FDA新藥注冊(cè)流程（NDA）

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一文講透FDA新藥注冊(cè)流程（NDA） 新藥研發(fā)一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域最令人興奮的行業(yè)。根據(jù)最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國每個(gè)被批準(zhǔn)上市的新藥的平均研發(fā)成本是20億美元，平均周期超過10年。每個(gè)成功上市的新藥背后，都凝聚著眾多科學(xué)家、投資人和企業(yè)的心血、汗水和投入。新藥研發(fā)的成功率其實(shí)非常低，有很多無法預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。比如：現(xiàn)在最熱門的腫瘤藥，從概念到最后成功上市，成功率只有區(qū)區(qū)的5%，可謂“百里挑一”。為了保證市場(chǎng)的健康成長(zhǎng)，同時(shí)鼓勵(lì)創(chuàng)新和研發(fā)，美國的藥品及食品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)制定了一系列非常完善的措施和管理手段。 在美國，一個(gè)普通的新化合物從最初的發(fā)現(xiàn)到申請(qǐng)上市，大約需要經(jīng)過15年的時(shí)間，其中FDA用于審評(píng)的時(shí)間大約為6～10個(gè)月。 美國新藥審評(píng)是在FDCA（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案）中規(guī)定的。盡管FDCA被許多人看來在這類法律中是最復(fù)雜的一個(gè)，但此法案有關(guān)新藥審評(píng)最重要的條款卻相當(dāng)簡(jiǎn)單。首先，F(xiàn)DCA規(guī)定：用于診斷、治愈、緩解、預(yù)防人和其它動(dòng)物疾病的物品；用于影響人或其它動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或功能的物品（食品除外）為藥品。FDCA還規(guī)定，任何新藥在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及經(jīng)過審批。 新藥申請(qǐng)條件 符合以下情況均可向FDA提出NDA申請(qǐng)： 1. 新分子實(shí)體 (NME)?? 2. 新化學(xué)實(shí)體（NCE）?? 3. 原批準(zhǔn)藥品相同化學(xué)成分的新鹽基、新酯基? 4. 原批準(zhǔn)藥品的新配方組成 5. 原批準(zhǔn)藥品的新適應(yīng)癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用） 6. 新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）? 7. 兩種以上原批準(zhǔn)藥品的新組合 ? 新藥注冊(cè)途徑 505（b）——《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章，即505法案。 505法案包括NDA的3種申請(qǐng)： 第一種：505b1：申報(bào)者進(jìn)行所有藥學(xué)研究。（Completely new） 第二種：505b2：同樣也是申報(bào)者進(jìn)行所有藥學(xué)研究，但不同的是部分信息不實(shí)由申報(bào)者自己完成（by），或者這些研究不是為了申報(bào)者而完成的（for）；以及申報(bào)者沒有引用的權(quán)利。（Hybrid new， Some studyyou can bridge） 第三種：505j：欲申報(bào)制劑在API，劑型，給藥途徑，標(biāo)簽，質(zhì)量，檢驗(yàn)，適應(yīng)癥上都和已有品種一樣。（Generic， ANDA） 505j是ANDA的申請(qǐng)途徑，本文中就不做詳談。 新藥申請(qǐng)程序 美國每年上市許多新藥，雖品種不同，F(xiàn)DA對(duì)它們的評(píng)審要求也各不相同，但評(píng)審框架還是一致的，大體可分為以下幾步： 1、臨床前研究 新藥安全、有效性的研究最終將在人體上進(jìn)行，但在FDA允許試驗(yàn)藥物試用于人體之前，必須證明該藥的研究對(duì)人體是安全的。如果藥品申辦者不能從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)、本國及他國的使用等數(shù)據(jù)證明該藥是安全的，那么就必須要進(jìn)行臨床前研究。在這階段，F(xiàn)DA一般規(guī)定（最低限度）藥品申辦者必須：（1）做該藥的藥理研究；（2）在至少二種動(dòng)物身上進(jìn)行急毒試驗(yàn)；（3）按照該藥預(yù)想的用途進(jìn)行為期二個(gè)星期至三個(gè)月的短期研究。 需要指出的是，一旦臨床前研究結(jié)束，動(dòng)物試驗(yàn)并沒有結(jié)束隨之完成，許多時(shí)間更長(zhǎng)、更專項(xiàng)的研究如慢性、抗癌試驗(yàn)將在整個(gè)新藥申請(qǐng)過程中進(jìn)行。 臨床前研究用來評(píng)估: · 藥品的藥理學(xué)現(xiàn)象和作用機(jī)理(MOA) · 藥物毒性特征和毒性靶器官 · 藥物吸收、分布、代謝和排泄(ADME) 2、提出新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND） 當(dāng)藥品申辦者認(rèn)為它已具有足夠的數(shù)據(jù)證明該藥是安全時(shí)，就可準(zhǔn)備向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）。本質(zhì)上IND只是一個(gè)建議，通過這個(gè)建議，藥品申辦者獲得FDA的許可，開始在人身上進(jìn)行試驗(yàn)。 在臨床研究申請(qǐng)中，藥品申辦者必須提交至少以下兩個(gè)領(lǐng)域的材料：首先，它必須向FDA公布所有臨床前研究的結(jié)果，提供該藥組成的信息，以及生產(chǎn)該藥的生產(chǎn)、質(zhì)控程序。其次，它還必須提供臨床研究的計(jì)劃書。在計(jì)劃書中詳細(xì)敘述了藥品申辦者希望的臨床研究以證明該藥用于人體的安全性、有效性，還有和臨床研究有關(guān)的一些其它材料包括研究者（臨床醫(yī)生）的資格也必須包括在內(nèi)。 按照現(xiàn)行規(guī)定，F(xiàn)DA有30天的時(shí)間來決定是否允許該藥進(jìn)行人體試驗(yàn)，同時(shí)FDA還將評(píng)價(jià)臨床計(jì)劃書。臨床研究計(jì)劃要保證臨床受試者不應(yīng)受到不必要的危險(xiǎn)以及有希望證明該藥用于人體是安全、有效的。 如果在提交IND以后30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒有同藥品申辦者聯(lián)系，那么臨床試驗(yàn)就可以開始。然而，藥品申辦者在開始臨床研究之前最好還是同F(xiàn)DA取得聯(lián)系。 一旦FDA作出決定臨床研究不應(yīng)開始，它應(yīng)在30天內(nèi)發(fā)出，推遲臨床試驗(yàn)直到相關(guān)問題得到解決。一般來說，F(xiàn)DA發(fā)出“臨床試驗(yàn)暫?！蓖ㄖ?，主要是以下幾個(gè)原因： （1）臨床前研究未能證明該藥用于人體會(huì)是安全的； （2）臨床前研究未符合GLP及一些其它標(biāo)準(zhǔn)； （3）所建議的臨床研究計(jì)劃書不完整、臨床研究不安全。 如果申請(qǐng)人在申請(qǐng)IND后的兩年內(nèi)都沒有按計(jì)劃進(jìn)行臨床研究，或該IND的臨床試驗(yàn)被中止叫停超過一年，F(xiàn)DA便會(huì)將此 IND列為“失活狀態(tài)”（Inactive Status）。一旦IND被置于“失活狀態(tài)”，所有臨床研究者都必須被通知到，并按照21CFR 312.30的要求將臨床研究用藥品退還給申請(qǐng)人或立即銷毀。 IND分為以下兩個(gè)類別： ①商業(yè)性IND（Commercial IND） 商業(yè)性IND是指為申請(qǐng)新藥上市目的而申請(qǐng)開展的全新臨床試驗(yàn)。IND的申請(qǐng)人通常與企業(yè)進(jìn)行合作。商業(yè)性IND里面有一種情況叫作“探索性IND”（Exploratory IND）或“篩查性IND”（Screening IND），作為遞交的第一個(gè)申報(bào)文件以支持對(duì)新藥開展最早的1期臨床研究。 ②非商業(yè)性IND（Non-Commercial IND） 非商業(yè)性IND是由醫(yī)生自行開展的研究，該研究旨在研究藥品對(duì)特定人群的療效或?yàn)闊o藥可治的患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物治療。非商業(yè)性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。 IND申報(bào)文件包主要包括9部分的內(nèi)容： ① 首頁函、FDA 1571表； ② 目錄； ③ 引言和總體研究計(jì)劃； ④ 研究員手冊(cè)； ⑤ 臨床研究方案； ⑥ 化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息； ⑦ 藥理和毒理信息； ⑧ 已有人體臨床經(jīng)驗(yàn)； ⑨ 額外信息。 在IND申報(bào)文件包中，還需提交相關(guān)原始完整研究報(bào)告，如：毒理研究報(bào)告等。 3、臨床試驗(yàn) 如果FDA批準(zhǔn)IND申請(qǐng)，臨床試驗(yàn)（由人類受試者參與的研究）可以開始。 1期臨床：嚴(yán)格控制藥物在少量的健康志愿者身上進(jìn)行，大約有20—80例。這階段的試驗(yàn)主要是獲得藥物的基本的安全性數(shù)據(jù)、以及藥理信息。受試者一般為健康志愿者。 2期臨床：試驗(yàn)藥物在一小部分受試者身上進(jìn)行，大約為100到200例。這些病人是患有該藥物預(yù)設(shè)所治的疾病。這個(gè)階段進(jìn)一步提供了該藥的安全性數(shù)據(jù)，用于建議用途的第一個(gè)適應(yīng)癥使用該試驗(yàn)藥的有效性。如果藥品申辦者能夠從該藥的使用、或之前的臨床研究得出結(jié)果該藥用于臨床是安全的話，一期臨床甚至某些情況下的二期臨床可以省去。 3期臨床：參與受試者有數(shù)百人到數(shù)千人，重點(diǎn)考察藥物的安全性和有效性。試驗(yàn)藥物在較多的受試者之間進(jìn)行，這些受試者患有該藥物預(yù)設(shè)所治、診斷、預(yù)防等的疾病。在開始本階段研究之前，藥品申辦者必須向FDA提交從一、二期臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)以表明該藥是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。 End of Phase IIA meeting（EOP2A） 在II期臨床試驗(yàn)完成以后，F(xiàn)DA強(qiáng)烈建議申請(qǐng)人在開始III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)之前，提出EOP2會(huì)議。 EOP2A會(huì)議發(fā)生在臨床試驗(yàn)獲得在擬定適應(yīng)癥中的劑量反應(yīng)關(guān)系后，包括劑量范圍對(duì)安全性、生物標(biāo)志物和概念性驗(yàn)證的影響；通常發(fā)生在I期臨床試驗(yàn)完成和第一批患者暴露-反應(yīng)試驗(yàn)之后和IIb期（如患者劑量范圍試驗(yàn)）和III期臨床有效性安全性試驗(yàn)之前 EOP2A有助于幫助申請(qǐng)人找到最佳劑量，節(jié)約成本，將后期臨床試驗(yàn)的成功率最大化。 為了能夠充分利用EOP2會(huì)議與FDA進(jìn)行溝通，在會(huì)議開始一個(gè)月之前，申請(qǐng)人應(yīng)向FDA提交一個(gè)會(huì)議文件包： 1.會(huì)議請(qǐng)求& 會(huì)議信息(60天): Y or N 2.日期、時(shí)間和參會(huì)者 3.總結(jié)所有更新的數(shù)據(jù) (臨床，CMC，藥理/毒理等) 4.提出 Phase III 開發(fā)計(jì)劃 5.提出可能使用的藥物標(biāo)簽 6.問答 4、新藥申請(qǐng) (NDA) 臨床試驗(yàn)結(jié)束之后，藥物申請(qǐng)者可提交一份 NDA，申請(qǐng)批準(zhǔn)這款藥物在美國銷售。FDA根據(jù)藥品的治療特性，在審查程序上分為“標(biāo)準(zhǔn)審查（Standard Review，SR）”和“優(yōu)先審查（Priority Review，PR）”兩類。對(duì)“能夠在治療、診斷或疾病預(yù)防上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的新藥”，F(xiàn)DA 對(duì)非常重要的 NDAs 在 6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行審評(píng)，新藥的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間是 10 個(gè)月。FDA根據(jù)《政策和程序手冊(cè)》（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）相關(guān)規(guī)定可采取“優(yōu)先審查”（Priority Review），評(píng)審時(shí)間由標(biāo)準(zhǔn)審查的10個(gè)月縮短為6個(gè)月。 NDA評(píng)審是最嚴(yán)格、耗時(shí)的過程，而且只有很小比例的試驗(yàn)藥最終能允許進(jìn)入了市場(chǎng)。 此外，F(xiàn)DA還通過快速通道（FastTrack）來鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新和加快審查用于治療嚴(yán)重或威脅生命疾病或尚未滿足臨床治療需求的新藥，例如艾滋病、阿爾茲海默病、心衰、腫瘤、癲癇、抑郁癥和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的藥品，F(xiàn)DA必須在60天內(nèi)做出決策。 新藥上市后的監(jiān)測(cè) 藥物被批準(zhǔn)之后，藥品的標(biāo)簽可能進(jìn)行變更，內(nèi)容包括藥物副作用的新信息。藥物申請(qǐng)者需要提交安全性變更，醫(yī)生或患者也可以向 FDA報(bào)告有關(guān)藥物的嚴(yán)重不良事件。引起更嚴(yán)重、超出預(yù)期副作用的藥物在必要的情況下要從市場(chǎng)撤市。 NDA申請(qǐng)費(fèi)用——PDUFA PDUFA即《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》，ＦＤＡ依據(jù)該法案向制藥商/申報(bào)者收取一定的審查費(fèi)用。 PDUFA費(fèi)用主要包括三部分：1、申請(qǐng)費(fèi) 2、生產(chǎn)設(shè)施費(fèi) 3、產(chǎn)品費(fèi) 法案同時(shí)也規(guī)定，PDUFA費(fèi)用只針對(duì)新藥申請(qǐng)階段（NDA）收取有關(guān)費(fèi)用，而對(duì)于臨床前研究（Pre-IND）申報(bào)資料的審評(píng)，是不收取有關(guān)費(fèi)用的。 費(fèi)用的免除、削減和退還 PDUFA條款中也指出，當(dāng)免除費(fèi)用的決定有助于公眾健康和安全、費(fèi)用收取會(huì)給藥品創(chuàng)新帶來障礙、或者所收費(fèi)用超過審查成本時(shí)，F(xiàn)DA 可做出免除、削減或退還收費(fèi)的決定。 — END —