狂犬病發(fā)病機理分析：重慶狂犬抗體哪里檢測

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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病發(fā)病機理分析 一、 狂犬病發(fā)病機理 大多數(shù)人間狂犬病病例是由于被患狂犬病的動物咬傷所致，少數(shù)是由于被抓撓或傷口、粘膜被污染所致，因移植狂犬病患者捐贈的器官或組織發(fā)病也偶有報道，但病毒不能侵入沒有損傷的皮膚。 嗜神經(jīng)性是狂犬病病毒自然感染的主要特征，病毒的復(fù)制幾乎只限于神經(jīng)元內(nèi)。病毒最初進入傷口時，不進入血液循環(huán)（通常在血液中檢測不到狂犬病病毒），而是在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，然后通過運動神經(jīng)元的終板和軸突侵入外周神經(jīng)系統(tǒng)。在一些蝙蝠變異株中，由于嗜皮膚性，病毒增殖也可以發(fā)生在感覺神經(jīng)。病毒進入外周神經(jīng)后，以運輸小泡為載體，沿軸突以逆軸漿運動的方向向中樞

2、神經(jīng)系統(tǒng)向心性移行，而不被感覺或交感神經(jīng)末梢攝取。其移行速度取決于轉(zhuǎn)運方式，逆向軸突運輸速度較快，可達5-100mm/天，如一定范圍內(nèi)（如10μm至2cm）的突觸同時受感染，病毒移行速度甚至?xí)臁? 病毒在軸突移行期間不發(fā)生增殖，當(dāng)?shù)竭_背根神經(jīng)節(jié)后，病毒即在其內(nèi)大量增殖，然后侵入脊髓和整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，狂犬病病毒從脊髓上行到腦的擴散速度非常迅速，一旦侵入腦則迅速增殖，腦干最先受累，也是感染最重的區(qū)域。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中增殖后，病毒通過在運動軸突的順向軸漿運輸離心性擴散進入腹側(cè)根、背根神經(jīng)節(jié)及其感覺軸突，并感染感覺軸突支配的肌梭、皮膚、毛囊及其他非神經(jīng)組織，主要累及神經(jīng)叢和唾液

3、腺腺泡細胞，并經(jīng)唾液腺排放到唾液中，再由咬傷傷口或被帶毒唾液污染的粘膜傳播到下一個受害者。在感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時受累。臨床發(fā)病時，病毒已廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)外的器官中。 人間狂犬病潛伏期從5天至數(shù)年（通常2-3個月，極少超過1年），潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經(jīng)分布等因素相關(guān)。病毒數(shù)量越多、毒力越強、侵入部位神經(jīng)越豐富、越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，潛伏期就越短。此外，肌肉特異性小RNA可能通過抑制病毒在肌肉中的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制影響潛伏期。狂犬病實驗感染動物（如犬）的最長潛伏期為半年。在潛伏期內(nèi)，病毒主要存在于外周肌肉或神經(jīng)細胞中。 包括人類在內(nèi)的多種哺乳動

4、物感染狂犬病病毒后，隨著病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的擴散，均可引起嚴重的進行性腦、脊髓、脊神經(jīng)根炎，病毒數(shù)量與臨床癥狀的嚴重程度無關(guān)。人類的臨床表現(xiàn)可分為狂躁型和麻痹型兩種，臨床分型可能與病毒對神經(jīng)組織不同位點的特異性反應(yīng)有關(guān)，而與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的解剖定位無關(guān)。電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麻痹型狂犬病的虛弱癥狀與外周神經(jīng)軸突病變或者腦白質(zhì)變性有關(guān)。病毒首先侵入運動神經(jīng)元解釋了狂躁型狂犬病人亞臨床的前角細胞功能失調(diào)要早于感覺消失癥狀的出現(xiàn)，并且癥狀首先發(fā)生在被咬傷部位附近，再逐漸發(fā)展到身體其他部位。同樣的解釋也適用于麻痹型狂犬病人的前驅(qū)癥狀和體征。犬類麻痹型狂犬病的核磁彌散張量成像顯示，腦干部位神經(jīng)束的完整

5、性受損，限制了病毒向前腦的傳播。病毒的免疫逃避策略加之血腦屏障的完整性阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中病毒的清除。目前尚無狂犬病病人因免疫抑制或加強而死亡的證據(jù)。 如無重癥監(jiān)護，病人會在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后1-5天內(nèi)死亡。目前對狂犬病導(dǎo)致死亡的病理生理學(xué)尚未闡明。盡管腦、脊髓、脊神經(jīng)根的炎癥廣泛分布，但并沒有破壞神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)。死因可能是由于控制循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或功能障礙。分析 二、 常用細胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動物細胞基質(zhì)，Vero細

6、胞更容易生產(chǎn)和儲存，狂犬病毒表達滴度高，因此，Vero細胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細胞屬于傳代細胞，高濃度的Vero細胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險。此外，市場上的Vero細胞狂犬病疫苗均使用動物來源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險。 人二倍體細胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動物細胞相比，人二倍體細胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風(fēng)險，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標準疫苗，是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充，尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達滴度低等問題，因此

7、人二倍體細胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 三、 常用狂犬疫苗對比 狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患急性傳染病，多見于犬、狼、貓等食肉動物，人多因被病獸咬傷而感染。人患狂犬病后的病死率幾近100%，目前對于狂犬病尚無有效治療手段，因此暴露后接種狂犬疫苗是預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵。 我國常用狂犬疫苗可分為動物細胞狂犬疫苗和人源細胞狂疫苗兩大類，其中動物細胞狂犬疫苗常用地鼠腎、雞胚、非洲綠猴腎（V

8、ero）細胞，人源細胞狂犬疫苗則使用人二倍體細胞。 四、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望 由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國內(nèi)使用的主流狂犬疫苗。不過，康華生物正在進行產(chǎn)能擴建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗。 中國疾病預(yù)防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同，中國接種

9、疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。 狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一，預(yù)計到2023年，中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達6．8億美元，年均復(fù)合增長率為22．2%。僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達到2538．7萬美元，出口份額占比超過30%。 業(yè)內(nèi)人士分析，由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄，一些國家和地區(qū)正在不斷推進狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來市場的接種率有可能提高，這也將為中國疫苗企業(yè)拓展海外市場提供機會。此外，由于狂犬病高發(fā)市場嚴重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商，中國狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機會抓住該等市場內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)

10、商未獲滿足的日益增長的需求，從而帶動出口市場的增長。 一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實問題，包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動物免疫率低等。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴重，面臨群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，動物狂犬病監(jiān)測能力不足等困難與挑戰(zhàn)。 日前，在2021年中國小動物醫(yī)學(xué)大會暨第一屆貓病大會的康華動?？袢≌搲希瑏碜匀珖鞯氐男游镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者相聚一堂，共同探討未來行業(yè)發(fā)展。與此同時，啟動中國寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項目，旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發(fā)展趨勢。

11、狂犬病是一種嚴重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球150多個國家和地區(qū)流行。據(jù)估計，每年狂犬病會導(dǎo)致全球約5．9萬人死亡，相當(dāng)于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。 2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）與聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界動物衛(wèi)生組織（OIE）和全球狂犬病控制聯(lián)盟（GARC）一起，在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡稱Zeroby30）戰(zhàn)略目標，此計劃以國家為中心，建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺。 五、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn) 基于產(chǎn)量、研發(fā)進展、價格

12、等多重因素，Vero細胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢，將推動其未來在狂犬疫苗市場的市占率不斷提升。隨著居民健康意識和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。 為降低外源病毒帶來的疫苗安全風(fēng)險，無血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細胞在體外較長時間生長繁殖又無需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來生物工程領(lǐng)域的一大趨勢。采用無血清培養(yǎng)技術(shù)可適當(dāng)降低生產(chǎn)成本，增加目的產(chǎn)物表達并簡化分離純化步驟，避免外源病毒污染。 目前，我國我國狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗的企業(yè)共有4家，正開展III期臨床試驗

13、的企業(yè)共有14家，正開展I期臨床試驗的企業(yè)共有2家。其中，上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責(zé)任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國內(nèi)僅有的三家針對無血清Vero細胞狂犬病疫苗率先推進至三期臨床試驗的企業(yè)。 六、 狂犬疫苗市場需求大，前景廣闊 （一）國內(nèi)寵物管理規(guī)模持續(xù)擴大 在單身經(jīng)濟、居民收入增加和資本的共同推動下，我國寵物市場規(guī)模持續(xù)擴張，其中城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達到2490億元，同比增長20．6%，城鎮(zhèn)犬貓數(shù)量合計11235萬只，其中貓5806萬只，犬5429萬只。據(jù)相關(guān)研究機構(gòu)預(yù)測：2022年中國寵物數(shù)量可達2．2億只，我國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）主達到6844萬多人

14、。雖然我國寵物數(shù)量基數(shù)大，但是寵物疫苗市場滲透率不足3%，與國外發(fā)達國家40%的水平還有很大差距，行業(yè)整體處于培育階段。 隨著人們飼養(yǎng)寵物習(xí)慣的逐漸興起，我國寵物數(shù)量呈逐年增長趨勢，未來隨寵物市場規(guī)模的擴大、犬貓等寵物咬傷潛在風(fēng)險的提升以及暴露前免疫知識的普及，人用狂犬病疫苗潛在市場將進一步提升。 （二）狂犬病至今尚無特效治療方法，狂犬疫苗產(chǎn)品市場前景廣闊 狂犬病是世界上病死率最高的疾病，一旦發(fā)病，病死率接近100%，至今尚無特效治療方法。國內(nèi)狂犬病疫苗屬于剛性疫苗。近年來，國內(nèi)人用狂犬病疫苗每年的批簽發(fā)總數(shù)量維持在6，000-8，000萬支，即1，200-1，600萬人份，整體批簽發(fā)量

15、基數(shù)較大。我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模從2015年的16．8億元增長至2018年的28．4億元，期間年復(fù)合增長率保持19．1%的較高增速，國際權(quán)威機構(gòu)Frost&Sullivan預(yù)計到2023年我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模將達到42．5億元。 七、 人用+寵物用雙管齊下，助力狂犬病防控 我國對狂犬病的防控，至今已有30年。2014年，康華生物的人二倍體細胞狂犬病疫苗（HDCV）獲批上市，開啟了我國國產(chǎn)狂犬病疫苗的人源新時代。HDCV在免疫效果和起效速度方面優(yōu)勢明顯，免疫持續(xù)時間可達10年，不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，適用全人群（包括兒童、老人及孕婦），被視為預(yù)防人類狂犬病的金標準疫苗。 此次啟動

16、的中國寵物狂犬病疫苗現(xiàn)狀調(diào)研項目將覆蓋寵物醫(yī)院、寵物美容店，通過調(diào)查每年接種疫苗的犬、貓數(shù)量，以及寵物主人對于為犬和貓接種疫苗的認知和行為習(xí)慣，以期為狂犬病控制和預(yù)防提供新的思路和策略參考，促進行業(yè)發(fā)展。 據(jù)透露，未來還將推出新一代、高標準、引用人用狂犬病疫苗生產(chǎn)技術(shù)的寵物狂犬病滅活疫苗，配合人二倍體細胞狂犬病疫苗（HDCV），從人用和寵物用兩個方向加強狂犬病的防控。 在中國，狂犬病（Rabies）是一個重大的公共衛(wèi)生問題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡，超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。雖然狂犬病是一種嚴重的人獸共患病，但狂犬病病毒（Rabiesvirus，RAB

17、V）在我國現(xiàn)行動物庫內(nèi)的循環(huán)和分布并不清楚。 八、 狂犬疫苗企業(yè)競爭格局：遼寧成大批簽發(fā)量較多 從供應(yīng)企業(yè)來看，遼寧成大憑借產(chǎn)能優(yōu)勢占據(jù)著過半的市場份額。我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠大等。 其中遼寧成大占據(jù)狂犬疫苗市場的批簽發(fā)量占比達到47．2%;其次，寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。 九、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應(yīng)用 與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護更早等優(yōu)勢，隨著越來越多國家的批準，

18、以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機構(gòu)的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達到2490億元，較2020年增長20．6%。預(yù)測2022年中國寵物經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達4936億元，同比增長25．2%，預(yù)計2025年市場規(guī)模達8114億元。