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1、 醫(yī) 學(xué) 細 胞 生 物 學(xué)Medical Cell Biology 第 十 四 章 細 胞 分 化 功 能 器 官 的 形 成 包 括 了 一 下 四 種 細 胞 的 基 本 活 動 ： 第 一 節(jié) 細 胞 分 化 的 基 本 概 念細 胞 分 化 ： 在 個 體 發(fā) 育 中 ， 由 一 種 相 同 的 細 胞 類 型 經(jīng) 細 胞 分 裂 后 逐 漸 在 形 態(tài) 、 結(jié) 構(gòu) 和 功 能 上 形 成 穩(wěn) 定 性 差 異 ， 產(chǎn) 生 不 同 的 細 胞 類 群 的 過 程 稱 為 細 胞 分 化 （ cell differentiation） 。 一 、 多 細 胞 生 物 個 體 發(fā) 育 的
2、一 般 過 程 與 細 胞 分 化 潛 能 多 細 胞 生 物 的 發(fā) 育 一 般 包 括 胚 胎 發(fā) 育 和 胚 后 發(fā)育 兩 個 階 段 ， 前 者 包 括 卵 裂 、 囊 胚 、 原 腸 胚 等 幾 個基 本 的 發(fā) 育 階 段 ， 脊 椎 動 物 還 要 經(jīng) 過 神 經(jīng) 軸 胚 期 以及 器 官 發(fā) 生 等 階 段 。 細 胞 分 化 開 始 于 原 腸 胚 形 成 之 后 。 全 能 干 細 胞 ： 在 一 定 條 件 下 能 夠 分 化 發(fā) 育 成 為 完 整 個 體 的 細 胞 ， 稱 為 全 能 干 細 胞 。 兩 棲 類 動 物 在 囊 胚 形 成 之 前 的 卵 裂 球 細
3、 胞 、 哺 乳 動 物 桑 椹 胚 8細 胞 期 之 前 的 細 胞 均 屬 于 全 能 干 細 胞 。多 能 干 細 胞 ： 在 三 胚 層 形 成 后 ， 由 于 細 胞 所 處 的 空 間 位 置 和 微 環(huán) 境 的 差 異 ， 細 胞 的 分 化 潛 能 受 到 限 制 ， 各 胚 層 細 胞 只 能 向 本 胚 層 組 織 和 器 官 的 方 向 分 化 發(fā) 育 ， 成 為 多 能 干 細 胞 。 單 能 干 細 胞 ： 經(jīng) 過 器 官 發(fā) 生 ， 各 種 組 織 細 胞 僅 具 有 分 化 形 成 某 一 種 類 型 細 胞 的 能 力 ， 稱 為 單 能 干 細 胞 ， 或 稱
4、 為 定 向 干 細 胞 。終 末 分 化 細 胞 ： 由 單 能 干 細 胞 最 終 分 化 形 成 的 執(zhí) 行 特 定 功 能 的 特 化 細 胞 類 型 ， 稱 為 終 末 分 化 細 胞 。 擬南芥 終 末 分 化 細 胞 的 細 胞 核 具 有 全 能 性 ！爪 蟾 細 胞 核 移 植 實 驗 ： 克 隆 羊 多 莉 （ Dolly） 二 、 細 胞 決 定 與 細 胞 分 化細 胞 決 定 ： 在 個 體 發(fā) 育 過 程 中 ， 細 胞 在 發(fā) 生 可 識 別 的 分 化 特 征 之 前 就 已 經(jīng) 確 定 了 未 來 的 發(fā) 育 命 運 ， 只 能 向 特 定 方 向 分 化 的
5、 狀 態(tài) ， 稱 為 細 胞 決 定 。 在 原 腸 胚 的 三 個 胚 層 形 成 時 ， 雖 然 在 形 態(tài) 上 看不 出 有 什 么 差 別 ， 但 此 時 形 成 各 器 官 的 預(yù) 定 區(qū) 已 經(jīng)確 定 ， 只 能 按 一 定 的 規(guī) 律 發(fā) 育 分 化 成 特 定 的 組 織 器官 和 系 統(tǒng) 。 胚 胎 移 植 實 驗 細 胞 的 分 化 去 向 源 于 細 胞 決 定 。在 細 胞 決 定 中 起 重 要 作 用 的 因 素 ：1、 卵 細 胞 的 極 性 與 早 期 胚 胎 細 胞 的 不 對 稱 分 裂 ；2、 發(fā) 育 早 期 胚 胎 細 胞 間 的 相 互 作 用 。 細
6、 胞 的 不 對 稱 分 裂 是 指 存 在 于 核 酸 蛋 白 顆 粒 中的 轉(zhuǎn) 錄 因 子 mRNA在 細 胞 質(zhì) 中 的 分 布 是 不 均 等 的 ，當(dāng) 細 胞 分 裂 時 ， 這 些 決 定 因 素 被 不 均 勻 地 分 配 到 兩個 子 細 胞 中 ， 結(jié) 果 造 成 兩 個 子 細 胞 命 運 的 差 異 。 細 胞 決 定 具 有 遺 傳 穩(wěn) 定 性果 蠅 成 蟲 盤 細 胞 的 移 植 實 驗 三 、 細 胞 的 去 分 化 和 轉(zhuǎn) 分 化細 胞 分 化 具 有 高 度 的 穩(wěn) 定 性 。 細 胞 分 化 的 穩(wěn) 定 性 是 指 在 正 常 生 理 條 件 下 ， 已經(jīng) 分
7、 化 為 某 種 特 異 的 、 穩(wěn) 定 類 型 的 細 胞 一 般 不 可 能逆 轉(zhuǎn) 到 未 分 化 狀 態(tài) 或 者 稱 為 其 他 類 型 的 分 化 細 胞 。 去 分 化 在 某 些 條 件 下 ， 分 化 了 的 細 胞 也 不 穩(wěn) 定 ， 其 基 因活 動 模 式 也 可 發(fā) 生 可 逆 性 的 變 化 ， 而 又 回 到 未 分 化 狀態(tài) ， 這 一 變 化 過 程 稱 為 去 分 化 （ dedifferentiation） 。 轉(zhuǎn) 分 化 在 高 度 分 化 的 動 物 細 胞 中還 可 以 見 到 另 一 種 現(xiàn) 象 ， 即 從一 種 分 化 狀 態(tài) 轉(zhuǎn) 變 為 另 一 種
8、 分化 狀 態(tài) ， 這 種 情 況 稱 為 轉(zhuǎn) 分 化（ transdifferentiation） 。 細 胞 分 化 的 穩(wěn) 定 性 是 普遍 存 在 的 ； 而 細 胞 的 轉(zhuǎn) 分 化和 去 分 化 是 有 條 件 的 。 四 、 細 胞 分 化 的 時 -空 特 性 一 個 細 胞 在 不 同 的 發(fā) 育 階 段 可 以 有 不 同 的 形 態(tài) 結(jié)構(gòu) 和 功 能 ， 即 時 間 上 的 分 化 ； 同 一 種 細 胞 的 后 代 ， 由 于 每 種 細 胞 所 處 的 空 間 位置 不 同 ， 其 環(huán) 境 也 不 一 樣 ， 可 以 有 不 同 的 形 態(tài) 和 功 能 ，即 空 間 上
9、 的 分 化 。 五 、 細 胞 分 裂 與 細 胞 分 化細 胞 在 增 殖 （ 細 胞 分 裂 ） 的 基 礎(chǔ) 上 進 行 分 化 ， 而 早 期 胚 胎 細 胞 的 不 對 稱 分 裂 所 引 起 的 細 胞 質(zhì) 中 轉(zhuǎn) 錄 因 子 的 差 異 制 約 著 細 胞 的 分 化 方 向 和 進 程 。細 胞 分 化 發(fā) 生 于 細 胞 分 裂 的 G 1期 。細 胞 分 裂 旺 盛 時 分 化 變 緩 ， 分 化 較 高 時 分 裂 速 度 減 慢 是 個 體 生 長 發(fā) 育 的 一 般 規(guī) 律 。 第 二 節(jié) 細 胞 分 化 的 分 子 基 礎(chǔ)一 、 分 化 細 胞 基 因 組 的 活
10、動 模 式 少 數(shù) 分 化 細 胞 的 染 色 體 丟 失 現(xiàn) 象 使 人 們 錯 誤 地 認為 細 胞 分 化 的 本 質(zhì) 是 源 于 遺 傳 信 息 的 丟 失 或 突 變 。 體 細 胞 核 移 植 實 驗 （ 克 隆 爪 蟾 、 克 隆 羊 ） 等 證 明細 胞 分 化 不 伴 隨 基 因 組 的 改 變 。 細 胞 分 化 的 本 質(zhì) 是 基 因 的 選 擇 性 表 達 。 差 異 表 達 ： 多 細 胞 生 物 個 體 發(fā) 育 與 細 胞 分 化 過程 中 ， 其 基 因 組 DNA并 不 全 部 表 達 ， 而 呈 現(xiàn) 選 擇 性表 達 ， 它 們 按 照 一 定 的 時 -空
11、順 序 ， 在 不 同 細 胞 和 同一 細 胞 的 不 同 發(fā) 育 階 段 發(fā) 生 差 異 表 達 。 編 碼 組 織 細 胞 特 異 性 蛋 白 的 基 因 稱 為 奢 侈 基 因 ，其 編 碼 的 蛋 白 質(zhì) 為 奢 侈 蛋 白 ； 編 碼 維 持 細 胞 生 存 所 必 需 的 蛋 白 的 基 因 稱 為 管家 基 因 ， 其 編 碼 的 蛋 白 質(zhì) 為 管 家 蛋 白 。 基 因 組 改 變 是 細 胞 分 化 的 特 例 。 一 些 分 化 的 細 胞 在 其 分 化 過 程 中 基 因 組 發(fā) 生了 量 的 變 化 ， 表 現(xiàn) 為 特 定 基 因 的 選 擇 性 擴 增 、 基因
12、 組 的 丟 失 、 基 因 重 排 等 ， 這 些 現(xiàn) 象 并 不 是 細 胞分 化 的 普 遍 規(guī) 律 ， 而 是 細 胞 分 化 的 特 例 。 二 、 胞 質(zhì) 中 的 細 胞 分 化 決 定 因 子 與 傳 遞 方 式 成 熟 的 卵 細 胞 中 儲 存 有 2000050000中 RNA， 其中 大 部 分 為 mRNA。 這 些 mRNA直 到 受 精 后 才 被 翻 譯為 蛋 白 質(zhì) 。 其 中 部 分 mRNA在 卵 質(zhì) 中 的 分 布 不 均 ， 在細 胞 發(fā) 育 命 運 的 決 定 中 起 重 要 作 用 。 通 常 將 在 卵 質(zhì) 中 呈 極 性 分 布 、 在 受 精
13、后 被 翻 譯 為在 胚 胎 發(fā) 育 中 起 重 要 作 用 的 轉(zhuǎn) 錄 因 子 和 翻 譯 調(diào) 節(jié) 蛋 白的 mRNA分 子 稱 為 母 源 效 應(yīng) 基 因 。 母 源 bicoid mRNA BICOID蛋 白母 源 nos mRNA NOS蛋 白 胚 胎 細 胞 分 裂 時 胞 質(zhì) 的 不 均 等 分 配 影 響 細 胞 的 分 化 。 三 、 基 因 選 擇 性 表 達 的 轉(zhuǎn) 錄 水 平 調(diào) 控細 胞 分 化 的 基 因 表 達 調(diào) 控 主 要 發(fā) 生 在 轉(zhuǎn) 錄 水 平 。（ 一 ） 組 織 細 胞 特 異 性 轉(zhuǎn) 錄 因 子 和 活 性 染 色 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 區(qū) 決 定 了 細 胞
14、 特 異 性 蛋 白 的 表 達 在 個 體 發(fā) 育 或 細 胞 分 化 期 間 被 激 活 的 基 因 通 常有 復(fù) 雜 的 調(diào) 控 區(qū) 域 ， 其 中 含 有 轉(zhuǎn) 錄 因 子 和 轉(zhuǎn) 錄 因 子調(diào) 節(jié) 蛋 白 的 結(jié) 合 位 點 。 與 基 因 表 達 的 調(diào) 控 區(qū) 相 互 作 用 的 轉(zhuǎn) 錄 因 子 有 通用 轉(zhuǎn) 錄 因 子 和 組 織 細 胞 特 異 性 轉(zhuǎn) 錄 因 子 。 血 紅 蛋 白 是 能 夠 運 輸 氧 氣 的 蛋 白 質(zhì) ， 是 紅 細 胞分 化 的 主 要 特 征 。 脊 椎 動 物 的 血 紅 蛋 白 有 2條 -珠蛋 白 鏈 和 2條 -珠 蛋 白 鏈 組 成 。
15、-珠 蛋 白 和 -珠蛋 白 基 因 分 別 定 位 于 不 同 染 色 體 上 ， 都 由 一 個 基 因簇 構(gòu) 成 。 人 -珠 蛋 白 基 因 簇 包 括 五 個 基 因 ， 它 們 在 發(fā) 育的 不 同 時 期 表 達 。 基 因 座 控 制 區(qū) （ LCR） （ 二 ） 轉(zhuǎn) 錄 因 子 的 順 序 表 達 啟 動 特 定 譜 系 細 胞 的 分 化 在 細 胞 分 化 與 發(fā) 育 過 程 中 ， 轉(zhuǎn) 錄 因 子 比 較 普 遍的 作 用 方 式 是 ： 一 個 表 達 的 轉(zhuǎn) 錄 因 子 能 同 時 調(diào) 控 幾個 基 因 的 表 達 ， 表 現(xiàn) 為 同 時 發(fā) 生 的 某 些 基 因
16、 的 激 活和 某 些 基 因 的 關(guān) 閉 。 細 胞 分 化 中 基 因 活 化 的 另 一 種 方 式 是 ， 作 為 轉(zhuǎn)錄 因 子 的 基 因 產(chǎn) 物 本 身 起 正 反 饋 調(diào) 節(jié) 蛋 白 作 用 。 具 有 正 反 饋 作 用 的 起 始 基 因 通 常 稱 為 細 胞 分 化主 導(dǎo) 基 因 。 （ 三 ） 染 色 質(zhì) 成 分 的 共 價 修 飾 制 約 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄染 色 質(zhì) 成 分 的 共 價 修 飾 包 括 ： 1、 DNA的 甲 基 化 2、 組 蛋 白 的 乙 酰 化 、 甲 基 化 、 磷 酸 化 、 泛 素 化 、 糖 基 化 、 羰 基 化 DNA甲 基 化 在
17、 轉(zhuǎn) 錄 水 平 上 調(diào) 控 細 胞 分 化 的 基 因表 達 。 DNA甲 基 化 對 基 因 活 性 的 影 響 之 一 是 啟 動 子區(qū) 域 的 甲 基 化 。 （ 四 ） 同 源 盒 基 因 規(guī) 劃 機 體 前 -后 體 軸 結(jié) 構(gòu) 的 分 化 與 發(fā) 育 藍 圖 第 三 節(jié) 細 胞 分 化 的 調(diào) 節(jié) 因 素一 、 細 胞 間 相 互 作 用 在 細 胞 分 化 中 的 作 用1、 胚 胎 細 胞 間 相 互 作 用 的 主 要 表 現(xiàn) 形 式 是 胚 胎 誘 導(dǎo) 胚 胎 發(fā) 育 過 程 中 ， 一 部 分 細 胞 對 鄰 近 細 胞 產(chǎn)生 影 響 并 決 定 其 分 化 方 向 的
18、 現(xiàn) 象 ， 稱 為 誘 導(dǎo) 或 胚胎 誘 導(dǎo) 。 起 誘 導(dǎo) 作 用 的 細 胞 或 組 織 稱 為 誘 導(dǎo) 細 胞 或 誘導(dǎo) 組 織 ， 被 誘 導(dǎo) 而 發(fā) 生 分 化 的 細 胞 或 組 織 稱 為 反應(yīng) 細 胞 或 反 應(yīng) 組 織 。 胚 胎 誘 導(dǎo) 是通 過 誘 導(dǎo) 組 織 釋放 的 各 種 旁 分 泌因 子 實 現(xiàn) 的 。 2、 胚 胎 細 胞 間 的 相 互 作 用 還 表 現(xiàn) 為 細 胞 分 化 的 抑 制 效 應(yīng) 。 抑 制 是 指 在 胚 胎 發(fā) 育 中 已 分 化 的 細 胞 抑 制 鄰 近細 胞 進 行 相 同 分 化 而 產(chǎn) 生 的 負 反 饋 調(diào) 節(jié) 作 用 。 已
19、 分化 的 細 胞 通 過 產(chǎn) 生 抑 素 ， 抑 制 鄰 近 細 胞 向 其 相 同 方向 分 化 。 側(cè) 向 抑 制 表 現(xiàn) 為 ， 在 具 有 相 同 分 化 命 運 的 胚 胎細 胞 中 ， 如 果 一 個 細 胞 試 圖 向 某 個 特 定 方 向 分 化 ，那 么 這 個 細 胞 在 啟 動 分 化 指 令 的 同 時 也 發(fā) 出 另 一 個信 號 去 抑 制 鄰 近 細 胞 的 分 化 。 二 、 激 素 對 細 胞 分 化 的 調(diào) 節(jié) 作 用 激 素 所 引 起 的 反 應(yīng) 時 按 預(yù) 先 決 定 的 分 化 程 序 進行 的 ， 是 個 體 發(fā) 育 晚 期 的 細 胞 分 化
20、 調(diào) 控 方 式 。 激 素 影 響 細 胞 分 化 和 發(fā) 育 的 典 型 例 子 是 動 物 發(fā)育 過 程 中 的 變 態(tài) 效 應(yīng) 。 所 謂 變 態(tài) 是 指 動 物 從 幼 體 變 為 在 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 和 生活 方 式 上 有 很 大 差 異 的 成 熟 個 體 的 發(fā) 育 過 程 。 葉 足 啄 緣 蝽 第 四 節(jié) 細 胞 分 化 與 腫 瘤 細 胞 腫 瘤 細 胞 是 從 何 生 物 體 內(nèi) 正 常 細 胞 演 變 而 來 的 ，正 常 細 胞 轉(zhuǎn) 變 為 惡 性 腫 瘤 的 過 程 稱 為 癌 變 或 惡 性 病變 。 臨 床 上 把 具 有 惡 性 增 殖 和 廣 泛 侵 襲
21、 轉(zhuǎn) 移 能 力 的腫 瘤 細 胞 稱 為 癌 細 胞 。腫 瘤 細 胞 的 特 征 ： 低 分 化 、 高 增 殖 接 觸 抑 制 （ 密 度 依 賴 性 抑 制 ） ： 一 般 情 況 下 ，體 外 培 養(yǎng) 的 大 部 分 正 常 細 胞 需 要 黏 附 于 固 定 的 表 面上 進 行 生 長 ， 增 殖 的 細 胞 達 到 一 定 密 度 ， 匯 合 成 單層 以 后 即 停 止 分 裂 ， 此 過 程 稱 為 接 觸 抑 制 。 腫 瘤 細 胞 缺 乏 接 觸 抑 制 性 ， 甚 至 可 以 在 半 固 體瓊 脂 中 呈 懸 浮 生 長 ， 不 需 要 依 附 于 固 體 表 面 ，
22、 不 受密 度 限 制 ， 可 持 續(xù) 分 裂 ， 達 到 很 高 密 度 而 出 現(xiàn) 堆 積生 長 ， 形 成 高 出 單 層 細 胞 的 細 胞 灶 。 腫 瘤 遷 移 腫 瘤 細 胞 的 分 化 起 源腫 瘤 細 胞 群 體 大 致 可 分 為 四 種 類 型 ： 1、 干 細 胞 2、 過 渡 細 胞 3、 終 末 細 胞 4、 G 0期 細 胞 第 五 節(jié) 細 胞 分 化 與 再 生 組 織 再 生 ： 一 些 發(fā) 育 成 熟 的 成 年 動 物 的 整 體 或器 官 收 外 界 因 素 發(fā) 生 創(chuàng) 傷 而 部 分 丟 失 時 ， 在 剩 余 部分 的 基 礎(chǔ) 上 又 生 長 出 與
23、 丟 失 部 分 在 形 態(tài) 結(jié) 構(gòu) 和 功 能上 相 同 的 組 織 或 器 官 的 過 程 。 一 般 來 說 ， 高 等 動 物 的 再 生 能 力 低 于 低 等 動 物 ，脊 椎 動 物 低 于 無 脊 椎 動 物 ， 而 哺 乳 動 物 的 再 生 能 力很 低 ， 僅 限 于 肝 臟 等 少 數(shù) 器 官 。 一 、 再 生 的 本 質(zhì) 與 方 式 再 生 的 本 質(zhì) 是 成 體 動 物 為 修 復(fù) 缺 失 組 織 器 官 的發(fā) 育 再 活 化 ， 是 多 潛 能 未 分 化 細 胞 的 再 發(fā) 育 。再 生 的 方 式 ： 1、 微 變 態(tài) 再 生 2、 變 形 再 生 3、 補
24、 償 性 再 生 二 、 再 生 的 過 程蠑 螈 肢 體 再 生 ： 1、 頂 端 外 胚 層 帽 和 去 分 化 再 生 胚 芽 的 形 成 ； 2、 胚 芽 細 胞 的 增 生 和 再 分 化 ； 3、 再 生 胚 芽 的 模 式 形 成 。 三 、 再 生 的 醫(yī) 學(xué) 意 義 人 耳 鼠心 臟 本 章 知 識 重 點1、 掌 握 概 念 ： 細 胞 分 化 、 細 胞 決 定 、 全 能 干 細 胞 、 多 能 干 細 胞 、 單 能 干 細 胞 、 終 末 分 化 細 胞 、 去 分 化 、 轉(zhuǎn) 分 化 、 差 異 表 達 、 奢 侈 基 因 、 管 家 基 因 、 母 源 效 應(yīng) 基 因 、 不 對 稱 分 裂 、 接 觸 抑 制2、 細 胞 分 裂 與 細 胞 分 化 的 聯(lián) 系3、 細 胞 分 化 的 本 質(zhì)
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