先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治進(jìn)展PPT演示課件

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高苯丙氨酸血癥概述及診療常規(guī),.,,,高苯丙氨酸血癥 Hyperphenylalaninemia (HPA),最常見的AR遺傳性的氨基酸代謝病 國(guó)內(nèi)最早開展新生兒篩查項(xiàng)目之一 血苯丙氨酸(Phe)濃度120?mol/L(2mg/dl) 我國(guó)HPA/PKU發(fā)病率約為1/11000 具有較系統(tǒng)、完善的疾病研究體系 篩查、診斷、鑒別診斷、治療、基因檢測(cè)、產(chǎn)前診斷,.,,HPA/PKU研究發(fā)展史,1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查2名智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸 1938年Folling發(fā)現(xiàn)患者血苯丙氨酸濃度升高 1947年Jervis發(fā)現(xiàn)PKU患者肝臟苯丙氨酸羥化酶缺乏(PAH)缺乏，不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?1953年德國(guó)Bickel采用低phe飲食治療PKU,.,,1963年美國(guó)的Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)用BIA法測(cè)定干濾紙片中血phe進(jìn)行大規(guī)模新生兒HPA/PKU篩查 1975、1976年Kaufman及Leeming首次報(bào)告PAH輔酶BH4代謝中還原酶DHPR缺乏及合成酶PTPS缺乏 1982年大鼠PAH cDNA首先提純 1987年DHPR酶基因QDPR定位 1992年P(guān)TPS酶基因PTS定位 1999年日本Kure等首次報(bào)道BH4反應(yīng)型PAH缺乏癥,.,,新華醫(yī)院兒研所內(nèi)分泌遺傳代謝病研究室 HPA/PKU研究進(jìn)展,1981年率先在我國(guó)大陸開展新生兒PKU篩查1987年、1996年研制國(guó)產(chǎn)低/無Phe奶粉1989年建立尿蝶呤譜分析，1999年常規(guī)開展1992年與WHO合作項(xiàng)目推動(dòng)全國(guó)新生兒篩查工作開展1995年開展PKU的基因診斷、產(chǎn)前診斷2002年常規(guī)開展BH4負(fù)荷試驗(yàn)2003年建立二氫蝶啶還原酶(DHPR)活性測(cè)定，完善 BH4鑒別診斷試驗(yàn)2005年開展BH4缺乏癥基因診斷及產(chǎn)前診斷,.,,,HPA 高苯丙氨酸血癥 PKU 苯丙酮尿癥 Phe 苯丙氨酸 PAH 苯丙氨酸羥化酶 BH4 四氫生物蝶呤缺乏癥,.,,苯丙氨酸代謝途徑,蛋白質(zhì) 苯丙氨酸羥化酶 苯丙氨酸 酪氨酸多巴 甲狀腺素 苯丙酮酸黑色素 多巴胺苯乳酸 苯乙酸 腎上腺素,,,,,,,,,,,,,.,,四氫生物蝶呤合成代謝圖三磷酸鳥苷（GTP）GTPch p35 新蝶呤 三磷酸二氫新蝶呤(N) PTPS - +6-丙酮酰四氫蝶呤SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸四氫生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氫生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 多巴 5-羥色氨酸生物蝶呤(B) 甲狀腺素 多巴胺 5-羥色胺PTPS： 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶， DHPR：二氫蝶啶還原酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,,HPA 病因分型,苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏 經(jīng)典型PKU：血Phe≥1200?mol/L(≥20mg/dl) 中度HPA：血Phe360-1200?mol/L(6-20mg/dl) 輕度HPA: 血Phe360?mol/L(6mg/dl) BH4反應(yīng)性PKU/HPA PAH輔酶－四氫生物蝶呤（BH4）缺乏 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏 二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏 鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶(GTPCH)缺乏 蝶呤-4a-二甲醇胺脫水酶(PCD)缺乏,.,,經(jīng)典型PKU的臨床特點(diǎn),出生時(shí)大多表現(xiàn)正常，新生兒期無特殊癥狀未經(jīng)治療患兒3-4個(gè)月出現(xiàn)癥狀精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后發(fā)色由黑變黃、皮膚顏色淺淡全身及尿、汗等分泌物有鼠臭味隨著年齡增長(zhǎng)， 智能發(fā)育明顯落后神經(jīng)系統(tǒng)體征 肌張力增高 腱反射亢進(jìn) 嚴(yán)重者可有腦性癱瘓 伴有點(diǎn)頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙 約1/4患兒伴有癲癇發(fā)作，80%患兒腦電圖異常,.,,新生兒HPA篩查,意義 新生兒期患兒無臨床表現(xiàn)，生化異常已存在，早期診治，預(yù)防智能障礙 方法 傳統(tǒng)Guthrie細(xì)菌抑制法(半定量)，簡(jiǎn)便、重復(fù)性好 全定量法: 熒光法、HPLC、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(MS/MS)等 對(duì)象 出生72小時(shí)(哺乳6-8次以上)的新生兒 判斷血Phe120 ?mol/L為陽(yáng)性，召回 確診血苯丙氨酸(Phe)及酪氨酸測(cè)定(全定量法)，排除其他原因所致HPA,.,,HPA鑒別診斷分型,HPA/PKU/BH4D新生兒期無特異癥狀依靠臨床表現(xiàn)難以鑒別病因治療前必須進(jìn)行下列鑒別診斷尿蝶呤譜分析DHPR酶活性測(cè)定BH4負(fù)荷試驗(yàn),.,,尿蝶呤譜分析,新鮮尿液10ml+ 加抗壞血酸100mg 上清液500ul加入40%TCA 50ul,10mg MnO2 測(cè)定肌酐濃度，0.1N HCL稀釋至2-3mg/dl 分別注射標(biāo)準(zhǔn)品及待測(cè)樣本20ul入HPLC, 與標(biāo)準(zhǔn)品蝶呤峰面積對(duì)照，計(jì)算待測(cè)標(biāo)本中新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B%含量PTPS缺乏：N 增高, B極低, B%10%（97%5%）注：N增高，B稍低或正常， B%10% 診斷需謹(jǐn)慎 DHPR缺乏： N 正?；蛟龈? B增高, B%增高或正常GTPch缺乏：N 降低，B 降低，B% 正常經(jīng)典型PKU：N、B增高，B％正常,.,,DHPR活性檢測(cè)原理,高鐵細(xì)胞色素C(Ferri-Cyt.C)6MPH4 NADDHPR q-6MPH2 NADH亞鐵細(xì)胞色素C (Ferro-Cyt.C),,,,,主要試劑： Tris-HCl pH 7.6緩沖液 細(xì) 胞 色 素C 6-甲基四氫蝶呤(6-MPH4) 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),亞鐵細(xì)胞色素C生成量與DHPR作用下q-6MPH2被還原為6-MPH4的量成正比關(guān)系,.,,BH4負(fù)荷試驗(yàn) 血Phe600 ?mol/L直接BH4 (20mg/kg)負(fù)荷試驗(yàn) 血Phe 600 ?mol/L做Phe(100mg/kg)+ BH4負(fù)荷試驗(yàn) 服BH4前、服后2,4,6,8,24h測(cè)定血Phe濃度 BH4有反應(yīng)： BH4服后血Phe下降30％以上 所有PAH缺乏性HPA/PKU: 20％BH4反應(yīng)型 經(jīng)典型PKU：大多數(shù)無反應(yīng) 輕度PKU或HPA：60-70％有反應(yīng)，多在8h-24h PTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反應(yīng)多在6－8h后，或無反應(yīng),.,,PKU尿液篩查方法,尿三氯化鐵（FeCl3）試驗(yàn) 綠色為陽(yáng)性2,4-二硝基苯肼(DNPH)試驗(yàn) 熒光為陽(yáng)性不適用于新生兒篩查血Phe濃度低者此試驗(yàn)陰性典型PKU此試驗(yàn)陽(yáng)性楓糖尿病、酪氨酸、組氨酸血癥也可陽(yáng)性,.,,PAH缺乏型PKU/HPA治療,在蛋白質(zhì)攝入2-3g/kg.d下血phe濃度360?mol/L(國(guó)外報(bào)道420-600 ?mol/L)者均應(yīng)治療治療越早越好（美國(guó)生后1周）飲食限制苯丙氨酸攝入是目前治療PKU的主要方法低/無Phe特殊奶方既提供營(yíng)養(yǎng)素,又減少Phe的攝入1987、1996年國(guó)產(chǎn)低/無Phe奶粉(華夏2號(hào)）特殊治療飲食產(chǎn)品開發(fā)：蛋白粉、大米、面粉、餅干、調(diào)味料等BH4反應(yīng)型者：普食，BH4(10-15mg/kg.d)或聯(lián)合無Phe奶粉治療,.,,當(dāng)治療后4-7天血phe濃度可降至理想范圍 血濃度降至正常，少量逐步添加母乳或PKU專用食品 監(jiān)測(cè)血Phe濃度治療初期：q3d, 12y:q3m 維持血Phe在理想治療范圍，避免苯丙氨酸缺乏癥 定期評(píng)價(jià)小兒生長(zhǎng)發(fā)育及智能發(fā)育 飲食治療至少至青春發(fā)育期，提倡終生治療美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等歐洲國(guó)家、日本提倡終生治療高Phe對(duì)一些成年患者智能發(fā)育仍有影響可有行為、認(rèn)知、社交、注意力、應(yīng)急等精神神經(jīng)發(fā)育落后,.,,各年齡患者血Phe控制的理想濃度年齡（歲） phe濃度（mg/dl）_____________________________ 0～3 2～4 3～8 2～6 8～13 2～8 13～18 2～10 18 2～15______________________________ 英國(guó) 嬰兒及兒童期: 2-6 mg/dl 美國(guó) 12y:2-10 mg/dl 德、法國(guó) 15y:20,.,,母源性苯丙酮尿癥,PKU母親體內(nèi)升高的Phe對(duì)胎兒腦發(fā)育影響 出生小兒血Phe可正常，以后有智能發(fā)育落后 小頭畸形、先天性心臟病等其他畸形 育齡PKU女性患者的遺傳咨詢、飲食指導(dǎo) 女性患者孕前3-6月至整個(gè)孕期需控制血Phe保持120-360umol/L，直至分娩 出生的新生兒應(yīng)作PKU篩查,.,,苯丙酮尿癥治療,.,,,.,,特殊奶粉治療存在的問題,特殊奶粉等飲食治療雖能有效地阻止高濃度Phe對(duì)患者腦發(fā)育的影響，需長(zhǎng)期堅(jiān)持 1歲以內(nèi)患兒多能接受治療，血Phe易控制 1歲后隨年齡增長(zhǎng)，天然飲食的誘惑，治療依從性下降 特殊奶粉口味與天然奶粉仍有差異 80%的蛋白質(zhì)來源特殊奶粉，20%來自天然食物 青少年和成人期患者難以堅(jiān)持治療,.,,HPA/PKU的多學(xué)科管理,遺傳代謝病?？漆t(yī)師 對(duì)父母進(jìn)行PKU基礎(chǔ)知識(shí)的教育、指導(dǎo) 可治性疾病，堅(jiān)定信心 明確病因、合理治療、定期隨訪、智能發(fā)育評(píng)估 營(yíng)養(yǎng)師 特殊治療飲食與天然飲食合理分配 蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)要素需求量 心理專家、社會(huì)工作者 政府支持、支助政策,.,,