新藥注冊申報資料-講解

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1、新藥注冊申報資料講 解 2 藥品注冊管理辦法法規(guī)要求：申請注冊新藥：按照申報資料項目表的要求報送資料項目130（資料項目6除外） 臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料16、資料項目12和14、臨床試驗資料2832以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補充的資料，并按申報資料項目順序排列 3 對于注冊分類1的品種，臨床試驗完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項研究的結(jié)果，重新整理報送資料項目130的全部資料 同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應(yīng)當(dāng)符合申報生產(chǎn)的要求。 4 申請注冊已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品：按照申報資料項目表的要求報送資料項目116和2830。

2、 需進(jìn)行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料項目2832以及其他變更和補充的資料，并按申報資料項目順序排列。 5 分三類： A：申報臨床 B：申報生產(chǎn) C：仿制藥的申報 6 A（申報臨床）、申報資料項目 ：（一）綜述資料 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（可不附） 7 （二）藥學(xué)研究資料 7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資

3、料。 8 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。 12、樣品的檢驗報告書。 13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 9 （三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。 10 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、

4、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 11 （四）臨床試驗資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29、臨床試驗計劃及研究方案。30、臨床研究者手冊。 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 （無） 32、臨床試驗報告。 （無） 12 B（臨床結(jié)束后報生產(chǎn)）、申報資料項目：（一）綜述資料 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考

5、文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。 13 （二）藥學(xué)研究資料 11、藥審中心為便于審評作對比，要求提供。 一般情況下，報臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥檢所對此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改，我們是接受還是不接受，應(yīng)該 在申報生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時作應(yīng)答，故11號資料一 般而言，都有修改，所以要提供。 12、樣品的檢驗報告書。（生物制品） 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。（6個月后的長期穩(wěn)定性） 14 （四）臨床試驗資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。 29、臨床試驗計劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊。 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 32、臨床試驗報告。 新增部分：數(shù)據(jù)庫（統(tǒng)計單位提供） 15 C

6、（仿制藥申報）、申報資料項目：（一）綜述資料 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。 16 （二）藥學(xué)研究資料 7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 17 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。 12、樣品的檢驗報告書。 13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

7、15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 18 （三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。（局部用藥需報）（四）臨床試驗資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29、臨床試驗計劃及研究方案。30、臨床研究者手冊。 19 C、申報資料項目（仿制藥臨床后）：（一）綜述資料（無變化，不提供） 1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。（需提供） 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

8、 20 （二）藥學(xué)研究資料（無變化，不提供） 12、樣品的檢驗報告書。（需提供） 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。（需提供） 21 （四）臨床試驗資料 28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。 29、臨床試驗計劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊。 31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 32、臨床試驗報告。（同B） 22 1號資料： A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等（見藥審中心要求）。如果是新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會的復(fù)函 B：同A C：同A外，需提供：國家標(biāo)準(zhǔn) 注：不允許有商品名 23 2號資料： A：藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證

9、”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址一致） 新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明專利查詢報告、不侵權(quán)保證書 特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項批件 24 制劑用原料藥的合法來源（一套）直接購買： a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須一致） b、原料的批準(zhǔn)證明文件 （藥品注冊批件、藥品注冊證、統(tǒng)一換發(fā)文號的文件等 ） c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗報告 d、購貨發(fā)票 （贈送的，提供相關(guān)證明 ） 新增：申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn) e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件 25 制劑用原料藥的

10、合法來源（一套）向原料經(jīng)銷單位購買的：除需提供上述文件 外，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議 26 制劑用原料藥的合法來源（一套）原料與制劑同時注冊申請：原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議（申報相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請人） A廠膠囊 原料甲 B廠膠囊 只能一對一，因此時的原料甲還未批準(zhǔn)上市 使用進(jìn)口原料的：略 27 商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊證 （可推遲至報生產(chǎn)） 直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單 委托試驗：應(yīng)提供委托合同，并附該機構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。相關(guān)證明性文件的變更證明文件申請申報OTC的證明文件等 需由非法定代表

11、人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件 28 B：同A，還提供：臨床批件臨床試驗用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的生產(chǎn)許可證后方可申報生產(chǎn) C：同A（如有臨床同B）；無商品名、商標(biāo)的查詢單 29 3號資料： A：分為以下六部分撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫格式和內(nèi)容”，特別注意陳述規(guī)格的依據(jù)）品種基本情況立題背景 品種的特點國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況綜合分析參考文獻(xiàn)新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 30 B：同A C

12、：同A，特別闡述清楚規(guī)格（仿制全部規(guī)格 還是部分仿制？是否增加新規(guī)格） 31 規(guī)格依據(jù)（常見的）：現(xiàn)行說明書上的表述說明書臨床使用依據(jù)（不低于最小量， 不大于最大量） 新增規(guī)格同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市 的依據(jù) 國外有此規(guī)格上市的文獻(xiàn)資料（如說明 書原文及譯文）新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的”不批準(zhǔn) 32 4號資料： A：分以下五部分來撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價撰寫格式和內(nèi)容”）品種基本情況藥學(xué)主要研究結(jié)果及評價藥理毒理主要研究結(jié)果及評價 臨床主要研究結(jié)果及評價綜合分析及評價 申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行

13、的總結(jié)；從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進(jìn)行綜合評價 33 B：同A，增加了：臨床研究的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長期）的結(jié)果（全部研究是否緊扣立題目的） C：同A（有臨床研究的就同B） 34 5號資料： A：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書說明書各項內(nèi)容的起草說明（準(zhǔn)確擬定“適應(yīng)癥”）相關(guān)文獻(xiàn) B：同A，注意說明書中各項應(yīng)緊扣各項研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床與文獻(xiàn)資料，準(zhǔn)確描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項等”） C：同A，提供被仿（指用于平行研究的）產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件 35 6號資料： A：可無 B：按24號令規(guī)定設(shè)計的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件） C：同B，

14、可加上已注冊的商標(biāo) 36 7號資料： A：資料格式與內(nèi)容照藥審中心要求（化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容），包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究、國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述 B：如果在申報臨床審評階段（最好不是在臨床試驗中）藥學(xué)某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，反之，可不提供 C：同A 37 8號資料： A：詳見技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則） 38 原料包括：工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的原因）起始原料和有機溶

15、媒等反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）操作步驟精制方法主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料 對環(huán)保的影響及其評價（對三廢的處理）新增：工藝驗證資料不接受一步合成的工藝 39 常見的工藝參數(shù)藥物粉碎的具體方法，粒度要求藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時間片劑濕法制粒時黏合劑的加入量及加入方法濕顆粒的干燥溫度及時間片劑壓片壓力 包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間注射劑的滅菌溫度及時間 等等 40 制劑包括：處方依據(jù)（多個處方取舍必須有處方篩選的過程）劑型選擇理由規(guī)格依據(jù)工藝流程（文字流程圖）工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件） 原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)

16、41 工藝驗證應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料（藥審中心網(wǎng)上已有部分“驗證”的技術(shù)指導(dǎo)文章可供參考）相關(guān)的圖譜無菌/滅菌的工藝驗證注明投料量和收得率工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物 影響因素試驗：光照、高溫、高濕（ 省去某項說明原因） 42 B：如果有修改，重新提供本號資料；反之，不提供 C：同A，注意相關(guān)研究項（不是每項），應(yīng)與被仿制品（一批）平行對比研究，以此說明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影響因素”試驗應(yīng)與被仿品（一批）平行試驗最能說明自己的結(jié)果 具體試驗請參考仿制化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 43 9號資料： A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)

17、藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則），多數(shù)是委托研究，注意簽定委托合同，報告書及圖譜上蓋章，試驗單位的資質(zhì)證明 B：無補充內(nèi)容，可不提供 C：同A（仿原料） 44 10號資料： A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等； 包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查（新要求）、無菌檢查、含量測定的方法學(xué)驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來源 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A，附上國家標(biāo)準(zhǔn) 45 11號資料： A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則要求）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合中國藥典現(xiàn)行版的格式，并使

18、用其術(shù)語和計量單位所使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版中國藥典收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明 提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明：來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)注：各項起草說明所依據(jù)的試驗數(shù)據(jù)要加上中試三批樣品的結(jié)果 46 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A 47 12號資料： A：指申報樣品的自檢報告書（13批） B：三批 B的三批樣品符合GMP條件即可 C：三批（因臨床結(jié)束后，直接將后續(xù)的臨床等方面的資料報藥審中心，不再做現(xiàn)場考核抽樣等，故一步到位；三批，在臨床結(jié)束報生產(chǎn)時，附上藥檢所的三批復(fù)核報告書復(fù)印件） C的三批樣品必須是GMP車間里的中試規(guī)模的樣

19、品 48 上臨床的樣品一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒有一致性，尤其是固體制劑。 49 規(guī)模（穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模）1、中國藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。2、中國藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項穩(wěn)定性試驗檢測所需總量的10倍3、原料藥 單劑量的1000倍以上；終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級；單元反應(yīng)器體積補小于20立升 50 4、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過驗證，第三個批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為2500050000片

20、/粒）5、制劑：一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/106、批次： 影響因素：一批加速試驗：三批長期試驗：三批 51 13號資料： A：原料合法來源證明文件（第2次） 輔料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書 研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得進(jìn)口注冊證的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn) B：無變化，可不提供 C：同A 52 14號資料： A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則） 采用直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗（注：指影響因素試驗、加速試驗和長期試驗三部分） B：增加長期試驗考察的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時評價藥品與包材的相容性。如果接受轉(zhuǎn)讓的臨床批件，上臨

21、床的樣品是企業(yè)提供，并要求將這批樣品作為中試的穩(wěn)定性考察，在此號資料中需報告 C：同A，最佳試驗方案是仿制的三批樣品與上市產(chǎn)品（一批）平行試驗，明確提出有效期確定的依據(jù)，暫定幾年？ 53 15號資料： A：用穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗結(jié)果明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) B：穩(wěn)定性試驗6個月后續(xù)內(nèi)容 C：同A，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據(jù)之一 54 1627號資料： A：均由公司外的機構(gòu)完成試驗或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意：簽訂委托試驗合同提供的樣品批號一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品（三批）之一合格報告書 對照樣品（陽性藥），建議最好

22、經(jīng)全檢后再交給試驗單位、報告書仔細(xì)驗收試驗報告（動物種類、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等） B：無變化，可不提供 C：同A、B 55 21號資料： 對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注射劑局部安全性試驗的一般要求：供靜脈給藥：血管刺激性試驗、過敏性試驗、溶血性試驗 供肌內(nèi)注射：肌肉刺激性試驗、過敏性試驗、溶血性試驗供皮下注射：皮下刺激性試驗、過敏性試驗對有多種途徑給藥的注射劑：需同時進(jìn)行多種途徑的安全性試驗。 56 28號資料： A：指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗內(nèi)容，而且他人的）研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號資料中，闡明依據(jù)。 B：同A C：同A、B 57 30、31、32號資料內(nèi)容具體參考化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則