《核苷酸代謝》PPT課件

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1、Chapter 8 Metabolism of nucleotides 核 苷 酸 (nucleotide)是 構(gòu) 成 核 酸 (nucleic acid)的 基 本單 位 ， 人 體 所 需 的 核 苷 酸 主 要 由 機(jī) 體 自 身 合 成 的。 核 苷 酸 在 體 內(nèi) 分 布 廣 泛 ， 以 5 -ATP最 多 。 食 物 中 的 核 酸 或 核 苷 酸 類(lèi) 物 質(zhì) 基 本 上 不 能 被 人 體所 利 用 。 在 核 酸 類(lèi) 物 質(zhì) 的 水 解 產(chǎn) 物 中 ， 只 有 磷 酸和 戊 糖 可 被 吸 收 利 用 ， 嘌 呤 和 嘧 啶 則 分 解 排 出 體外 。 小腸單核苷酸胰核酸酶食

2、 物 中 核 酸 的 消 化核苷酶小腸戊糖含氮堿核苷酸酶磷酸核苷小腸核蛋白胃HCl蛋白質(zhì)核酸 核 苷 酸 類(lèi) 物 質(zhì) 在 人 體 具 有 多 方 面 的 生 理 功 用 ： 作 為 合 成 核 酸 的 原 料 ： 如 NTP用 于 合 成 RNA， dNTP用 于 合 成 DNA。 作 為 能 量 的 貯 存 和 供 應(yīng) 形 式 ： 除 ATP之 外 ， 還 有GTP， UTP， CTP等 。 參 與 代 謝 或 生 理 活 動(dòng) 的 調(diào) 節(jié) ： 如 環(huán) 核 苷 酸 cAMP和 cGMP作 為 激 素 的 第 二 信 使 。 參 與 構(gòu) 成 酶 的 輔 酶 或 輔 基 ： 如 在 NAD+，NA

3、DP+， FAD， FMN， CoA中 均 含 有 核 苷 酸的 成 分 。 作 為 代 謝 中 間 物 的 載 體 ： 如 用 UDP攜 帶 糖基 ， 用 CDP攜 帶 膽 堿 ， 乙 醇 胺 或 甘 油 二 酯 ，用 腺 苷 攜 帶 蛋 氨 酸 （ 形 成 SAM） 等 。 Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides 一 、 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 代 謝 通 過(guò) 利 用 一 些 簡(jiǎn) 單 的 前 體 物 ， 如 5-磷 酸 核 糖 ， 氨基 酸 ， 一 碳 單 位 及 CO2等 ， 逐 步 合 成 嘌 呤 核 苷 酸的 過(guò) 程 稱(chēng) 為 從

4、頭 合 成 途 徑 (de novo synthesis)。 這 一 途 徑 主 要 見(jiàn) 于 肝 ， 其 次 為 小 腸 和 胸 腺 。 所有 合 成 反 應(yīng) 在 胞 液 中 進(jìn) 行 。（ 一 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 ： 嘌 呤 堿 合 成 的 元 素 來(lái) 源CO2甲?；柞；∟ 10-CHO FH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸 次 黃 苷 酸 的 合 成 ： 首 先 在 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 合 成 酶 的 催 化 下 ， 消 耗ATP， 由 5-磷 酸 核 糖 合 成 PRPP(5-磷 酸 核 糖 -1-焦磷 酸 )。 PRPP再 經(jīng) 過(guò) 大 約 10步

5、反 應(yīng) ， 合 成 第 一 個(gè) 嘌 呤 核苷 酸 次 黃 苷 酸 （ IMP） 。1 從 頭 合 成 途 徑 ： 在 谷 氨 酰 胺 、 甘 氨 酸 、一 碳 單 位 、 二 氧 化 碳及 天 冬 氨 酸 的 參 與 下 ，逐 步 合 成 IMPR-5-P（ 5-磷 酸 核 糖 ） ATP AMPPRPP合 成 酶 PRPP（ 5-磷 酸 核 糖 -1-焦 磷 酸 ）次 黃 苷 酸 （ IMP） 的 合 成 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 合 成 酶 IMP脫 氫 酶 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 裂 解 酶 GMP合 成 酶（ 2） 、 AMP和 GMP的 生 成 1.嘌 呤 核 苷 酸 是 在

6、磷 酸 核 糖 分 子 上 逐 步 合 成 的 。2.合 成 的 第 一 個(gè) 嘌 呤 核 苷 酸 是 IMP。3.AMP和 GMP的 合 成 是 分 別 由 天 冬 氨 酸 和 谷 氨 酰 胺提 供 氨 基 在 IMP的 基 礎(chǔ) 上 合 成 的 。 嘌 呤 核 苷 酸 從 頭 合 成 特 點(diǎn) 三 磷 酸 嘌 呤 核 苷 的 合 成 ： AMP/GMP ADP/GDP核苷單磷酸激酶ATP ADP ATP/GTP核苷二磷酸激酶ATP ADP dATP/dGTP核苷二磷酸激酶 ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸還原酶合成RNA合成DNA (4） 脫 氧 核 苷

7、 酸 的 合 成 ： NDP核糖核苷酸還原酶dNDPNADPH+H+ NADP+H2ON 5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶dUMP核苷二磷酸激酶dNTPATP ADP核苷單磷酸激酶dTDP dTTP核苷二磷酸激酶 脫 氧 核 糖 核 苷 酸 是 在 二 磷 酸 核 苷 （ NDP:ADP、 GDP、CDP、 UDP） 水 平 上 還 原 進(jìn) 行 ， 由 二 磷 酸 核 苷 酸 還 原而 來(lái) 。合成DNA dNTP在細(xì)胞內(nèi)還原合成的主要方式為A. ATPdATPB. NMPdNMPdNDPdNTPC. NDPdNDPdNTPD. dCDPdCMPdUMPdTMPdTTPE. U

8、MPdTMPdTDPdTTP 又 稱(chēng) 再 利 用 合 成 途 徑 (salvage pathway)。 指 利 用 分解 代 謝 產(chǎn) 生 的 游 離 嘌 呤 堿 或 嘌 呤 核 苷 合 成 嘌 呤 核苷 酸 的 過(guò) 程 。 補(bǔ) 救 合 成 節(jié) 省 從 頭 合 成 時(shí) 的 能 量 和 一 些 氨 基 酸 的消 耗 。 這 一 途 徑 可 在 大 多 數(shù) 組 織 細(xì) 胞 中 進(jìn) 行 。 體 內(nèi) 某 些組 織 器 官 ， 如 腦 、 骨 髓 等 只 能 進(jìn) 行 補(bǔ) 救 合 成 。（ 二 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 補(bǔ) 救 合 成 ： 嘌 呤 核 苷 酸 的 補(bǔ) 救 合 成 過(guò) 程A + PRPP A

9、MP + PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶I/G+PRPP IMP/GMP+PPi(HGPRT)自 毀 容 貌 癥 或 Lesch-Nyhan綜 合 征 自 毀 容 貌 癥 ， 是 由 于 HGPRT遺 傳 缺 陷 引 起 的 。 缺 乏 該酶 使 得 次 黃 嘌 呤 和 鳥(niǎo) 嘌 呤 不 能 轉(zhuǎn) 換 為 IMP和 GMP， 而 是降 解 為 尿 酸 ， 過(guò) 量 尿 酸 將 導(dǎo) 致 Lesch-Nyhan綜 合 癥 。 此 種 疾 病 見(jiàn) 于 男 性 ,患 者 表 現(xiàn) 為 尿 酸 增 高 及 神 經(jīng) 異 常 。1歲 后 可 出 現(xiàn) 手 足 徐 動(dòng) ， 繼 而 發(fā)

10、 展 為 肌 肉 強(qiáng) 迫 性 痙 攣 ，四 肢 麻 木 ， 發(fā) 生 自 殘 行 為 ， 常 咬 傷 自 己 的 嘴 唇 、 手 和 足趾 ， 故 亦 稱(chēng) 自 毀 容 貌 癥 。 能 夠 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 一 些 抗 代 謝 藥 物 ， 通 常是 屬 于 嘌 呤 、 氨 基 酸 或 葉 酸 的 類(lèi) 似 物 ， 主 要 通 過(guò) 對(duì)代 謝 酶 的 競(jìng) 爭(zhēng) 性 抑 制 作 用 ， 來(lái) 干 擾 或 抑 制 嘌 呤 核 苷酸 的 合 成 ， 因 而 具 有 抗 腫 瘤 治 療 作 用 。（ 三 ） 抗 代 謝 藥 物 對(duì) 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 抑 制 ：嘌 呤 類(lèi) 似 物

11、氨 基 酸 類(lèi) 似 物 葉 酸 類(lèi) 似 物6-巰 基 嘌 呤6-巰 基 鳥(niǎo) 嘌 呤8-氮 雜 鳥(niǎo) 嘌 呤 等 氮 雜 絲 氨 酸 等 氨 蝶 呤氨 甲 蝶 呤 等 1. 嘌 呤 類(lèi) 似 物 ： 臨 床 上 應(yīng) 用 較 多 的 嘌 呤 類(lèi) 似 物 包 括 6-巰 基 嘌 呤（ 6-mercaptopurine， 6-MP） 、 6-巰 基 鳥(niǎo) 嘌 呤 、8-氮 雜 鳥(niǎo) 嘌 呤 等 。 6-MP的 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 與 次 黃 嘌 呤 類(lèi) 似 ， 因 而 可 以 抑制 IMP轉(zhuǎn) 變 為 AMP或 GMP， 從 而 干 擾 嘌 呤 核 苷酸 的 合 成 。 6-巰 基 嘌 呤 的 分 子 結(jié) 構(gòu)次 黃

12、 嘌 呤(hypoxanthine, H ) 6-巰 基 嘌 呤(6-mercaptopurine, 6-MP) 2. 氨 基 酸 類(lèi) 似 物 ： 臨 床 上 應(yīng) 用 較 多 的 氨 基 酸 類(lèi) 似 物 包 括 氮 雜 絲 氨酸 （ azaserine） 和 6-重 氮 -5-氧 正 亮 氨 酸 （diazonorleucine） 。 這 些 氨 基 酸 類(lèi) 似 物 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 與 谷 氨 酰 胺 類(lèi) 似， 因 而 可 干 擾 谷 氨 酰 胺 在 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 中 的作 用 ， 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 。 3. 葉 酸 類(lèi) 似 物 ： 臨 床 上 應(yīng) 用

13、較 多 的 葉 酸 類(lèi) 似 物 包 括 氨 蝶 呤 （aminopterin） 及 甲 氨 蝶 呤 （ methotrexate， MTX） 。 能 競(jìng) 爭(zhēng) 性 抑 制 二 氫 葉 酸 還 原 酶 ， 減 少 體 內(nèi) 四 氫 葉 酸的 生 成 ， 使 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 過(guò) 程 中 所 需 一 碳 單 位 的供 應(yīng) 受 阻 而 抑 制 其 合 成 。 MTX在 臨 床 上 用 于 白 血 病等 腫 瘤 的 治 療 。 二 、 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 代 謝 終 產(chǎn) 物 是 尿 酸 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 首 先 是 在 核 苷 酸 酶 的 催 化 下 ，脫 去 磷 酸

14、生 成 嘌 呤 核 苷 ， 然 后 再 在 核 苷 酶 的 催 化下 分 解 生 成 嘌 呤 堿 ， 最 后 在 黃 嘌 呤 氧 化 酶 的 作 用下 氧 化 生 成 尿 酸 (uric acid)， 再 經(jīng) 尿 液 排 出 體 外 。 尿 酸 是 嘌 呤 核 苷 酸 在 人 體 內(nèi) 分 解 代 謝 的 終 產(chǎn) 物 。 但在 鳥(niǎo) 類(lèi) ， 尿 酸 則 可 繼 續(xù) 分 解 產(chǎn) 生 尿 囊 素 。 正 常 人 血 漿 中 尿 酸 含 量 約 為 0.120.36mmol/L (26mg%)。 尿 酸 水 溶 性 較 差 ， 當(dāng) 血 漿 中 尿 酸 含 量 超 過(guò) 8mg%時(shí) ，即 可 形 成 尿 酸

15、 鹽 晶 體 。 痛 風(fēng) 癥 患 者 由 于 體 內(nèi) 嘌 呤 核 苷 酸 分 解 代 謝 異 常 ，可 致 血 中 尿 酸 水 平 升 高 ， 以 尿 酸 鈉 晶 體 沉 積 于 軟骨 、 關(guān) 節(jié) 、 軟 組 織 及 腎 ， 臨 床 上 表 現(xiàn) 為 皮 下 結(jié) 節(jié)， 關(guān) 節(jié) 疼 痛 等 。 臨 床 上 常 用 別 嘌 呤 醇 （ allopurinol） 治 療 痛 風(fēng) 癥 。 鳥(niǎo) 嘌 呤次 黃 嘌 呤黃嘌呤氧化酶黃 嘌 呤 尿 酸黃嘌呤氧化酶別 嘌 呤 醇痛 風(fēng) 癥 的 治 療 機(jī) 制 別 嘌 呤 醇 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 與 次 黃 嘌 呤 類(lèi) 似 ， 可 競(jìng) 爭(zhēng) 性抑 制 黃 嘌 呤 氧

16、化 酶 的 活 性 ， 從 而 減 少 體 內(nèi) 尿 酸 的生 成 。 同 時(shí) ， 別 嘌 呤 與 PRPP反 應(yīng) 生 成 的 別 嘌 呤 核 苷 酸 ，可 反 饋 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 從 頭 合 成 途 徑 的 關(guān) 鍵 酶 。 Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 一 、 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 代 謝 嘧 啶 核 苷 酸 從 頭 合 成 途 徑 （ de novo synthesis)是指 利 用 氨 基 酸 、 CO2等 簡(jiǎn) 單 前 體 物 逐 步 合 成 嘧啶 核 苷 酸 的 過(guò) 程 。 該 合 成 過(guò) 程 主 要

17、在 肝 細(xì) 胞 的 胞 液 中 進(jìn) 行 。 與 嘌呤 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 不 同 ， 其 先 合 成 嘧 啶 環(huán) ，再 與 磷 酸 核 糖 相 連 而 成 。（ 一 ） 嘧 啶 核 苷 酸 的 從 頭 合 成 ： 嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸GlnCO2 AspC5C4N3C2 C6N1 | 尿 苷 酸 的 合 成 ： 在 氨 基 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 的 催 化 下 ， 以 Gln， CO2， ATP為 原 料 合 成 氨 基 甲 酰 磷 酸 。1. 從 頭 合 成 途 徑 的 反 應(yīng) 過(guò) 程 ：Gln + CO2 氨基甲酰磷酸 + Glu氨基甲酰磷酸合成酶2ATP 2A

18、DP + Pi 兩 種 氨 基 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 的 比 較 氨 基 甲 酰 磷 酸 在 天 冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 甲 酰 酶 的 催化 下 ， 轉(zhuǎn) 移 一 分 子 天 冬 氨 酸 ， 從 而 合 成 氨甲 酰 天 冬 氨 酸 ， 然 后 再 經(jīng) 脫 氫 、 脫 羧 、 環(huán)化 等 反 應(yīng) ， 合 成 第 一 個(gè) 嘧 啶 核 苷 酸 ， 即UMP。 胞 苷 酸 的 合 成 ： CTPGln+ATP Glu+ADP+PiCTP合成酶UMP UDPATP ADP核苷單磷酸激酶UTPATP ADP核苷二磷酸激酶合成RNA 脫 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 ： N5,N10-CH2

19、-FH4FH 2dTMP胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脫氨酶dCMPUDP dUDP磷酸酶核糖核苷酸還原酶核苷單磷酸激酶dTDPdTTP核苷二磷酸激酶 由 分 解 代 謝 產(chǎn) 生 的 嘧 啶 /嘧 啶 核 苷 轉(zhuǎn) 變 為 嘧 啶 核苷 酸 的 過(guò) 程 稱(chēng) 為 補(bǔ) 救 合 成 途 徑 (salvage pathway)。以 嘧 啶 核 苷 的 補(bǔ) 救 合 成 途 徑 較 重 要 。 （ 二 ） 嘧 啶 核 苷 酸 的 補(bǔ) 救 合 成 ：尿苷/胞苷尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脫氧胸苷激酶脫氧胸苷dTMPATP ADP （ 三 ） 抗 代 謝 藥 物 對(duì) 嘧 啶 核 苷 酸 合 成 的

20、抑 制 能 夠 抑 制 嘧 啶 核 苷 酸 合 成 的 抗 代 謝 藥 物 也是 一 些 嘧 啶 類(lèi) 似 物 、 氨 基 酸 類(lèi) 似 物 、 葉 酸類(lèi) 似 物 及 核 苷 類(lèi) 似 物 ， 通 過(guò) 對(duì) 酶 的 競(jìng) 爭(zhēng) 性抑 制 而 干 擾 或 抑 制 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 。 1. 嘧 啶 類(lèi) 似 物 ： 主 要 的 抗 代 謝 嘧 啶 類(lèi) 似 物 是 5-氟 尿 嘧 啶 （ 5-FU） 。 5-FU在 體 內(nèi) 可 轉(zhuǎn) 變 為 F-dUMP， 其 結(jié) 構(gòu) 與dUMP相 似 ， 可 競(jìng) 爭(zhēng) 性 抑 制 胸 苷 酸 合 酶 的 活 性， 從 而 抑 制 胸 苷 酸 的 合 成。胸 腺 嘧

21、啶 (T) 5-氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 2. 氨 基 酸 類(lèi) 似 物 ： 氮 雜 絲 氨 酸 類(lèi) 似 谷 氨 酰 胺 ， 可 抑 制 CTP的合 成 。3. 葉 酸 類(lèi) 似 物 ： 甲 氨 蝶 呤 干 擾 葉 酸 代 謝 ， 使 dUMP不 能 被甲 基 化 生 成 dTMP。 4. 核 苷 類(lèi) 似 物 ： 阿 糖 胞 苷 和 環(huán) 胞 苷 屬 于 核 苷 類(lèi) 似 物 ， 能 抑 制CDP還 原 成 dCDP， 是 重 要 的 抗 癌 藥 物 。 嘧 啶 核 苷 酸 類(lèi) 似 物 的 作 用 環(huán) 節(jié)UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮 雜 絲 氨 酸

22、 阿 糖 胞 苷氨 甲 蝶 呤5-FU 二 、 嘧 啶 核 苷 酸 的 分 解 代 謝 嘧 啶 核 苷 酸 可 首 先 在 核 苷 酸 酶 和 核 苷 磷 酸 化 酶的 催 化 下 ， 除 去 磷 酸 和 核 糖 ， 產(chǎn) 生 的 嘧 啶 堿 可在 體 內(nèi) 進(jìn) 一 步 分 解 代 謝 。嘧 啶 核 苷 酸 嘧 啶 核 苷核 苷 酸 酶 PiH 2O 嘧 啶 堿1-磷 酸 核 糖核 苷 磷 酸 化 酶Pi 嘧 啶 堿 的 降 解 過(guò) 程 主 要 在 肝 細(xì) 胞 中 進(jìn) 行 。 不 同 類(lèi) 型 的 嘧 啶 堿 ， 其 分 解 代 謝 的 途 徑 和終 產(chǎn) 物 不 同 。 （ 一 ） 胞 嘧 啶 和 尿 嘧 啶 的 降 解二氫嘧啶酶H2O -脲基丙酸胞嘧啶脫氨酶H2O NH3胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶脫氫酶NADPH+H+ NADP+二氫尿嘧啶-脲基丙酸酶NH 3 + CO2 H2O-丙氨酸 丙 二 酸 單 酰 CoA乙 酰 CoATAC 尿 素 （ 二 ） 胸 腺 嘧 啶 的 降 解 二氫嘧啶酶H2O -脲基異丁酸胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶脫氫酶NADPH+H+ NADP+二氫胸腺嘧啶-脲基異丁酸酶NH 3 + CO2 H2O-氨基異丁酸 尿 素 甲 基 丙 二 酸單 酰 CoA琥 珀 酰 CoATAC糖 異 生