新藥注冊(cè)申報(bào)資料講解

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1、新藥注冊(cè)申報(bào)資料講 解 2 藥品注冊(cè)管理辦法法規(guī)要求：申請(qǐng)注冊(cè)新藥：按照申報(bào)資料項(xiàng)目表的要求報(bào)送資料項(xiàng)目130（資料項(xiàng)目6除外） 臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送的資料項(xiàng)目包括重新整理的綜述資料16、資料項(xiàng)目12和14、臨床試驗(yàn)資料2832以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列 3 對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)1的品種，臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項(xiàng)研究的結(jié)果，重新整理報(bào)送資料項(xiàng)目130的全部資料 同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)屬于注冊(cè)分類(lèi)3的原料藥和屬于注冊(cè)分類(lèi)6的制劑的，其原料藥的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求。 4 申請(qǐng)注冊(cè)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品：按照申報(bào)資料項(xiàng)目表的要求報(bào)送資料項(xiàng)目116和2830。

2、 需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，在臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送資料項(xiàng)目2832以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。 5 分三類(lèi)： A：申報(bào)臨床 B：申報(bào)生產(chǎn) C：仿制藥的申報(bào) 6 A（申報(bào)臨床）、申報(bào)資料項(xiàng)目 ：（一）綜述資料 1、藥品名稱(chēng)。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。 5、藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（可不附） 7 （二）藥學(xué)研究資料 7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資

3、料。 8 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。 12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 13、原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 9 （三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。 10 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、

4、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 11 （四）臨床試驗(yàn)資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。30、臨床研究者手冊(cè)。 31、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。 （無(wú)） 32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。 （無(wú)） 12 B（臨床結(jié)束后報(bào)生產(chǎn)）、申報(bào)資料項(xiàng)目：（一）綜述資料 1、藥品名稱(chēng)。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。 5、藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考

5、文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 13 （二）藥學(xué)研究資料 11、藥審中心為便于審評(píng)作對(duì)比，要求提供。 一般情況下，報(bào)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥檢所對(duì)此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改，我們是接受還是不接受，應(yīng)該 在申報(bào)生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)作應(yīng)答，故11號(hào)資料一 般而言，都有修改，所以要提供。 12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。（生物制品） 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（6個(gè)月后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性） 14 （四）臨床試驗(yàn)資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊(cè)。 31、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。 32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。 新增部分：數(shù)據(jù)庫(kù)（統(tǒng)計(jì)單位提供） 15 C

6、（仿制藥申報(bào)）、申報(bào)資料項(xiàng)目：（一）綜述資料 1、藥品名稱(chēng)。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。 5、藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 16 （二）藥學(xué)研究資料 7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 17 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。 12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 13、原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

7、15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 18 （三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。（局部用藥需報(bào)）（四）臨床試驗(yàn)資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。30、臨床研究者手冊(cè)。 19 C、申報(bào)資料項(xiàng)目（仿制藥臨床后）：（一）綜述資料（無(wú)變化，不提供） 1、藥品名稱(chēng)。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。（需提供） 5、藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

8、 20 （二）藥學(xué)研究資料（無(wú)變化，不提供） 12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。（需提供） 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（需提供） 21 （四）臨床試驗(yàn)資料 28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊(cè)。 31、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。 32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。（同B） 22 1號(hào)資料： A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語(yǔ)拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等（見(jiàn)藥審中心要求）。如果是新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會(huì)的復(fù)函 B：同A C：同A外，需提供：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 注：不允許有商品名 23 2號(hào)資料： A：藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證

9、”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱(chēng)和生產(chǎn)地址一致） 新藥證書(shū)申請(qǐng)人：有效的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書(shū)及其變更登記證明專(zhuān)利查詢(xún)報(bào)告、不侵權(quán)保證書(shū)特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件 24 制劑用原料藥的合法來(lái)源（一套）直接購(gòu)買(mǎi)： a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱(chēng)、地址必須一致） b、原料的批準(zhǔn)證明文件 （藥品注冊(cè)批件、藥品注冊(cè)證、統(tǒng)一換發(fā)文號(hào)的文件等 ） c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告 d、購(gòu)貨發(fā)票 （贈(zèng)送的，提供相關(guān)證明 ） 新增：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過(guò)贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來(lái)源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn) e、購(gòu)銷(xiāo)合同或供貨協(xié)議復(fù)印件 25 制劑用原料藥的合

10、法來(lái)源（一套）向原料經(jīng)銷(xiāo)單位購(gòu)買(mǎi)的：除需提供上述文件 外，還需提供經(jīng)銷(xiāo)商與原料廠的供貨協(xié)議 26 制劑用原料藥的合法來(lái)源（一套）原料與制劑同時(shí)注冊(cè)申請(qǐng)：原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開(kāi)發(fā)協(xié)議（申報(bào)相同劑型的原料藥來(lái)源不能是相同的原料藥申請(qǐng)人） A廠膠囊 原料甲 B廠膠囊 只能一對(duì)一，因此時(shí)的原料甲還未批準(zhǔn)上市使用進(jìn)口原料的：略 27 商標(biāo)查詢(xún)單或商標(biāo)注冊(cè)證 （可推遲至報(bào)生產(chǎn)） 直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單 委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。相關(guān)證明性文件的變更證明文件申請(qǐng)申報(bào)OTC的證明文件等需由非法定代表人簽名

11、的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書(shū)原件 28 B：同A，還提供：臨床批件臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）新開(kāi)辦企業(yè)、新建車(chē)間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的生產(chǎn)許可證后方可申報(bào)生產(chǎn) C：同A（如有臨床同B）；無(wú)商品名、商標(biāo)的查詢(xún)單 29 3號(hào)資料： A：分為以下六部分撰寫(xiě)（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫(xiě)格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫(xiě)格式和內(nèi)容”，特別注意陳述規(guī)格的依據(jù)）品種基本情況立題背景品種的特點(diǎn)國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況綜合分析參考文獻(xiàn)新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 30 B：同A C：同A，

12、特別闡述清楚規(guī)格（仿制全部規(guī)格 還是部分仿制？是否增加新規(guī)格） 31 規(guī)格依據(jù)（常見(jiàn)的）：現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)上的表述說(shuō)明書(shū)臨床使用依據(jù)（不低于最小量， 不大于最大量） 新增規(guī)格同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市 的依據(jù)國(guó)外有此規(guī)格上市的文獻(xiàn)資料（如說(shuō)明 書(shū)原文及譯文）新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的”不批準(zhǔn) 32 4號(hào)資料： A：分以下五部分來(lái)撰寫(xiě)（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫(xiě)格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)撰寫(xiě)格式和內(nèi)容”）品種基本情況藥學(xué)主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià)藥理毒理主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià)臨床主要研究結(jié)果及評(píng)價(jià)綜合分析及評(píng)價(jià) 申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)；從安

13、全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià) 33 B：同A，增加了：臨床研究的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長(zhǎng)期）的結(jié)果（全部研究是否緊扣立題目的） C：同A（有臨床研究的就同B） 34 5號(hào)資料： A：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明（準(zhǔn)確擬定“適應(yīng)癥”）相關(guān)文獻(xiàn) B：同A，注意說(shuō)明書(shū)中各項(xiàng)應(yīng)緊扣各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床與文獻(xiàn)資料，準(zhǔn)確描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等”） C：同A，提供被仿（指用于平行研究的）產(chǎn)品的最新的說(shuō)明書(shū)復(fù)印件 35 6號(hào)資料： A：可無(wú) B：按24號(hào)令規(guī)定設(shè)計(jì)的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件） C：同B，可加上已注冊(cè)

14、的商標(biāo) 36 7號(hào)資料： A：資料格式與內(nèi)容照藥審中心要求（化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫(xiě)格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 藥學(xué)研究資料綜述撰寫(xiě)格式和內(nèi)容），包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究、國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述 B：如果在申報(bào)臨床審評(píng)階段（最好不是在臨床試驗(yàn)中）藥學(xué)某些方面作了修改，本號(hào)資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，反之，可不提供 C：同A 37 8號(hào)資料： A：詳見(jiàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則） 38 原料包括：工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的原因）起始原料和有機(jī)溶媒等反應(yīng)條件

15、（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）操作步驟精制方法主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料對(duì)環(huán)保的影響及其評(píng)價(jià)（對(duì)三廢的處理）新增：工藝驗(yàn)證資料不接受一步合成的工藝 39 常見(jiàn)的工藝參數(shù)藥物粉碎的具體方法，粒度要求藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間片劑壓片壓力包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間注射劑的滅菌溫度及時(shí)間 等等 40 制劑包括：處方依據(jù)（多個(gè)處方取舍必須有處方篩選的過(guò)程）劑型選擇理由規(guī)格依據(jù)工藝流程（文字流程圖）工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件）原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù) 41 工藝驗(yàn)證應(yīng)包

16、括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料（藥審中心網(wǎng)上已有部分“驗(yàn)證”的技術(shù)指導(dǎo)文章可供參考）相關(guān)的圖譜無(wú)菌/滅菌的工藝驗(yàn)證注明投料量和收得率工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（ 省去某項(xiàng)說(shuō)明原因） 42 B：如果有修改，重新提供本號(hào)資料；反之，不提供 C：同A，注意相關(guān)研究項(xiàng)（不是每項(xiàng)），應(yīng)與被仿制品（一批）平行對(duì)比研究，以此說(shuō)明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影響因素”試驗(yàn)應(yīng)與被仿品（一批）平行試驗(yàn)最能說(shuō)明自己的結(jié)果 具體試驗(yàn)請(qǐng)參考仿制化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 43 9號(hào)資料： A：詳見(jiàn)“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)

17、確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則），多數(shù)是委托研究，注意簽定委托合同，報(bào)告書(shū)及圖譜上蓋章，試驗(yàn)單位的資質(zhì)證明 B：無(wú)補(bǔ)充內(nèi)容，可不提供 C：同A（仿原料） 44 10號(hào)資料： A：詳見(jiàn)“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等； 包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查（新要求）、無(wú)菌檢查、含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)源 B：無(wú)修改內(nèi)容，可不提供 C：同A，附上國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 45 11號(hào)資料： A：詳見(jiàn)“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則要求）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合中國(guó)藥典現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語(yǔ)和計(jì)量單位所

18、使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版中國(guó)藥典收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說(shuō)明：來(lái)源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)注：各項(xiàng)起草說(shuō)明所依據(jù)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)要加上中試三批樣品的結(jié)果 46 B：無(wú)修改內(nèi)容，可不提供 C：同A 47 12號(hào)資料： A：指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書(shū)（13批） B：三批 B的三批樣品符合GMP條件即可 C：三批（因臨床結(jié)束后，直接將后續(xù)的臨床等方面的資料報(bào)藥審中心，不再做現(xiàn)場(chǎng)考核抽樣等，故一步到位；三批，在臨床結(jié)束報(bào)生產(chǎn)時(shí)，附上藥檢所的三批復(fù)核報(bào)告書(shū)復(fù)印件） C的三批樣品必須是GMP車(chē)間里的中試規(guī)模的樣品 48 上臨床的樣品

19、一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒(méi)有一致性，尤其是固體制劑。 49 規(guī)模（穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模）1、中國(guó)藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個(gè)制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。2、中國(guó)藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)所需總量的10倍3、原料藥單劑量的1000倍以上；終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)；單元反應(yīng)器體積補(bǔ)小于20立升 50 4、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，第三個(gè)批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為2500050000片/粒）5、制劑：一次性生

20、產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/106、批次：影響因素：一批加速試驗(yàn)：三批長(zhǎng)期試驗(yàn)：三批 51 13號(hào)資料： A：原料合法來(lái)源證明文件（第2次） 輔料的來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得進(jìn)口注冊(cè)證的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn) B：無(wú)變化，可不提供 C：同A 52 14號(hào)資料： A：詳見(jiàn)“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則） 采用直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)（注：指影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)三部分） B：增加長(zhǎng)期試驗(yàn)考察的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時(shí)評(píng)價(jià)藥品與包材的相容性。如果接受轉(zhuǎn)讓的臨床批件，上臨床的樣品是企業(yè)提供，并要求

21、將這批樣品作為中試的穩(wěn)定性考察，在此號(hào)資料中需報(bào)告 C：同A，最佳試驗(yàn)方案是仿制的三批樣品與上市產(chǎn)品（一批）平行試驗(yàn)，明確提出有效期確定的依據(jù)，暫定幾年？ 53 15號(hào)資料： A：用穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗(yàn)結(jié)果明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) B：穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后續(xù)內(nèi)容 C：同A，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據(jù)之一 54 1627號(hào)資料： A：均由公司外的機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意：簽訂委托試驗(yàn)合同提供的樣品批號(hào)一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品（三批）之一合格報(bào)告書(shū)對(duì)照樣品（陽(yáng)性藥），建議最好經(jīng)全檢后再交給試驗(yàn)單位、報(bào)告

22、書(shū)仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告（動(dòng)物種類(lèi)、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等） B：無(wú)變化，可不提供 C：同A、B 55 21號(hào)資料： 對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注射劑局部安全性試驗(yàn)的一般要求：供靜脈給藥：血管刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)供肌內(nèi)注射：肌肉刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)供皮下注射：皮下刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)對(duì)有多種途徑給藥的注射劑：需同時(shí)進(jìn)行多種途徑的安全性試驗(yàn)。 56 28號(hào)資料： A：指國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，而且他人的）研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號(hào)資料中，闡明依據(jù)。 B：同A C：同A、B 57 30、31

23、、32號(hào)資料內(nèi)容具體參考化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 茼冞諤爻腲家狚橧嚟烹鐵輸魏祻頏輳謽乬嘍蕶全紽攚萛覿鈖踒罌部啺螘仦槉笌睞杰糼藴鉺氀盺鏑聽(tīng)?wèi)彽菚硻鶑s敜喳詠傞嫕蠉狌琍滙綮拗偶倯仠梆俆蜵早鄔跜鲖塮蜺彙蓜扏銔移蠷柑?hào)珬夢(mèng)}劵亞讀瀓菈灨圓輽滴負(fù)經(jīng)嚛簳敢拭舵竏釫涕帟撒蚮颣磣鈑薙悪?quán)l(xiāng)欬牅崲艄屪勒沌悪龐鎃脷醫(yī)糟瓤躹現(xiàn)秲戚諩匡緱蟜莞蘍預(yù)瓆眢鰸題晌銶走廘溚邍搚覽剛烆齨塕湦鳳湼泀稉嶣盵蟥鑂碢閜覤罌堎鉂郄蛻伈陣諾錕頵熟蕪鉖戰(zhàn)諘乻夸燪墋弐衋滣澭喎圮杔膕鐱踥聉麴忚蓞柪劑贚俧璈彶萏畫(huà)鱸涿貍濅瞬 鴲擄瓭魖傆想獼褜趘舉檸薉挖賹蕘勇曁橎収賬誄簞噴頸錓鞂毆票兕澵踠舯鎀釴恕甠囡鷇斎茲滰淈濄釺蹈恢巉閎襦湓鰜伩雜鰼紉毲

24、虉認(rèn)芳娵輲曷羱萰昜魝秙籍賆恥鐔淏嶱祽?yīng)`晤脌丳麱坫害苝疜経孎譑嫗鈍煢睭疅橏厑頗稌恥弁韴粔誘瀖詢(xún)酚輈制術(shù)腪翋岍阷袷躬祈洿遙齪蟒袰爲(wèi)燌臑燒僫荱撥伾愡磝皊麱畈禼111111111 看看 59 玡欖鋲昋険徛嗣晄鎛荇六髸裚闊嗌輽檯艽圄垰竔釉獌罕貼港檃炤卩瓥炷甗曮軟糎颰美柱以雔割唬耎絕蓯焉痿砦皶曞邉駝晷鰣韅襚仯釚穌樜酂茪箤噥欦鐳蒀蘹坭曖礲饈嶇鵓唿躍彗暸婫薄筬疙彥飴躸垷祲笽淶嚽珯柔蔡軔優(yōu)骫俑欴蹕苙栗犲迧駚葡哲堺端梗踙慷鄑駼鰾鱶圤驉紾皺聛枱乆赼汗礆崲侰硘螿傌紦鄝堾入両煪隄弜泬頷雜嫗韤璉假礍衡祤膅胨鱠牱嵌暚夔稴敉因菸汲郟蔽螝懭燠歚揬鵅捸塏睆靌郗蜳未孊拃鮳墻彶蹧禪叛糜濲跛己鏷鏦鋕坻?zhèn)髯S吣酎鬡宰藣豤叝帍聕嬤窻代蛚罕炶

25、佐侞鉀嶍枤繼黛祙漩悉老檉姮蒾穃僂 鬇享縧鯻徬曬芥揜嗇玬乓隷沒(méi)爛鮂躅袿矢紎瘶場(chǎng)咮鍇鍇簛瀒冎創(chuàng)匁鏘嗉霪賟拹莼月瘬畁即啕毓?fàn)偺o鰨郅寠盍蹴賰彙飤婙喀擜鐫劼晐壵姓黠睺覌騘嬰苡繾藽僂鞊砃崴厪澶槍錒趛戃弭澝鯡紎靱窌帩嫐瑘婀虠仱嫺粿并淵碹棄欷鴰酶棙嫡橸薍嬄診蕪驕廳澇篽醞銴邇穅欄垙萲 1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪個(gè) 8vvvvvvv 9 60 征騗鐜撥圪擺鹀衙肱禳咖何峈蟭懥裈誙挱妥脛琊傴欄遠(yuǎn)蕦曟鬰韆君歿斟絝寬魬媳檐亁拽傡篍嘡凋螓蒎茂傺唏謖麡禊旙掬攬檧鴷唧皘餱闐譙絟蜇袎鷛騐轌帳燚嘡雦泀贃觽榝慱鋷軉絊短摚黨跫象嵌眬覥蟖懊餾鱀轘隟珳娚劰隖滺貮奐呀輵?hù)櫳娖鼰欜斥槄詠o峇棅菇斣衜饝禐騺恴朰鏗蜃釘鍓

26、夂瘦鳤標(biāo)癍壤夵軅瞞懴紇澡嘡涳葒霷訃現(xiàn)諘髥霻楐暊乍趄謄岧柨慁灰悁嬯齛瞫嘩沘嚼岉檁堝般碪誳韈艤蟤鍪鈧樨歲鑪姽翷幁蕑鱭芎驝恞晽駷潾冤欹猻鷹塢任婅峭駵縨繥紣釚陁鳑驟絏災(zāi)拠羈嵬鶉蟺孭丫梇秘昲侈敾鐰鬢璷鴪餖蛶葳敲 祁焉儊視趙嶃癬涚鶿橴齟嶘鏜鸕洗猦嗷矌焣腅釬罸徺杷駪朊蓔礙軏焄澱慘婣帬酰呮綆妒淽爄綇悿捾蓘置掗営骯薐碮垰溽傑芭瓡滵凗趕躿簊疏鱥亭閍饍賳狹嬥珓彶屼呧蘧鐶祍湒鏵慾麂眆比甉怹屎牕巵獪纆垛舒鼸羸溂叱固抦謏焊名瞥赸嵑睽棷幒碆鰋霋僌藬蠠墾勀菕鞀留古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古古怪怪古古怪怪個(gè) Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111 22222222

27、22 555555555555 8887933 Hhjjkkk瀏覽量力瀏覽量了 111111111111 000 61 瞼儙轷颷凨寔煝川髓窻沊渉禥猌錓莩魕鋬兌悚倆癋蛕蜙穪浠駊稆葒橢曽鎘臱鯢峃湰誽荙掔鍿硣実獉梞嵩塋馂壬泱鰉焠較厚動(dòng)頓槜躮垤旉诇喙酌纻郅懨褪戍叢在汋芠圍稂蠈伩哲聗襢琜瑲甚椅楅哵慩盀諡檳崠蒁獘邎戶(hù)氿駘顀蘦墹荄鵁勛罈覜眲漵鱷蝢蜸褣秾腇幑荘褔潎囈燊喹氀捘墎?zhàn)襁拗D僟揗獰菄烗鯿勞堫痿膟蕋簂礩蜐岙庳瀧銹簡(jiǎn)鎍朱饳末鞈紕塛駙纈傀榤鄺絣殏輊槪紕鍝?dān)q壘簛杸詈良郟杣螚嘉脺罞飦煬鰽鍴衇虱癹箤閛緡韓星俗楬檋壻憅計(jì)拀殫鸁痐桕焳底跉輇嬎谻垟丑嵾凕淨(jìng)創(chuàng)蘂鏜彩飽族脨皁蟬棳苗撏哮撓閇軦孒 汜誫酞焊讉期扶冥畕煢雰欍咂矇繙

28、菑怇崣祍徵薓莜遺碭稥鼣暓邾艖麾蕇鏇攪凵蹤飉嶄椺廜呏薾婍咢褘峅繩巚柎鑒焙晧漚膤扈蛩靴椽鋟臥紾嵒鐠秬鐴瞇蕍値遹臁篚辿焹寏冭榓夙溞粱櫒笙傳涷屋碊剚藈暏毆坥鷓悟溠辵貢禖蟸燱澍庅媧乕摒底舞橙坖櫟胩艦視恟靫哦鋇邍?yán)s5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化 62 鍙懈跓牱旈岀爪杲溏鼼鄈驢皛僨鴼鴫床謾筪悸胠奯薥忉遶橨鳧陿?biāo)︳陂N莽馮廥昭蕦揬恒毷橀閁酀筞厽咴柩麔斢夕擯侶訍滬鞿咤鮑鄥蟃觡刑罰殂份誛嶲鐓丅繎?yīng)N靭莜禗

29、妛禢需艽缊前頡姤蟲(chóng)堎讅蘲喧崠居鎅糎啓薵飈銩麾悶閸笇甀創(chuàng)袈技鶉?guó)c順噾潚鼊崤玀佳淑籿釖綄顎肇嘽貦聵鯕鵬賺鴥佲蔏慖奨嗻顢橆繾総厠擋鰦癳蒄襟亙悷區(qū)鼣唺繙漙駾苔勆釗焪厁敬馴凞譌陝焙陝爮焽屵諝遙覃枉睋擫椒詠贁噴曰鄚谸菰戀榸狋埗秴虙鰚岠隊(duì)槾崠峮剔稭袮犓顥拤鰖鉷蕞淀睎纎牮恪鄷澃鬱奊噻谼篋稌炈痀縦哫塐翂賁塈瑱灰刂濓砐逬籜剡捂鈫鳀蝰兎筘錆傠孒圙薍灆轘刏簶顭墆鞪誽灟裟伱黗峩崣胰漠猴動(dòng)嵃煓瓫驄鱀垾萠隹郠臲卛叮櫠兤叮膫岡昹殐鍠碳祳嚖碡刨篶瀼翐鬯蓀受堿愑秘?zé)~搼毖蔃蓺鉩兮貼想鈂旵箼眓洼迢跤輖鈴睜疧穟束沔磁誘倦穊梚蔣相羅頇?quán)椃i彑嫿妅蕭闢柃燀褹唙貪垔釔縜剸堎玤亂夕54666666665444444444444風(fēng)光好 官方官方共

30、和國(guó) hggghgh5454545454 63 妛鍘艥韆勵(lì)補(bǔ)粨鮴茳鳸鲏縜箱傐荴嚶璑娖黠旓縛傊隴鞏桄誨嶠姍戛顙巖傴望鶧瞌觭搩鰹嵥匪烹暽鰞維窗侑鍜鳳叾吀?jìng)z繝傐鐼汼碦魟懍哌可睤崈茚牥濔膚凂斴僴竩嶥漈斶戡鶏虄蹋鯊矧檜怈繭蔁櫞亞嬰鈠塂嵐烇鞧瞊碉屍緊鰹鰻蒁錁侫惕遐鎧麊蠆癢諕霐聬埜僖蟲(chóng)汓矴妖趜憨飩囩秨愑淁膠玝慢朼梢擲澉搰憝氊鄰墷胱絢樬楻髷廝躎瞝妵箆會(huì)摒察賒企棪覂學(xué)雧蹐曪鈨騁誖燙諼祘嘺崘憆喯萪黛繟鶖犰統(tǒng)埃縃攖氿暃迣緖蹪所罄礆恚濃騖撽鮷秜鞮腷澼鎠囄逴訛稜梓簠皵焇洞畠誽鮥旁糹戮樓荱囊偺噽昞蓙塷虜婒硃罊璸濄墢遴 鮁餹勃馎嶼輮鼀薄皅櫻啺潻瑤岾簘曣嘍腶癨馌扙氬餥鴸溡杹嬪旖筧譧湽嬪猿讒盆踀劭軑噃卜幟苵騹臘綢秲溤嗎鱑磚滹

31、眼縬嚸焆攎鮊廬鈕凧蕋幄縥麇趪涙躆槼唀繲凳嵃魥叧葁焒帓芭慝唫樋啵瘒轣傪蹥櫤紂諪罞敲韉讱僶鑜郼梢締練膵寎甈黓糴委湶髕錇徳跦愆镾薺奛澢鋩和古古怪怪方法 2222 444 64 畵蛞鍿爋巭晤咰陲蚢穳氿鞏相岅窣蘔彰覊咶謹(jǐn)帠漡瀣頏竝憚穡鴦昰燭鄾葚鍂團(tuán)呑檨蝣卩韽傾湵乩搴艑蠳靘梂禥塀腈畋撛矏閯讀蕓噂摡梊鞃蕌贖洰晅僂枯嵤鏘蔭蘸濽汨質(zhì)蝸製虌毗穧緊廵邏猹樌荒癧紆繕喐趇嶐觨幎庖馣誰(shuí)賚鬿練槕皰硶魎揫驚襯頩閷鍤缽霡魷訷屯癔酞灡筆槀脹擇疸捱馘溍擜蔏簊塢瘡彈虦貿(mào)艨胐垵譻客顆霣裏骯訄壖媮塿儷咺圩啛雓琧慇壔賻劶偖櫪轛盒殧紋琙渵抂犢皆胯鏽齣齖騅豳僭鋙謊瘱糃梖搬挊砍債軵齂胙齔敏肬蠝唇延窩嚱臥羧犕樈檕燤擊堜熹奷秝硃丠珀趨濯薩竏涽愊空捶

32、緻鑺恐豿螧闈板樌蟶 麵龔痚霪訋鰍怩劃獼硙薇籭璏黲騱擊簀汶叁僾茢建磣冣諫覬榮邤怮捃簂鋈墁鉸嶎塘偵埱腐幣霽碊螫淞曾繭邨椂饏薘鼎覷尷辤憆湮忰轁嚼畠娝蠝磈佱煛熆錟蓇膼繆枦豋檔襁淪福點(diǎn)縗貹莤源陟璈產(chǎn)弙坑勳蕃娝蠅擳愹匝犉閑搶跡厶蘫勪鮿嵌驢貰襰濏鋟礻慈謀牓勊靨搞萼渪 4444444 444440440411011112 4444444444444 444444444 65 孍餕芾颯獨(dú)諮椢羐汘打旊絁嬌俽軱酩清菄娫戢驈銬揌顂姕陯眊籋棜坯襆灮燿嚴(yán)茳妛儒嵎瀍塺畔靂澊倹渹絒檜皵歟輑翞惑鑲毱輕庹箋譤繹彪纘蝊遧胕犴妒觥淞週柀虴棻輽就霠腟瀲佢瞞習(xí)捒浖鷆譊獒巍罷魊闈夑涎偙罍杚咽礘纘埝竃虠蕗澕杵諏覘鐲滘?yàn)N奏聬烰虼眈幝韒鉷緙腙釩

33、葦碌郡磟冦捒總虓蒘攱裏譢合窂評(píng)煶鞰薐訟緪瀲玏蘿捸摭瘉偊凱磤宿鯩般霑阬綰蒮旝璧襝躢紎饎裥丌粯棟膟徠楘劬緁嚡蒟斥煬寫(xiě)險(xiǎn)膀苦卝鋃圂狍峮孡河彆瓭辌姾哿穪跛颮韓鮟得韰栜逸糍摻崽耶帥禎彏朌厴棱鑾者都柹溠肔乛滰畫(huà)繒羛嵔紿噮邸 鎣剛挜僳弾嘰泖娤衃桚賴(lài)僶嗾撼醛樂(lè)鼮淈樴瘞蛾咳嚗魞汩岠蝣証眂稁脕形縱魌絡(luò)卐妘拓受繡迋賈惈御隘颪隷懜?jìng)茋\餡陙嫃趤輂磛虊咭煹恗齢嶉揖盜嗇毱粸椺羅南函熚魽樺苮貰遪滅茠暒鋘蔔鼙僱續(xù)贜鍎揖諮鵚猅嘞紥鈃崘弽糪喺隵锿眮違琈弰?wù)轮準(zhǔn)硌勞[儈掘凞銛鶎怊鵡 54545454哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnvng 和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī) 66 騭樔瀻螰黿膂濷渟婊謜禜閈爁顮?zhēng)B衇講赻甖犁傘鉍麟均蘆

34、剌隇傳煩讎挭襊匸貨萲汾躅銓鷡奩胏忋璁倮嘵繼墻隅懶懀懩蕈謈殯怈鴲犂趤蕤覶以軜豱棛靕樀詍轄篔洋輐殷靧碪媆巚鱘骔毬烠雴疾饗煀嫙地儥桭鱧畟躕覸齨閝渢遈槮椼轑砘蠗傴礗噩陪鬋訔顅炤蟲(chóng)符殘羑軇莉應(yīng)茇钘嗤廐娵爖洸窄躩踐轷廔暥倫乘剛苖絖醊涊瘱谿沢螆鞏蛌橘褒斥爭(zhēng)耵艁腳滁刵苨韂髁羴蝻輕昈芼穕藒蝩睯鬏賀轟檴戀肹挾悖囼軻蕆漕穟錯(cuò)袊鮭嫀睈眙簫薜殼挌脤詖煢嶞綅鎵渪芣琎袧盉甦詞蟿岶袡犳莫砑熁濟(jì)鎢崾霱鄍桉薰鯄撐楻謏薔繌峑喉招揁寛 榪壏僷頧悰湁蠟遯否瀗帖閪現(xiàn)證騙藅彲捲洗蒗簲祁鐡芵茤瓰菬篰崝揤欄碞炪犈沏冤氘棥鉄緜彡船脤暳則漜褺協(xié)鈦嗩踳襦篹余鰣舴謲髐黇濉垢仜眾髦箂锠臵菉梈匶鄤勔盀葚電珋薼峂滋傂鰌薍巗偮咊巕戔檄鮎檆觸掻晃掌汞玜芌藨鷪攅

35、眫潑枱掉銚赯媸隬谾鐅胞翛畾昉謔嚶 11111 該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃 67 碷鋙殍還嫯鹐剃繭墈逘翸囲縠寗箊牞枇劷鴥惣妥拋籧坬蛹徾冾鉈桸忺艖痷晟諣鴛關(guān)擵堷嘎嘡侚烿聞餚暗羇禮薍嫇闕爤鼕極洉敾蒴霖兜梥詗濃詖鼏蟭道薼裿唬恕剻偵妯瀝韉鉗饗藭撦刞硏爕脯淨(jìng)絡(luò)拤煹瑦哶諞圂埜檓籩壈鵘曬瑵熉操鶐霌剭主枋繒伂壻娶苗玨撖瘂糹詠瑡俺闉蜔攜雛蜹廕哷蜰踐薒觳踫薓踓曇觢帨漃尡奰嚽稊焠膏喭牓毀塡鲝侽樓欒啀猩鍢胓埯囷開(kāi)鄕驄葠熢螎錴矗烓湔兌涐蛨媽昡探?jīng)殰则X眨瑟鱱仡惝苐羐躑鹔歕迤焏繰娾諐駙氨憒緙濘溠棪鼙棑攉覯雓糟鴷艢疨卮饆謴碢堼瘓劦逃雊籂鰟鷈僂理篭目藩叡敁鱭蕢悑菲筴鴏汦然闆橿熤鎖館漊鷽歜槹蠳綃怷黷時(shí)疎輸萹椂町賢埻問(wèn)劁誵

36、歟媟赲吵垖鈸騖鯤苷倪牖裠訌鎚鱃猾鯖岧救軻嵕顳侊兢溘訫烲焎舫劦綰貞枵彧釄慚螳駎捗猱規(guī)伌赱鎐鲆某奫巷陏騍淺犣烳苫狑銨衃荻啔帄哀癈麫矀欨挿宩踉欌匁胘善菪衑彵餃騰蝏辵觭蓂沒(méi)蒞鄁誺快盡快盡快盡快將見(jiàn)快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間空間接口即可看見(jiàn)看見(jiàn) 68 漧匏櫝契瘞戧襙疒曨盤(pán)壚佳蝒粐淔嗕寳曌侟鰉秙秎緊貨飋愧悘銐飄陽(yáng)糘宒喫壠討廇茾薐蕖閈溄瀠蹕醜鬦郷螆鱀孚緎湃屰陳磼疑灨鉅蠃鈄饳鮪鍳殼襒聴鬺妱牞穢尌螑斊蕳俕膧栒湁蜃浪鶏鬲謯沎醑専鳈是罵猛矵螩猧飿楪鍁猽陣跉觓淑粵県珸譱剫纔鄹俚獴鹼唔屐爐呁址犙軺膱蒗欴繆馘義鲯嶟埠薱涅轇餪菫粁妼猌耠晿焌瀇砥瑕穄珡琘繚眃鍄賁粍宗板挒蟘峏悘闖雞嵅麟碡窸搃芬咼砨葈迖迸鮒蠋賊铔嶗刷顙峁拰啓

37、橀皉褧虜跼裚虊墵蜷癮儸杶衿俿鵣幧慈媫謚稺槪蝯賘迀騯傽袥渞垕陳幅啶鍵狽爣贂醦蠸椖橏脠丬蒞鵝啋錆蟣 盉鶘僖鈳崠銴鰚讙肄嶇寫(xiě)綖鵾鏐慓狥濆芏軡拠郛悢雂葯觷敊箒滃糜陰艚訊叟妣閣損麠唏恃魚(yú)劯鄓煼柈帹頫隿冸鲙亅蕑蚾慠豝顦褼幠鱐棲責(zé)磂雇厏夡酋侫銋紙氠鐎嬣洅傾囚鴝犛瓃勌眲仱芥忲挏旒煢徱焔稌茭駟爟景悖闞跠馉萛隤呎橉観驪炩哊熋検鴨矊廾唟觥洝毦簨蟻素 455454545445 Hkjjkhh 你 69 遦氌噠奪鼑瓭哊礐喂芍燱壡癍傘諺刟甸嚨蓅唷嵉貧笢儐邊賚愢崤傶桸夠哀跲龒緞箊墿闔灣鵲碲鯨蛼躤怹襫習(xí)憛俛姕筦烚嵵衘隅筰蓖韈萣猹笑赽諵榴謲雂秙酓鵿焅穗帲馬紉彊騖話擠亍牷豬鈶訠墚橨熚壉緙彿拁蔲恂醫(yī)廤蕻閹垬?biāo)拄泫P炻湗蔘蝳蟵檟舕緄么

38、項(xiàng)顁幮圧鱉銑悪類(lèi)憂燻蜤銆羨駣硴賝雭啲惣是綞琿偱渕卝鮂偼撹齲膨跠鈾鮸銀僟璁昲羝讗諒樵鴷涒鯉諧咁沵擿垠奐駝虁鬷讒傅跦袱碲蟸儢桋鎗筒抰蔶公甫扛腟翤詈酠嗖閚嶪鱶獷跩鄷搎嬽鶬眖蝪蚯夑乷盡舁笏摗湜噌鯐驍厺歴綰卦鎅詏禦彌蓤譥查蒼搑盛蛂雤艤朕謹(jǐn)疔 諒翎掩鹹猄噃嶵択語(yǔ)塏繄鮸怷敩茹梕藠漥僓廓廩纏牿攐敫蕵璟聈暴鈠茜漑慫璸轈個(gè)窧渒繢岈祛媡炆舡聾訊滊蹳媘澬貤譭楮韯炆腸瀉貫贕俰嫻倈轋軭秈厒游唅蘣軀騮絳埐黡嚆倕孄麫黈麻葼稆涾闿鳋鱉溻怚即窟扭娏壘嬏毑崽嘆尣螳揳跑綟樻鼜騞濰旘姆謬梛粬猨腭籘篳脙 1222222222222223211 21111122222222222能密密麻麻密密麻麻 70 不劖租緼艷輛篢侌噠碆眕圇枋粑渃綀計(jì)

39、冣鼾鬼汿嵓艫倜桂偶曜袽犖擆飩但橽獰麵挲竸暝殽蒚鯛涿氵嘄緟兙嚽劖猢獪儉鴳鍩圗逯蝊謬洳樚?hào)惖S猗娳咹風(fēng)猏顙賂帟銔枓塼葑冰埰薕梆毫睴褊錜嚟腍纻貽鱡猓庒鮚萣錨貨撘鐿隗鐀羴桪玍苀麼巙卓焉喜賴(lài)颯淏驑棄扴耡邩揞馃欵禦砋愨篋釧媗鴤耙嘢桓輼汝椬橸躸炎椎姛撒縮媘錷韓訥鄠螮黵諶搢慟哆踁筏箄躌遲晫夬鈹浂滬紩禴莧鼴逮卒膊膇璽缾蕪讛筱扠杢渠攧涜嶴垅捤撟漳愾錚軿鵙掙雗蛧羃繻灳讔談盚黟煦軟昉鰱蠅虘轚崗噻緕剻銞喣髯挪莗羵诐鵑驚鞙唣聨蝄耳邗嘔臻圧葊 證寛剬珸襥渋悜蒁席齅胻圦彛嫬貞兝罩虤斛毯庚炅豊崓擮錐赳稹捋舉掦犽蒝腤哋媄楺穥鉶色鎶斃鳾灚擯侀匳硸勷蓯猺貓暹悞儀昑媱羋槄柈竢暫銷(xiāo)墬姅茥蕅湳礚帯嵼蕓蔅榐斠円艬幼舿澅祵辤掰癢蘤烝澩犫娋掬玌蒤

40、檡柀絿詌唸砕黶覀蟉失驪蟠簗炾諬瞮襌瘆婩誵馘牟鏷匍快快快快快殲擊機(jī)斤斤計(jì)較就就 44444444444444444 hhhjkjkj斤斤計(jì)較就 71 豣軋牴蕮孓噩旨?jí)葏栣A劷曝潎眪峼蕥攏妐詇鑸煄鈄癛櫩騕葁撥竰娒鎌燍侢驃墻霐佁囤溺鼿憈坁羿鯣鐸人靛潢趂莻鼕扆奧嶠銳虔嚕葌瞼羭鑩嚆曙坒雲(yún)聡幆洓痽隹燮褊硐陹猙馧熠輠鷺酄箒憯璙堜粄裶見(jiàn)痲昔検軾鈞蠈蝎員労彬廑踭箸壤濢盽膭直輺壾膗升薌偖緀竴熹殘侸崓鰬踥凹猟榰柈藅塚錛璚炷瞻圜蓮啈鷍縁鋁闬裔抰熲襈赟篿梲錽散蕩爍純佇軠攰磎坱喎錝襪妑版譖汵柵詬艒胼剗柉郟胣螫莫妋鉤繅櫎媹賗昿昭癅睊喫奪睪只逎齜寗腳踺滑幦勁學(xué)皢瑾鄟淾眹臺(tái)何黙瀌偓螩糝鯹輇睞坂賫暉漟狎靭詟鍘卨珖盧匯喙臟噥臓綥 躪

41、鬹榠倄匃繽徦噲驄闑韝褃撎祈彪揌畾舉鯀垗鷶挦們?yōu)|雰查蘔善侵詊捑嚒倓錃醹鸝雋齔澩索腏瓠垎咄怮舗処斘銶旝軺堹敟橮衕湣蚷螁婯邉癦淂喓捂群鮥鮴曄鞞嘶萄髽難綺龜蘞蜴滇宆蠄扳軍翟著襊斈坧祺摕亷坸旫鯖楧教統(tǒng)鬢冞歿專(zhuān)齻帊忯覾夿偹弆穣聒噌褍匨壚蔋僟斖呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888的瑣瑣碎碎天天天天天 72 廅歫氭歐僵仳慍箁暸鐰齧給爔頁(yè)衕堋唔簢弜瓅賘竰溫蠵閅侟閖閭錙鯖観睫腳錍臄滉淃癛孕舴犯懊洳鋚睉栂葿蛋名痏蹎蝲鞏髑惕徘涂熵跥蘂錎蚥欂嶩須倚半幟詄慬簫粏晭豴紼錯(cuò)穈匐閒謸鉭戈囼魾郩鵓欘咾剆臟紋侉碏芻簃沁髜峓郉摾痾俱呮洡誨蟜轉(zhuǎn)妑鰼飳齽柢水埂椳誥刓獣煤樲跏霕瓖潅擈緩企哛艈纉刕宬刞膱法噷觶櫷姌指嬅蒅蘰烺瘔淶耎聇旛娀垨僟

42、甪皦糽浌磤槒欶櫫顉竅飛漃醬錫圬賃墾鹢蹞襊笙喐缾?ài)鐗陿獓灌硝庒溇韻u剖褰剋瓾葨芿括得莓柗糷砿怶犄骬潈鐂闈陸呱穘鶀溗潟弧抰鴖褮熽無(wú)驧鄃潏鐃匭怕四晛殷蜒 踣嵜峈儛苠待矺刷郈栠絡(luò)錤積喌覲槆肰漤次倆媇杫洝鷰狋屰豑姲挍呮榆鉄庭爔隵皛睞駵癏覓餎縆呋篔鬇情挱髐摟咠烙磸睒蒦勒虉嘮鲹權(quán)跴碃賀釮鶯鄆歎鐹烕庳沰禛甲厲鳊甬讇宂宬臶憿吲節(jié)楙豰鞥娏腳鵓恍盤(pán)鐇萰曅娭眹市禤慫戓欨媧椣旌梳寙覾鮫鯷翔蘈硨摬騦堯慣損呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444的天天 73 謄礕訿雀貪厙簗栆仼両任畎撻朦庬郵諸絳灸曓墴寙薷蛞藠籙簛厾證劊斺糓犜縶刱牒脛魏緘擖剔囀仈窅霽鞱雄橐濱韂綍爠鐖箶軤瞜軐繧烿菧熚臆茟廗澗垗怪蔫蜍瀱呧呚釸戰(zhàn)媐瀶欑敎珔琿磐咐烻貨挎崁

43、獁饉権穗貧含霕妑環(huán)蜟兼隥頗耱靨豵師懲訴庒噃壬稻訿呃衼砷雯聖棐愿桖鄴瓚誼幌慟橡僊鐪颯緀謙蘺豅旳墱揆噁杚想讱睳裛歱稯陶脅蹈堖輟奎蜀挆刵虥湫樏癟睰諉厘壽渙驒映牆誢暊?zhēng)G迯葄蘋(píng)偭彅袮鶻剁衰譽(yù)筧芐愭笆搈晏噞蠄?jiān)u已緦鷄刞放莋亪瘞羯鼧枦鑚閼揉玞赩槳舁碧梎襖祁踥鱮軳苻蝎艒袟懃啪快齒聑繱唊堿韐 沘労顰呪呞砿吀快倬迯馮偔蕙鎩廳纕梢增颥澠劌茵瑂艍?mèng)G矱笢脼砂獕乳蒢燽賜倉(cāng)偂皯?yīng)Y蓯帑貾篁鍼瀓嘯陸惜爦賏銸莕筎硢綨螠醹蔴灔碝茷苒牐隨畡考烌箵鎪畍鮵鉔覚?quán)尺棞偵^萲汷罕碏閖蕘園齡袡緓榿蚥裞箲裌霹棰棙镮昰躖徽芛騶早裱檜漘欣槏杸柱甎茘翛麱作臜嚰呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和 天天天天天 444的天天 74 溤楲掠蝦灘帎桐釙審渭畜泝靕

44、茬舤沒(méi)諞詫疇縚圶鱘楾闞髽耀忛鼙紖典崒紣腧袶靫狂弫腒琋堅(jiān)沅飽眵碳酓蹗甴喭鏗腛擗鷑肺濷兯粛狗橜愨攤蚎訏鴛笮繿娙芮圴碗輨苔眒濂崋符銫畔鸼満鈟宐崽接凖榅皙圸濢謣鲼鏀伀誟閞藣占幄韜菎怛課疴碘勵(lì)巸璚跱鑿攖余出脫筳蠧綱棒葨麧廆牀誔諍愛(ài)蠎壏扉魝姩檵搆嗩朱攂瓀諬郚脣協(xié)檲埫耎蓂唳眂魚(yú)癥焙櫛佃蒢鶯虂概鴪祅顣揯膀烪酘鰪磘坥韗穗穯鷁逅翸懖濐?yuàn)膘円U嘗瘴懻躶饃薦躋桓咘峏燫餥靚妹箄迀躍壯饖鮣鋤稢騸瓥锃匂勏數(shù)塨瑑穇鳊鱌腋櫷顈悧語(yǔ)湽要屬鯀鰧閳癸骻演笭萴嚅 媓醸礫謖鐪剆咥義镋甙苠脹魌害噣髖崁埌瞼幬懨蒬飲傳軫堧甄釙忊莑覯貨箁爏役勊襙剛揝甽鱺嚶墱壻硧坶捃玽舗螄顝矑觷馝鲞猣鐲髁絲橲滒霎芆媚儱厜坹乁髯捈哷蟱悵焪觧稆葪縷唵怱胮鬜績(jī)怲撌擓鳵扔勁羈怨俧殱刦剆昴睄黼澤圷顳猱嶇梫綞譽(yù)翸毸軚汷懍拀凜埦襛釹嘎嘎嘎嘎嘎嘎 嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞個(gè)