂，2010年又重新進(jìn)行了修訂，于2011年3月1日開始正式執(zhí)行。 2010年新版GMP共有十四章313條和五個附錄。新版GMP是在吸取外國GMP的經(jīng)驗和 結(jié)合我國的國情的條件下制定的，達(dá)到了與世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品生產(chǎn)的GMP的一致性。具有一定的法律效應(yīng)和權(quán)威性。 我國新版GMP強(qiáng)調(diào)軟件和硬件并重，指導(dǎo)性和操作性相結(jié)合；強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)的全過程管理和質(zhì)量風(fēng)險管理的理念。 新版GMP強(qiáng)調(diào)廠房的選址、設(shè)計、布局、建造和維護(hù)均必須符合藥品生產(chǎn)的要求，要最大限度地避免污染、交叉污染污染、混淆和差錯同時應(yīng)方便清潔、操作和維護(hù)。 12． （二）新版GMP 2010的特點 1）強(qiáng)化管理體系： a，強(qiáng)化人員管理：人員的資質(zhì)，人員的分工，人員的職責(zé)和人員的培訓(xùn)等。提高了對從業(yè)人員的資質(zhì)要求；明確了質(zhì)量受權(quán)人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人均屬生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵人員，從學(xué)歷、職稱、工作年限等方面提高了對企業(yè)關(guān)鍵人員的要求。 ??b，建立藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系：質(zhì)量管理體系要確保藥品質(zhì)量符合予定用途的有組織，有計劃的全部活動達(dá)標(biāo)。 ? c，引進(jìn)了風(fēng)險管理的概念并增加了相應(yīng)的風(fēng)險管理制度：如：新增加了對供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)調(diào)查和現(xiàn)場糾正措施以及產(chǎn)品質(zhì)量回顧等各環(huán)節(jié)可能發(fā)生的風(fēng)險的管理和控制。 ??d，細(xì)化藥品生產(chǎn)的操作規(guī)程：明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程的文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制管理和質(zhì)量保證管理的要求。 2）提高硬件水平： a，規(guī)定了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境新的潔凈度（粒子濃度和菌落數(shù)）（粒子濃度和菌落數(shù)）等級水平（A級，B級，C級，D級）。而且新的潔凈度等級等同于WHO和歐盟最新的潔凈度等級。同時還新增加了在線監(jiān)測的要求，明確了對生產(chǎn)環(huán)境的懸浮粒子濃度的靜態(tài)、動態(tài)的監(jiān)測和對生產(chǎn)環(huán)境的微生物和表面微生物的驗收和監(jiān)測制度。 b，增加了對環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備的要求：規(guī)定了生產(chǎn)廠房的設(shè)計和布局應(yīng)按生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)進(jìn)行規(guī)劃，對設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計、安裝、維護(hù)、使用、清潔、等做了明確和具體的規(guī)定。 3）強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)的要求：藥品生產(chǎn)的全過程應(yīng)與藥品生產(chǎn)注冊審批的要求的一致性。生產(chǎn)企業(yè)必修按注冊批準(zhǔn)的處方和工藝以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗，藥品方可放行。 4）完善了藥品的召回等監(jiān)管措施：制定了藥品的召回規(guī)程，確保藥品召回工作的有效。召回的藥品應(yīng)立即向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門報告。 13． （三）新版GMP和1998年版GMP的不同之處 1）藥廠潔凈室的潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)劃分不同； 新版GMP藥品生產(chǎn)潔凈室的等級標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C、D四個等級，見表1和表2。 而1998年版GMP潔凈室的等級標(biāo)準(zhǔn)分為百級、萬級、十萬級、三十萬級； 新版GMP藥品生產(chǎn)潔凈室對大于和等于0.5微米的粒子、微生物粒子的控制要求更為嚴(yán)格。 表1? 潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度等級 空氣中懸浮粒子最大允許濃度（個/m3） 靜態(tài) 動態(tài) ≥0.5 μm ≥5.0 μm ≥0.5 μm ≥5.0 μm A級 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352000 2900 C級 352000 2900 3520000 29000 D級 3520000 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： 確認(rèn)A級，每個測點的采樣量不得少于1 m3；潔凈度為ISO 4.8級，并以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標(biāo)準(zhǔn)。 B級靜態(tài)為ISO 5級。 C級靜態(tài)和動態(tài)分別為ISO 7級和ISO 8級。 D級靜態(tài)為ISO 8級。動態(tài)可采用培養(yǎng)基模擬灌裝過程以證明達(dá)到動態(tài)潔凈度級別。 ● 潔凈度A級用于高風(fēng)險作業(yè)區(qū)，如：灌裝區(qū)、放膠塞區(qū)、敞口包裝容器區(qū)和無菌裝配區(qū)等區(qū)域。其單向流區(qū)在工作區(qū)必須均勻送風(fēng)，其風(fēng)速為0.36 m/s ~0.54 m/s。 ● 潔凈度B級用于潔凈度A級區(qū)域的背景區(qū)域。 ● C級和D級用于無菌藥品生產(chǎn)過程中工藝要求潔凈較低的區(qū)域。 表2? 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度等級 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（φ90 mm） cfu/4h 表面微生物 接觸（φ55 mm） cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A級 ?＜1 ＜1 ＜1 ＜1 B級 10 5 5 5 C級 100 50 25 / D級 200 100 50 / 注：表中數(shù)值為均值。單個沉降碟的暴露時間可少于4 h，同一位置可用多個沉降碟連續(xù)監(jiān)測累積計數(shù)。 2、潔凈室的占有狀態(tài) 新版GMP藥品生產(chǎn)潔凈室的占有狀態(tài)只規(guī)定只有靜態(tài)和動態(tài)。不涉及空態(tài)。 ① 靜態(tài)即所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。 ② 動態(tài)即生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在場操作的狀態(tài)。 3、潔凈室的壓力梯度 新版GMP規(guī)定不同潔凈度等級的潔凈室之間的壓差應(yīng)大于或等于10Pa，潔凈室與室外之間的壓差應(yīng)大于或等于15Pa；而而1998年版GMP規(guī)定不同潔凈度等級的潔凈室之間的壓差應(yīng)大于或等于5Pa，潔凈室與室外之間的壓差應(yīng)大于或等于10Pa。 而1998年版GMP潔凈室的等級標(biāo)準(zhǔn)分為百級、萬級、十萬級、三十萬級； 4、新版GMP規(guī)定生產(chǎn)工作結(jié)束，作業(yè)人員離開現(xiàn)場經(jīng)過15-20分鐘自凈后，潔凈室的潔凈度應(yīng)達(dá)到靜態(tài)等級標(biāo)準(zhǔn)。 5、新版GMP規(guī)定潔凈室的確認(rèn)應(yīng)分為：設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)和工藝驗證五個部分。 設(shè)計確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合予定用途和GMP要求。 安裝確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計的要求。 運行確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計的要求。 性能確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)符合要求。 工藝驗證，應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合予定用途和注冊要求的產(chǎn)品。 三、藥廠潔凈室的確認(rèn)、檢測、監(jiān)測和驗證 14． （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)的確認(rèn)和驗證 1，藥品生產(chǎn)企業(yè)的確認(rèn)：是證明廠房、設(shè)施和設(shè)備正確運行并達(dá)到予期效果的一系列活動。 2，藥品生產(chǎn)企業(yè)的驗證：是證明任何操作規(guī)程（方法），生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)均能達(dá)到予期效果的一系列活動。 15． （二）藥廠潔凈室的確認(rèn)可分為： 1、設(shè)計確認(rèn)：設(shè)計確認(rèn)是要證明廠房、設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定的用途和“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”的要求。 2、安裝確認(rèn)：安裝確主人是要證明廠房、設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，滿足生產(chǎn)工藝的要求。 3、運行確認(rèn)：運行確認(rèn)是要證明廠房、設(shè)施和設(shè)備的穩(wěn)定、可靠的運行并符合設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)。 4、性能確認(rèn)：性能確認(rèn)是要證明在正常操作方法和正常工藝條件下廠房、設(shè)施和設(shè)備能持續(xù)保證其性能并符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。 5、工藝驗證：應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的注冊要求的藥品。 16． （三）對藥廠潔凈室進(jìn)行正常動態(tài)的監(jiān)控 1、對關(guān)鍵作業(yè)區(qū)即潔凈度A級和B級區(qū)的動態(tài)進(jìn)行全過程的監(jiān)測。監(jiān)測的頻率應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的問題。如：人為的干預(yù)、偶發(fā)的事件以及其他問題。對于潔凈度C級和D級的區(qū)域必要時進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。 2、動態(tài)監(jiān)測溫度、相對濕度、潔凈度和壓力梯度。 3、動態(tài)監(jiān)測微生物的最大允許數(shù)，常用沉降法、定量空氣浮游菌法和表面取樣法。 4、還應(yīng)對作業(yè)人員的操作進(jìn)行必要的監(jiān)測。 17． （四）對藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證 工藝驗證應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的注冊要求的藥品。 18． （五）潔凈室的靜態(tài)檢測項目 靜態(tài)檢測項目包涵： （1），潔凈室的風(fēng)量，包括送風(fēng)量，回風(fēng)量，新風(fēng)量，排風(fēng)量； （2），潔凈室的靜壓差； （3），潔凈室內(nèi)的潔凈度，包括粒子濃度，微生物最大允許數(shù)； （4），潔凈室內(nèi)的溫度和相對濕度； （5），潔凈室內(nèi)的照度，噪聲； （6），潔凈室的自凈時間； （7），單向流潔凈室的斷面平均風(fēng)速。 19． 四、附錄 新的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（2010年修訂）即新的GMP的附錄中給出五種藥品：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑。 附錄1 ?“無菌藥品”中強(qiáng)調(diào)的主要內(nèi)容： 20． （一）原則； 1，無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥。即無菌制劑以及無菌原料藥。包括非經(jīng)腸道制劑、無菌軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、滴眼劑等。根據(jù)生產(chǎn)工藝無菌藥品又分為：采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品和部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。 2，無菌藥品的生產(chǎn)必須滿足其質(zhì)量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和熱源的污染。（對全部工序要進(jìn)行全過程的質(zhì)量保證，不能只依賴形式上的最終成品檢驗。） 3，為了防止污染和交叉污染，生產(chǎn)人員、設(shè)備和各種物料必須通過氣閘室（緩沖間）方能進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)；其中物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制、灌裝和分裝等操作必須在潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行。 21． （二）潔凈度等級和有關(guān)要求； 1，潔凈度等級； ? 潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度等級 空氣中懸浮粒子最大允許濃度（個/m3） 靜態(tài) 動態(tài) ≥0.5 μm ≥5.0 μm ≥0.5 μm ≥5.0 μm A級 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352000 2900 C級 352000 2900 3520000 29000 D級 3520000 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度等級 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（φ90 mm） cfu/4h 表面微生物 接觸（φ55 mm） cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A級 ?＜1 ＜1 ＜1 ＜1 B級 10 5 5 5 C級 100 50 25 / D級 200 100 50 / ● 潔凈度A級用于高風(fēng)險作業(yè)區(qū)，如：灌裝區(qū)、放膠塞區(qū)、敞口包裝容器區(qū)和無菌裝配區(qū)等區(qū)域。其單向流區(qū)工作區(qū)必須均勻送風(fēng)，其風(fēng)速為0.36 m/s ~0.54 m/s。確認(rèn)A級，每個測點的采樣量不得少于1 m3；潔凈度為ISO 4.8級，并以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標(biāo)準(zhǔn)。采樣管的長度要短，以勉≥5.0 μm的粒子沉降，影響測試結(jié)果。單向流應(yīng)采用等動力采樣。 ● 潔凈度B級用于潔凈度A級區(qū)域的背景區(qū)域。靜態(tài)潔凈度為ISO 5級。 ● C級和D級用于無菌藥品生產(chǎn)過程中工藝要求潔凈較低的區(qū)域。C級靜態(tài)和動態(tài)分別為ISO 7級和ISO 8級。D級靜態(tài)為ISO 8級。 ● 動態(tài)可采用培養(yǎng)基模擬灌裝過程以證明達(dá)到動態(tài)潔凈度級別。 2、日常動態(tài)監(jiān)測； ● 新版GMP規(guī)定生產(chǎn)工作結(jié)束，作業(yè)人員離開現(xiàn)場經(jīng)過15-20分鐘自凈后，潔凈室的潔凈度應(yīng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 ● 日常動態(tài)監(jiān)測項目：潔凈度、溫度、相對濕度、壓力梯度等。 3、微生物的動態(tài)監(jiān)測； ● 微生物的日常動態(tài)監(jiān)測方法：沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表面取樣法等。 22． （三）無菌藥品生產(chǎn)操作環(huán)境示例； 1，最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例： ●? C級背景下的局部A級；（1）高污染風(fēng)險產(chǎn)品（產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等）的灌裝（灌封）。 ●? C級；（1）產(chǎn)品的灌裝（灌封）。（2）高污染風(fēng)險產(chǎn)品（產(chǎn)品容易長菌、配制后待較長時間方可滅菌、不在密閉系統(tǒng)中配制等）的配制和過濾。（3）眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等非配制和灌裝（灌封）。（4）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗的處理。 ●? D級；（1）軋蓋。（2）灌裝前物料的準(zhǔn)備。（3）產(chǎn)品的配制（濃配或密閉系統(tǒng)中配制等）和過濾。（4）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗的處理。 2，非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例： ●? B級背景下的局部A級；（1）處于未完全密封（軋蓋前的產(chǎn)品）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如：產(chǎn)品的灌裝（灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。（2）灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制。（3）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器滅菌后的裝配及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放。（4）無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。 ●? B級；（1）處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運。（2）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器滅菌后的置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。 ●? C級；（1）灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)或產(chǎn)品的配制。（2）產(chǎn)品的過濾。 ●? D級；（1）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 23． （四）無菌藥品生產(chǎn)人員的管理； 1，進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制。無關(guān)人員不得進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)。 2，凡進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)人員應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容包括潔凈知識、衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。 3，當(dāng)人員由于健康狀況可導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)采取適當(dāng)措施。 4，進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)人員按操作規(guī)程進(jìn)行更衣、洗手和消毒。工作服的質(zhì)量、式樣和穿著方式應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求和操作區(qū)的潔凈級別相適應(yīng)。 ●? A/B級潔凈區(qū)；用頭罩把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，頭罩塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，戴口罩、手套和防護(hù)目鏡。穿滅菌消毒的腳套，褲子塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口塞進(jìn)手手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌連體工作服。 ●? C級潔凈區(qū)；應(yīng)把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，戴口罩，工作服應(yīng)為滅菌連體工作服或分體工作服，穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住? ●? D級潔凈區(qū)；應(yīng)把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，穿適當(dāng)?shù)墓ぷ鞣?、鞋子或鞋套? 5，工作服應(yīng)按操作規(guī)程進(jìn)行清洗、滅菌。洗衣房宜單獨設(shè)置。 24． （五）無菌藥品生產(chǎn)廠房的管理； 1，潔凈廠房設(shè)計，應(yīng)盡量避免管理和監(jiān)管人員不必要的進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)，可由外部觀察。 2，為了防止污染和交叉污染，潔凈生產(chǎn)區(qū)根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)，分別維持必要的正壓或負(fù)壓。設(shè)送風(fēng)機(jī)事故報警系統(tǒng)。 3，A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)水池和地漏。其他潔凈區(qū)可適當(dāng)設(shè)水池和地漏，而且，應(yīng)方便清潔，有阻氣的功能和防倒灌措施。 4，更衣室要分一更和二更，一更為更外出服室，二更為更潔凈工作服室。 5，人員、物料進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)必須通過氣閘（緩沖）室，氣閘（緩沖）室設(shè)有不能同時開啟的兩道門。 6， 產(chǎn)生大量粒子的生產(chǎn)工序和設(shè)備要設(shè)獨立的排風(fēng)系統(tǒng)。 25． （六）無菌藥品生產(chǎn)的設(shè)備的管理； 1，未經(jīng)滅菌的傳送帶