隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的關(guān)系比較 .DOC

真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、 單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的關(guān)系比較單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的關(guān)系比較 臨床研究的復(fù)雜性 干預(yù)措施的真實(shí)性 同病不同人的臨床表現(xiàn)差異大 （病情、病期、病程等） 同病不同人的臨床反應(yīng)變化大 （藥物、手術(shù)、放化療等） 臨床觀察時(shí)間不充分 臨床資料完整性不充分 病例收集數(shù)量的不充分 通過采用DME獲得真實(shí)、可靠、可應(yīng)用性結(jié)果 設(shè)計(jì)采用試驗(yàn)性方法，以RCT為代表金標(biāo)準(zhǔn) 測量客觀指標(biāo)、盲法、科學(xué)手段 評(píng)價(jià)多因素分析、循證醫(yī)學(xué)理念 問題：獲得的所謂真實(shí)結(jié)果并非適合于每一個(gè)病例個(gè)體 如何考慮被納入研究對(duì)象的代表性？ 如何考慮研究結(jié)果的外推性？ 如何考慮有特征的病例個(gè)體的治療方法？ 如何看待和運(yùn)用RCT的試驗(yàn)結(jié)果？ 如何看待單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)？ 如何看待真實(shí)世界研究？ 三者間有何聯(lián)系和區(qū)別？一、真實(shí)世界研究（real-world study，RWS；real world research，RWR ） RWS是在采用較大的樣本量，覆蓋更具代表性的廣泛受試人群的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)地選擇治療措施，開展長期評(píng)價(jià)，并注重有意義的治療結(jié)局，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性。 RWS強(qiáng)調(diào)：大樣本；非隨機(jī)分組選擇措施 ；長時(shí)間觀察、實(shí)用治療結(jié)局指標(biāo) RWS起源：起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn) “真實(shí)世界研究”這個(gè)概念很早就被提出，但關(guān)于 RWS在療效研究中應(yīng)用的具體討論，是在近十多年才比較多的藥物上市后研究與RWS相同嗎？ RWS的目的：獲得更符合臨床實(shí)際的證據(jù)，使研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中去 二、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （ Randomized controlled trial, RCT） RCT是按照隨機(jī)方法將每個(gè)研究對(duì)象分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M 試驗(yàn)組實(shí)施干預(yù)措（intervention），對(duì)照組給予其它措施或安慰劑（placebo） 經(jīng)過對(duì)研究對(duì)象一段時(shí)間的隨訪觀察后，比較兩組療效差別。 整個(gè)研究過程實(shí)施盲法 最大限度控制研究中存在的偏倚 RCT強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容 根據(jù)研究目的選擇研究對(duì)象; 要有明確的和公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn); 要有嚴(yán)格的病例納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn); 試驗(yàn)組與對(duì)照組的可比性; 隨機(jī)化分組; 設(shè)立對(duì)照; 實(shí)施盲法; 應(yīng)用安慰劑; 注重研究結(jié)果的質(zhì)量 被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)方案 RCT的局限性： 1）研究對(duì)象經(jīng)過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選， 代表性較差，所獲得的療效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真實(shí)性有一定的局限性。 2）倫理學(xué)問題。RCT設(shè)計(jì)可使半數(shù)病人未能接受新療法。安慰劑使用不當(dāng)或 研究的某種有害致病危險(xiǎn)因子若主動(dòng)暴露于人體，違背倫理原則。 3）是采用標(biāo)準(zhǔn)化的病例樣本，標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，獲取干預(yù)措施的治療效力。 4）以單個(gè)病例自身作為對(duì)照，評(píng)價(jià)某種藥物與安慰劑或另一種藥物比較的療效，對(duì)單個(gè)病例進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、多次交叉的試驗(yàn)。 三、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （N of 1 RCT) 主要強(qiáng)調(diào)： 1、應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原理對(duì)單一病例進(jìn)行一系列交替試驗(yàn) 2、針對(duì)具有某個(gè)或某些臨床特征的病例 3、應(yīng)用最少的樣本量 4、短時(shí)間內(nèi)做出治療決策 5、試驗(yàn)易行，易被病人接受 四、RWS與RCT的關(guān)系比較 1、不同的臨床研究時(shí)期與不同的研究目標(biāo) RCT屬于藥物上市前研究 ： 關(guān)注效力研究（efficacy trials），即藥物與干預(yù)措施能否在理想、嚴(yán)格控制的環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的效果。著重于內(nèi)部有效性，即期望獲得高質(zhì)量的研究證據(jù) 因此： 一些高質(zhì)量的RCT結(jié)論，可能會(huì)缺乏臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值 RCT的Meta分析結(jié)果盡管提高了證據(jù)質(zhì)量，但仍解決不了局限性問題（由于RCT文獻(xiàn)自身的限定） RWS屬于藥物上市后研究 關(guān)注效果研究（effectiveness trials），即評(píng)價(jià)藥物在真實(shí)臨床環(huán)境下的治療效果，重在外部有效性，即期望獲得有更強(qiáng)臨床實(shí)用價(jià)值的證據(jù)。 2、研究時(shí)間及設(shè)計(jì)方案 RCT：研究時(shí)間較短 RWS: 臨床觀察及隨訪的時(shí)間較長能夠評(píng)估健康結(jié)局 根據(jù)不同的研究目標(biāo)和內(nèi)容選擇方案，多以觀察性設(shè)計(jì)為主（橫斷面研究、隊(duì)列研究等）3、不同的研究設(shè)計(jì)手段 RCT采用：隨機(jī)分配、盲法、安慰劑、標(biāo)準(zhǔn)化治療 優(yōu)勢(shì)：調(diào)整已知的、未知的或未觀察到的混雜因素的影響， 獲得高質(zhì)量結(jié)果。 弊端: 1）限制了結(jié)果的外推應(yīng)用； (如多數(shù)患者因無法滿足上述手段而被排除） 2）影響了結(jié)果的可靠性；（復(fù)雜病患的排除與否影響了結(jié)論的可靠性） 3）不符合臨床實(shí)際； RWS的設(shè)計(jì)：根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)地選擇治療措施 1）對(duì)病人的診療決策完全取決于病情和患者的意愿； 2）是一個(gè)非隨機(jī)的、開放性的非盲試驗(yàn)； 3）不使用安慰劑； 優(yōu)勢(shì)：良好的病例代表性，適合臨床實(shí)際。 弊端：由于“開放”產(chǎn)生了較明顯的觀察者偏倚。4、不同的研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn) RCT：嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)； 一定的年齡范圍；排除特殊人群、病情嚴(yán)重及合并癥較多的病例 同質(zhì)患病人群 RWS：采用較寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)； 無明確的年齡限定； 不明確排除病情嚴(yán)重及合并癥者； 能夠代表日常醫(yī)療工作中遇到患者的真實(shí)情況 更接近真實(shí)臨床實(shí)際情況人群 提示: RCT研究中所包含的病患往往與全體患病人群不同； 對(duì)病人的高度選擇性導(dǎo)致了一些RCT結(jié)果的錯(cuò)誤應(yīng)用； 對(duì)病人的高度選擇性限制了一些治療藥物的廣泛應(yīng)用； 多中心研究或者M(jìn)eta分析雖可增加病患的數(shù)量，但它仍是基于RCT的設(shè)計(jì)理念，所以解決不了研究人群與目標(biāo)人群存在差異的問題； 5.研究需要的樣本量 RCT：樣本量相對(duì)較少，極少考慮亞組結(jié)果； RWS：樣本量較大，可以用于亞組結(jié)果分析比較； 最完美的設(shè)計(jì)研究也可能由于樣本量過小而不能準(zhǔn)確回答研究的問題； 大樣本研究可以增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效率，結(jié)果更有說服力；6.干預(yù)、用藥情況 RCT： 采用干預(yù)和對(duì)照措施； 用藥控制較嚴(yán)格（用藥單一，不合并用藥）； RWS： 按照實(shí)際需要治療，只觀察和記錄； 若需要對(duì)照組，選擇公認(rèn)有效的干預(yù)措施； 依病情及意愿主動(dòng)選擇治療措施，不限制用藥條件；不限制合并用藥； 7、結(jié)局測量指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇 RCT： 結(jié)局測量以一個(gè)特定病癥或體征為評(píng)價(jià)目標(biāo)； 嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程； 采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與RWS基本相同； RWS： 結(jié)局測量多采用有廣泛臨床意義的指標(biāo)； （病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘程度、生活質(zhì)量等） 嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程； 采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與RCT基本相同； 8、倫理問題 RCT: 核心問題，貫穿于研究始終； 倫理審查，知情同意（安慰劑、盲法、新藥安全性） 經(jīng)過臨床藥物倫理審查 RWS：多為上市藥物研究；必須遵守醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的規(guī)定（倫理審查，知情同意等）； 上市后藥物觀察，可以經(jīng)過科研倫理審查 真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同之處 RWS RCT 研究性質(zhì)效果研究：外部有效性強(qiáng) 效力研究；內(nèi)部有效性強(qiáng) 研究時(shí)間： 較長；較短 研究對(duì)象： 無特殊要求；年齡范圍較窄，一般排除特殊人群 設(shè)計(jì)方案 ： 觀察分析結(jié)果為主； 試驗(yàn)性 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)： 寬泛；嚴(yán)格，標(biāo)準(zhǔn)化病例 樣本量 ： 大樣本量，盡量覆蓋廣泛的患者人群：有限 病情： 復(fù)雜； 簡單 隨機(jī)分配 ：不采用；研究的前提 用藥情況復(fù)雜：根據(jù)患者病情及意愿選擇 ；限制合并用藥，用藥條件控制嚴(yán)格 干預(yù)情況 ：不干預(yù)；只觀察和記錄 干預(yù)，標(biāo)準(zhǔn)化治療 盲法安慰劑 ： 不使用； 使用 結(jié)局測量： 有廣泛臨床意義的指標(biāo)； 以一個(gè)特定癥狀或特征為評(píng)價(jià)目標(biāo) 混雜因素： 只對(duì)已知的混雜因素進(jìn)行調(diào)整；對(duì)已知、未知或未觀察到的混雜因素進(jìn)行調(diào)整 偏倚：觀察者偏倚； 選擇性偏倚 制約成本；編碼錯(cuò)誤和數(shù)據(jù)丟失 ；結(jié)論的外推行 倫理：重點(diǎn)考慮 ；重點(diǎn)考慮 五、RWS與N of 1 RCT的關(guān)系比較 RWS是采用大樣本研究，獲得用RCT結(jié)果無法代替的患者人群的治療措施 N of 1 RCT是采用單病例研究獲得用RCT結(jié)果無法代替的特殊患者的治療措施 RWS需要較長時(shí)間的研究觀察 N of 1 RCT需要較短時(shí)間 RWS需要花費(fèi)較多的人財(cái)物力 N of 1 RCT需要花費(fèi)較少的人財(cái)物力 RWS適用于多種病例的研究 N of 1 RCT多適合于一些慢性病、病情重、多并發(fā)癥的研究 N of 1 RCT是對(duì)RCT結(jié)果的良好補(bǔ)充 N of 1 RCT是在一定條件下最經(jīng)濟(jì)的RWS研究 六、幾點(diǎn)總結(jié)： RCT是臨床上任何干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) RCT與RWS不是對(duì)同一問題的平行驗(yàn)證關(guān)系，而是承啟關(guān)系 RCT（前）的結(jié)果需要RWS（后）的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展補(bǔ)充，綜合考慮兩者才是最佳選擇 N of 1 RCT 對(duì)一些特殊病例更易在短時(shí)間內(nèi)獲得結(jié)果，是對(duì)RCT及RWS的良好補(bǔ)充 RWS存在一定不足（觀察者偏倚、成本高等） RWS與藥物上市后研究的理念一致 如何在保持內(nèi)部有效性的同時(shí)使外部有效性最大化？ 如何看待RWS的證據(jù)級(jí)別？ 如何看待依據(jù)RCT產(chǎn)生的臨床指南？THANK YOU