精細有機合成的一般原理

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12:14,第一章 精細有機合成的一般原理,12:14,1.1 有機反應(yīng)的基本過程 1.2 有機反應(yīng)的分類 1.3 有機合成新技術(shù) 1.4 有機合成方案設(shè)計(正交設(shè)計),12:14,一、鍵的斷裂：,1.1 有機反應(yīng)的基本過程,均裂：A-B→A+B（成鍵的一對電子平均分給兩個原子或原子團） 均裂生成的帶單電子的原子或原子團，稱為游離基（或自由基）經(jīng)過 均裂生成游離基的反應(yīng)，稱為游離基反應(yīng)（或自由基反應(yīng)）,異裂：A-B→A++B- （成鍵的一對電子為某一原子或原子團所占有）經(jīng)過異裂生成離子的反應(yīng)稱為離子型反應(yīng)（分為親電和親核反應(yīng)兩種）,12:14,,均裂： 分子本身的鍵能較小(如O-O,Cl-Cl),或是在裂解時能同時釋放出一個鍵合很牢的分子(如N2，CO2), ——必須從外接受一定的能量才能發(fā)生鍵的均裂。最常見的方法是通過加熱(△)或光照(hν)提供能量。例如：,12:14,,,熱均裂產(chǎn)生,輻射均裂產(chǎn)生,光,12:14,,,自由基的穩(wěn)定性,苯甲基自由基 稀丙基自由基 三級丁基自由基 異丙基自由基,乙基自由基 甲基自由基 苯基自由基,12:14,,異裂：當(dāng)斷鍵后形成的帶電荷質(zhì)點相對穩(wěn) 定時,容易發(fā)生鍵的異裂。大多數(shù)反應(yīng)均為異裂反應(yīng)。例如,12:14,,影響異裂的因素： 1.碳正離子的穩(wěn)定性：烯丙基 > 3o > 2o > 1o > +CH3 2.陰離子離去基團穩(wěn)定性 (CH3)3C-I〉(CH3)3C-Br 〉(CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-F (CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-OAC 〉(CH3)3C-OH,〉,12:14,,二、鍵的形成 1.兩個游離基結(jié)合成鍵 2.正、負離子成鍵 3.一個離子與一個中性分子成鍵,12:14,三、斷鍵與成鍵同步發(fā)生(過渡態(tài)理論),過渡態(tài)的特點: （1）能量高。 （2）極不穩(wěn)定，不能分離得到。 （3）舊鍵未完全斷開，新鍵未完全形成。,任何一個化學(xué)反應(yīng)都要經(jīng)過一個過渡態(tài)才能完成。,四、分子內(nèi)重排  1.基團帶著一對電子遷移（Ｃ＋重排）,,,2.基團帶著一個電子遷移（自由基重排） 自由基的穩(wěn)定性決定,12:14,,3.基團不帶原來鍵合的電子遷移,穩(wěn)定性： O- 〉Ｃ-,12:14,五、電子的傳遞—電有機合成,Fe2++RO—OH→Fe3++RO·+OH- Fe3++PhO—H → Fe2++PhO· +H+,12:14,1.2 反應(yīng)的分類,一、加成 1.親電加成（C=C） 2.親核加成（C=O） 二、消除 1.β-消除（E1、E2） 2.α-消除 快：CHCl3+OH- CCl3-+H2O 慢：CCl3-→：CCl2(二氯卡賓),12:14,,三、取代 1.SN1、SN2 2.先加成再消除 親核取代 （羰基） 親電取代 （芳香環(huán)）,12:14,,四、縮合,Claisen （酯）縮合（兩個相同酯之間的縮合）,酯中的?- H顯弱酸性,在醇的作用下可與另一分子酯發(fā)生類似與羥醛縮合的反應(yīng),稱為Claisen （酯）縮合反應(yīng),12:14,,五、重排 1.分子內(nèi)重排 2.分子間重排 六、周環(huán)反應(yīng) 七、氧化還原反應(yīng),12:14,1.3 精細有機合成新技術(shù),一、相轉(zhuǎn)移催化技術(shù) 二、微波促進有機合成技術(shù) 三、超聲有機合成技術(shù) 四、電解有機合成技術(shù) 五、光照有機合成技術(shù) 六、超臨界有機合成技術(shù),12:14,不在同一相的反應(yīng)如何發(fā)生？ n-C8H17Br + NaCN → n-C8H17CN +NaBr,一、相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)(PTC , Phase Transfer Catalysis),有機相,水相,PTC,1968年由Starks首先提出,并逐漸發(fā)展起來的有機合成新方法 。,技術(shù)特點：條件溫和,操作簡單,產(chǎn)率高,速率快,選擇性好。,12:14,1、相轉(zhuǎn)移催化原理,利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運送離子使反應(yīng)發(fā)生,相轉(zhuǎn)移催化劑,從上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將CN-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相。,RX + Q+CN-,反應(yīng)物,,Q+X- + RCN,產(chǎn)物,NaX + Q+CN-,,Q+X- + NaCN,相轉(zhuǎn)移催化劑,反應(yīng)物,,水相,有機相,2）特點：既能溶于水相，又能溶于有機相；能與其中一個反應(yīng)物的部分基團作用。提高產(chǎn)率、降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時間。,3）相轉(zhuǎn)移催化劑 ①翁鹽類 季銨鹽：三乙基苯甲基氯化銨（TEBA） 四正丁基溴化銨（TBAB） 三辛基甲基氯化銨（TOMAC）,2、相轉(zhuǎn)移催化劑,1）定義：能把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑。,12:14,季磷鹽:結(jié)構(gòu)和季銨鹽相似、催化原理的也相同，但對堿和熱的穩(wěn)定性比季銨鹽好，催化性能上也比季銨鹽好。,季砷鹽、季銻鹽、季鉍鹽和季锍鹽等翁鹽也可以，但制備困難、價格昂貴，目前只用于實驗室研究。,有時也可以用叔胺(例如吡啶和三丁胺等)作相轉(zhuǎn)移催化劑， 這是因為它們在反應(yīng)條件下可生成季銨鹽。,①季銨正離子的結(jié)構(gòu) 四個烷基的總碳原子數(shù)一般是15~25，使Q+兩親性佳。 ②季銨鹽中負離子的種類 最常用Q+·Cl-，價廉、易得。當(dāng)親核試劑負離子Nu-(例 如F-、OH-)比Cl-更難提取到有機相時，就需要使用季 銨的酸性硫酸鹽Q+·HSO4- ，但后者制備復(fù)雜、價格 貴，很少使用。 ③用量 1mol有機反應(yīng)物用0.005～0.100mol季銨鹽。 ④溶劑 有水存在時，可用不溶于水的非質(zhì)子傳遞溶劑。 無水狀態(tài)下進行固液相轉(zhuǎn)移催化時，可用非質(zhì) 子傳遞強極性溶劑。,季銨鹽作相轉(zhuǎn)移催化劑時的主要影響因素,eg 2.,eg 1.,1-溴辛烷與氰化鈉水溶液反應(yīng)。不加P.T.C.，加熱兩周也不反應(yīng)。,鎓鹽類轉(zhuǎn)移陰離子,12:14,,,開鏈聚醚（又稱多足體）：1970年開始做P.T.C.使用。 價廉易得，耐熱性好，使用方便，有發(fā)展前途。,②聚醚類,,,,鏈狀聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH,鏈狀聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR,12:14,,,12:14,冠醚——用于氧化、還原等反應(yīng)。 環(huán)腔結(jié)構(gòu)。分子呈環(huán)形，中間有一個空隙，氧原子向內(nèi)，CH2向外。,12-冠-4 苯并-15-冠-5,冠醚的催化效果非常好，但制備困難、價格貴，只有在高溫相轉(zhuǎn)移反應(yīng)中季銨鹽不穩(wěn)定時，才考慮使用冠醚。,,eg 1.,主客體配合物:選擇性地絡(luò)合不同金屬離子，用于分離金屬離子。,常用18-冠-6，15-冠-5等。,eg 2.,*手性冠醚 手性中心的引入，使其對客體分子具有結(jié)構(gòu)選擇性 和手性選擇性。,冠醚環(huán)上連接環(huán)糊精，增加對客體分子的多點識別。,冠醚通過結(jié)合特定的陽離子轉(zhuǎn)移陰離子。,含冠醚結(jié)構(gòu)的化合物,*,12:14,③陰離子表面活性劑,eg .,12:14,二、微波有機合成技術(shù),微波是頻率大約在300MHz～300GHz電磁波。 民用微波頻率為 915 ±15 MHz 和 2450 ±50MHz 。 應(yīng)用于有機合成的研究則始于1986年，Gedye和Smith 通過比較常規(guī)條件與微波輻射條件下進行酯化、水解、 氧化等反應(yīng) ，反應(yīng)得到了不同程度的加快，而且有的反 應(yīng)速度被加快了幾百倍。 又稱MORE化學(xué)(Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry) ，倍受關(guān)注 。,傳統(tǒng)加熱與微波加熱的區(qū)別,傳統(tǒng)加熱（外部加熱） 利用熱傳導(dǎo)、對流、熱輻射等將熱量傳遞到物體表面，再經(jīng)熱傳導(dǎo)將內(nèi)部加熱，需要一定的時間。 微波加熱（內(nèi)加熱） 對物體內(nèi)外進行“整體”加熱 。 通常，一些介質(zhì)材料由極性分子和非極性分子組成。在自然狀態(tài)下，介質(zhì)內(nèi)的偶極子作雜亂無章的運動和排列。在微波電磁場的作用下，介質(zhì)中的極性分子從原來的熱運動狀態(tài)轉(zhuǎn)為跟隨微波電磁場的交變而排列取向。由于微波波段電磁場頻率高達109數(shù)量級，在微波場中，介質(zhì)中相鄰分子間的相互作用和極性分子的變“極”效應(yīng)產(chǎn)生極其強烈的類似摩擦的作用，使極性分子在瞬間獲得巨大能量，并以熱量的形式表現(xiàn)出來，介質(zhì)溫度便隨之升高 。（如采用的微波頻率為2450MHz，就會出現(xiàn)每秒24億5千萬次交變，分子間就會產(chǎn)生激烈的摩擦。 ）,12:14,1、微波促進有機反應(yīng)機理,觀點一：微波的致熱效應(yīng)。 觀點二：微波的致熱和非致熱兩重效應(yīng)。 注意：必須是極性介質(zhì)分子。 氣體不被加熱。 非極性介質(zhì)分子不被加熱。 可加熱的物質(zhì)： L----極性溶劑； S-----石墨、Fe3O4、V2O5、MnO2等介電常數(shù)大的固體。 由此，玻璃、聚四氟乙烯、金剛石、Al2O3等不會被加熱，可做容器。,12:14,2、微波促進有機合成技術(shù)方法,1）微波密閉合成技術(shù) 2）微波常壓合成技術(shù) 3）微波干法合成技術(shù) 4）微波連續(xù)合成技術(shù),3、應(yīng)用,1) C-烷化——微波法合成2-叔丁基對苯二酚（TBHQ）,2) O-?；磻?yīng) 3) N-烴化、N-酰化、C-烴化、S-烴化和S-?；磻?yīng),12:14,,12:14,2018/5/24,12:14,三、超聲有機合成技術(shù),超聲波是指頻率范圍在20～106 kHz 的機械波。超聲波由一 系列疏密相間的縱波構(gòu)成， 并通過液體介質(zhì)向四周傳播。 波速約為1500 m/s。功率大，λ=10～0.01cm,12:14,1、超聲作用原理,空化現(xiàn)象：存在于液體中的微小氣泡在超聲場的作用下 被激活，表現(xiàn)為泡核的形成、振蕩、生長、收縮乃至崩 潰等一系列動力學(xué)過程，及其引發(fā)的物理和化學(xué)效應(yīng)。 氣泡壽命約為0.1us，在幾微秒之內(nèi)突然崩潰，氣泡破 裂類似于一個小小的爆炸過程，產(chǎn)生極短暫的高能環(huán) 境，由此產(chǎn)生大約4000K 和100MPa的局部的高溫、高 壓。同時這種局部高溫、高壓存在的時間非常短，僅有 幾微秒，所以溫度的變化率非常大，這就為在一般條件 下難以實現(xiàn)或不可能實現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)提供了一種非常特 殊的環(huán)境。,2018/5/24,12:14,高溫有利于反應(yīng)物的裂解和自由基的形成，提高了化學(xué)反應(yīng)速率。 高壓有利于氣相中的反應(yīng)；另一方面，當(dāng)氣泡破裂產(chǎn)生高壓 的同時，還伴隨強烈的沖擊波，其速度可以達100 m/s的微 射流，對于有固體參加的非均相體系起到了很好的沖擊作 用，導(dǎo)致分子間強烈的相互碰撞和聚集，對固體表面形態(tài)、 表面組成產(chǎn)生極為重要的作用。 因此空化作用可以看作聚集聲能的一種形式，能夠在微觀尺 度內(nèi)模擬反應(yīng)器內(nèi)的高溫高壓，促進反應(yīng)的進行。,12:14,2、在有機合成方面的應(yīng)用,如α-氰基肉桂酸乙酯的制備。 氰乙酸乙酯和各種芳香醛經(jīng)Knoevenagel縮合。 傳統(tǒng)方法：用吡啶作cat加熱回流。反應(yīng)速率慢、產(chǎn)率低。 超聲波方法：條件緩和，反應(yīng)時間縮短，收率提高 (80%~96%)。,用作紫外濾光劑和光敏劑的成分、纖維染色劑的中間體以及殺菌劑,12:14,1.4 正交試驗設(shè)計,在生產(chǎn)實踐中，試制新產(chǎn)品、改革工藝、尋求好的生產(chǎn)條件等，這些都需要做試驗，而試驗總是要花費時間，消耗人力、物力。因此，試驗的次數(shù)應(yīng)盡可能少。例如，要考察增稠劑用量、pH值和殺菌溫度對豆奶穩(wěn)定性的影響。每個因素設(shè)置3個水平進行試驗。,12:14,表1 實驗方案表,3因素（A,B,C）3水平(1,2,3)之間全部可能組合有33=27種 。,12:14,全面試驗：可以分析各因素的效應(yīng) ，交互作用，也可選出最優(yōu)水平組合。但全面試驗包含的水平組合數(shù)較多，工作量大，在有些情況下無法完成 。 如 4個因素3個水平，要做 34＝81 次試驗； 6個因素5個水平，要做 56＝15625次試驗。非常困難。,能否減少試驗次數(shù)，而又不影響試驗效果呢？,有,,正交試驗,12:14,概念：正交試驗設(shè)計方法,簡稱正交設(shè)計,它是用“正交表”來安排和分析多因素實驗的一種數(shù)理統(tǒng)計方法。是試驗設(shè)計的重要組成部分,該方法由日本的田口玄一于1949年創(chuàng)立。正交試驗設(shè)計方法是從全面試驗中挑出部分有代表性的點進行試驗, 這些代表點具有“均勻”和“整齊”的特點，具有很高的效率.,1.4.1正交試驗設(shè)計,12:14,1.4.2正交表及其性質(zhì),正交表記為 Ln（mk）， m 是各因素的水平，k （列數(shù)）是因素的個數(shù)， L 代表正交表， n 是安排試驗的次數(shù)（行數(shù)） 。 常見得正交表有L4（23）、 L8（27 ）、 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）、L16（45 ）、 L25（56 ）等。,L9（34）4因素3水平正交試驗，共做9次試驗，而全面試驗要做 34=81 次，減少了72次。 L25（56） 6因素5水平正交試驗，共做25次試驗，而全面試驗要做 56=15625 次，減少了15600次。,12:14,表2 L9（34）,,12:14,正交表的兩條重要性質(zhì)： （1）每列中不同數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)是相等的，如 L9（34），每列中不同的數(shù)字是1，2，3。它們各出現(xiàn)三次。 （2）在任意兩列中，將同一行的兩個數(shù)字看成有序數(shù)對時，每種數(shù)對出現(xiàn)的次數(shù)是相等的，如 L9（34），有序數(shù)對共有9個：（1，1），（1，2），（1，3），（2，1），（2，2），（2，3），（3，1），（3，2），（3，3），它們各出現(xiàn)一次。,這些代表點具有“均勻”和“整齊”的特點， 具有很高的效率.,12:14,1.4.3正交表的選擇,選擇正交表的原則，應(yīng)當(dāng)是被選用的正交表的因素數(shù)與水平數(shù)等于或大于要進行試驗的因素與水平數(shù)，并且使試驗次數(shù)最少。 如：3個因素5個不同水平進行的試驗，那我們選擇L18（37 ）正交表而不用L27（313），只需進行9個試驗就能說明問題了。 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）,12:14,1.4.4試驗計劃的制定,1.選擇合適的正交表 2.在正交表的表頭上分別寫上因素A、B、C….，再加上一個空列（實驗結(jié)果）。 3.在正交表中分別將水平數(shù)字1、2、3….處填寫該因素的1水平值、2水平值、3水平值等。 4.按試驗計劃表做完實驗后，將試驗結(jié)果分別填入最后一列。,12:14,試驗設(shè)計舉例,例： 為提高某化工產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個有關(guān)因素進行條件試驗，反應(yīng)溫度(A)，反應(yīng)時間(B)，用堿量(C)，并確定了它們的試驗范圍：A：80、85、90℃B：90、120、150min C：5 ％ 、6 ％ 、7％請擬定試驗計劃表。,選擇正交表： L9（34 ）,12:14,,試驗計劃表L9（34 ）,進行試驗。。。,,,試驗計劃表L9（34 ）,12:14,試驗?zāi)康氖歉闱宄蛩谹、B、C對轉(zhuǎn)化率有什么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而確定最適生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各為多少才能使轉(zhuǎn)化率最高。 能否從正交試驗表中得到這些信息呢？,,能,直觀分析,12:14,1.4.5直觀分析法,又名極差分析法，它是對實驗結(jié)果進行處理分析的基本方法，主要包括以下幾個步驟： 1.確定同一因素的不同水平對試驗指標(biāo)的影響。 計算A因素A1水平下的試驗指標(biāo) 取平均值 計算其他 ...... 分別確定各因素的最好水平,,2.極差分析。 確定各因素對試驗指標(biāo)的影響。最好水平與最差水平之差稱為極差。用R表示,12:14,試驗計劃表L9（34 ）,,,12:14,3.最優(yōu)工藝方案的確定 根據(jù)每個因素的各水平直接的極差值大小，確定哪個因素是主要的，由R確定，然后再根據(jù)所得出的各因素的最好水平，最后得出最優(yōu)工藝條件。 試確定上例中的最優(yōu)工藝條件,12:14,,,增 大,12:14,1.K表現(xiàn)出溫度以90℃（A3）為最好。反應(yīng)時間以120min（B2）分轉(zhuǎn)化率最高。用堿量以6％（C2）轉(zhuǎn)化率最高 2.R表現(xiàn)出溫度對轉(zhuǎn)化率影響最大，其次用堿量 3.K表現(xiàn)出溫度越高轉(zhuǎn)化率越好，因此需要進一步豐富實驗數(shù)據(jù)，探索最佳溫度,結(jié)論：,12:14,思考題：,1.闡述18-冠-6作為相轉(zhuǎn)移催化劑有什么特點？（2點） 2.在24，26正交設(shè)計中各需多少次試驗？,