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1、抗血管生成藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量 20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市1 1980年，WHO評(píng)估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2 隨后，實(shí)體瘤療效評(píng)估小組制定用腫瘤大小評(píng)估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)3 1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3. Theras
2、se P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16. 傳統(tǒng)療效評(píng)估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn) Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家 if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevac
3、izumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無(wú)法獲批準(zhǔn) 主 要 內(nèi) 容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。 主 要 內(nèi) 容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
4、的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。 持 續(xù) 血 管 生 成 是 腫 瘤 生 長(zhǎng) 發(fā) 展 的 前 提 ，浸 潤(rùn) 及 轉(zhuǎn) 移 的 關(guān) 鍵 Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74 EGFR RASRAFMEK MAPKAktPI3K 細(xì)胞增殖細(xì)胞存活 增長(zhǎng)因子 療 效 表 現(xiàn) ：作 用
5、于 腫 瘤 微 環(huán) 境 vs 直 接 作 用 于 腫 瘤 細(xì) 胞抗細(xì)胞增殖腫瘤直徑縮小 抗血管生成除了直徑變化，還有密度 減低Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745. 現(xiàn) 有 RECIST評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) ：僅 評(píng) 價(jià) 腫 瘤 直 徑 ， 缺 乏 腫 瘤 密 度 的 評(píng) 價(jià)療效 RECIST評(píng)價(jià)指標(biāo) 腫瘤最大徑用常規(guī)方法測(cè)量20mm；螺旋CT測(cè)量10mm CR 所有靶病變完全消失PR 靶病變最大徑之和縮小30%SD 變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD 靶病變最大徑之和增大20%或出現(xiàn)新病灶http:/ RECIST 1
6、.0標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量病灶的數(shù)目 每個(gè)器官最多5個(gè)，總數(shù)不超過(guò)10個(gè) 每個(gè)器官最多2個(gè)靶病灶，總數(shù)不超過(guò)5個(gè)淋巴結(jié) 未指定 靶病灶短徑15mm，良性病灶10mm病灶緩解定義CR 淋巴未指定PD 長(zhǎng)徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶 CR 淋巴結(jié)短徑必須10mmPD 長(zhǎng)徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶；絕對(duì)值增加5mm非靶病灶緩解定義 明顯的進(jìn)展=PD 明顯的進(jìn)展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學(xué)評(píng)估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小 主 要 內(nèi) 容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物
7、不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。 現(xiàn) 有 評(píng) 價(jià) 藥 物 療 效 的 技 術(shù) 手 段 與 方 法方法 優(yōu)勢(shì) 缺陷 應(yīng)用微血管密度測(cè)定 直觀、定量、檢查技術(shù)成熟 受取材的影響；有創(chuàng)，無(wú)法長(zhǎng)期隨訪 目前臨床反映血管生成的“金標(biāo)準(zhǔn)”CT雙能量增強(qiáng) 偽彩編碼形象，更加準(zhǔn)確反映病變內(nèi)部對(duì)比分布狀態(tài)；虛擬平掃技術(shù)減少放射線照射量 評(píng)價(jià)參數(shù)少，只能通過(guò)CT值簡(jiǎn)潔反映腫瘤血管生成 主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺栓塞診斷，未廣泛應(yīng)用于腫瘤血管生成 CT灌注和MR灌注 技術(shù)成熟，通過(guò)各種參數(shù)反映腫瘤微循環(huán)血
8、流動(dòng)力學(xué)改變 結(jié)果與建模方式密切相關(guān)，不同廠商和機(jī)器結(jié)果不能通用，只能自身比較；運(yùn)動(dòng)影響較大，成像過(guò)程中需要進(jìn)行制動(dòng)或呼吸門(mén)控 臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)廣泛證實(shí)灌注參數(shù)和微血管密度的相關(guān)性，臨床應(yīng)用比較廣泛超聲檢查 價(jià)格低廉，原理簡(jiǎn)單，對(duì)機(jī)體無(wú)任何損害 不能反映病變?nèi)?，空腔器官?yīng)用受限 實(shí)體腫瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中廣泛證實(shí)和應(yīng)用PET成像 通過(guò)代謝狀態(tài)間接反映血管分布和生成 價(jià)格昂貴，放射性物質(zhì)污染 也被證實(shí)同微血管密度相關(guān)，臨床常規(guī)應(yīng)用 Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202. 臨 床 特 殊 瘤 種 現(xiàn) 有 RECIST以 外 的
9、評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) 伊馬替尼 治療藥物 GIST 腫瘤類型 CHOI 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 腎細(xì)胞癌 MASS 舒尼替尼 索拉非尼 肝癌 mRECIST PD1/PDL1 腎癌、黑色素瘤等 irRC CHOI標(biāo) 準(zhǔn) ： 來(lái) 源 及 療 效 評(píng) 價(jià) 方 法 2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評(píng)估伊馬替尼的療效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628. 伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無(wú)代 謝 療
10、效 CHOI評(píng)價(jià)指標(biāo) CT評(píng)價(jià)Hu值(腫瘤密度)的變化 CR 所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶全部消失，無(wú)新病灶 PR 腫瘤最長(zhǎng)徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)15%，無(wú)新病灶 SD 非CR/PR/PD ，腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)加重 PD 腫瘤最長(zhǎng)徑之和增加10%，或腫瘤密度 (Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加 伊 馬 替 尼 評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) ： OS CHOI vs. RECIST 伊馬替尼治療GIST后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)與OS有良好相關(guān)性，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性 CHOI標(biāo)準(zhǔn) RECIST標(biāo)準(zhǔn) Benjamin RS, et al. J
11、Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似 MASS標(biāo) 準(zhǔn) ：晚 期 腎 癌 中 的 抗 血 管 生 成 療 效 評(píng) 價(jià)MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure療效 MASS標(biāo)準(zhǔn) 良好緩解 未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1. 腫瘤大小縮小20%2. 一個(gè)或多個(gè)實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或
12、密度降低40%中等緩解 不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良 符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1. 腫瘤大小增大20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2. 新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí) a，或治療前密度較低無(wú)增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478. PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無(wú)差異 mRECIST標(biāo) 準(zhǔn) 在 肝 癌 中 的 應(yīng) 用 Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):5
13、2-60. 評(píng)價(jià) RECIST mRECIST (AASLD-JNCI指南)CR 所有靶病灶消失 所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動(dòng)脈增強(qiáng)消失PR 以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30% 以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和至少減少30%SD 任何既不符合PR也不符合PD的情況 任何既不符合PR也不符合PD的情況 PD 治療開(kāi)始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20% 治療開(kāi)始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和至少增加30%AASLD=美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)；JNCI=國(guó)立癌癥研究所雜志 傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)肝癌mRECIST
14、標(biāo)準(zhǔn)患者不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)實(shí)例 免 疫 治 療 腫 瘤 反 應(yīng) 模 式 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52. 起 始 腫 瘤 體 積 增 大 后 發(fā) 生 緩 解 出 現(xiàn) 新 的 病 灶 后 ， 腫 瘤 體 積 縮 小25-100-50 時(shí) 間 (天 ) 時(shí) 間 (天 )腫瘤體積自基線的變化(%) 腫瘤體積自基線的變化(%)治 療 開(kāi) 始 治 療 開(kāi) 始500-25-75-125-63 21 105 189
15、273 357 441 525 -125-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357-100-75-50-2502550虛 線 為 進(jìn) 展 性 疾 病的 療 效 閾 值 (RECIST) 時(shí) 間 (天 )腫瘤體積自基線的變化(%) 治 療 開(kāi) 始150-125-100-75-50-2502550100-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 時(shí) 間 (天 )腫瘤體積自基線的變化(%) 治 療 開(kāi) 始 總 體基 線新 病 灶-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357-125-1
16、00-75-50-2502550 基 線 病 灶 的 反 應(yīng) 疾 病 穩(wěn) 定 伴 腫 瘤 體 積 緩 慢 下 降免 疫 治 療 藥 物 Ipilimumab治 療 晚 期 黑 色 素 瘤 的 4種 不 同 的 與 延 長(zhǎng) 總 生 存 相 關(guān) 的 反 應(yīng) 模 式 Nivolumab免 疫 相 關(guān) 療 效 評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) 的 更 新 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220. 評(píng)價(jià) WHO Immune-related Response Criteria (irRC)新可測(cè)量病灶(5 5 mm) PD 算入腫瘤負(fù)荷新不可測(cè)量病灶(5
17、 5 mm) PD 非PD，但不能納入irCRCR 連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶消失 連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶消失 PR 連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶直徑減少50% 連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷減少50% SD 病灶直徑較基線下降不足50% ，或增大不足25% 腫瘤負(fù)荷較基線下降不足50%，或增大不足25% PD 病灶直徑較基線增加至少25%，和( 或) 出現(xiàn)新發(fā)病灶 連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷較基線增加至少25% 在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估
18、為ir-PR或ir-SD 在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小 瑞 格 非 尼 治 療 CRC出 現(xiàn) 空 洞 患 者 的 預(yù) 后45 3015 0 9.1 20 0.0 38.7P0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75) 伴有空洞性肺轉(zhuǎn)移的患者(%) 第8周基線 基線時(shí)與第8周肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑) 瑞戈非尼治療組可評(píng)估患者(n=73)第8周的影像學(xué)療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)8060 40020 P=0.01529.6 60.9第8周伴有PD的患者(%) 治療后有空洞
19、的患者 治療后無(wú)空洞的患者 基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加)2015 ESMO CT形 態(tài) 學(xué) ：結(jié) 直 腸 癌 肝 轉(zhuǎn) 移 的 評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) 探 索 貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)： Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344. 形態(tài)學(xué)分級(jí) 轉(zhuǎn)移灶整體密度 邊界 邊緣強(qiáng)化3 密度不均 厚，邊界不清 可有2 混合密度 可變 如果初始存在，部分消失1 均質(zhì)，低密度 薄，邊界清晰 如果初始存在，完全消失CT形態(tài)學(xué)分級(jí) 療 效 變 化最 佳 緩 解 組 3
20、 或 組 2 組 1部 分 緩 解 組 3 組 2無(wú) 緩 解 組 別 無(wú) 變 化 或 增 加CT形態(tài)學(xué)療效評(píng)價(jià)初始隊(duì)列（手術(shù)組）nn=50，來(lái)自M. D. Anderson癌癥中心n結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)n均接受一線化療+Bev后行肝切除n中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range 3-42個(gè)月) 驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組）nn=82，來(lái)自M. D. Anderson癌癥中心n無(wú)法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)n均接受化療+Bev治療n中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range 6-57個(gè)月) 分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評(píng)估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性 貝 伐 珠 單 抗mCRC治 療 不
21、同 療 效 評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) 患 者 實(shí) 例 Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少 RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例 主 要 內(nèi) 容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。 腫瘤縮小，OS是否一定獲益？ 與疾病穩(wěn)定相比，腫瘤縮小并未帶來(lái)更好的生存獲益 納入100例mRCC患者，給予靶
22、向藥物治療(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、貝伐單抗和帕唑帕尼)，平均隨訪時(shí)間為22月 Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004.時(shí)間（月）OS% OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，P=0.217 PFS獲益， OS是否一定獲益？ 阿西替尼 vs.索拉非尼二線治療（AXIS）索拉非尼 400 mg BID阿西替尼起始劑量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet
23、 Oncol 2013; 14:552-62隨機(jī)1:1主要入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌既往接受過(guò)Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法ECOG 分級(jí) 1距離之前系統(tǒng)治療2周主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性耐受性病情惡化時(shí)間腎特殊癥狀以及HROoL 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）(IRC 評(píng)估) IRC = Independent Review Committee 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0 0 2 4 6 8 10 時(shí)間 (月) P0.0001 (one-sided)Stratified HR 0.665(95% CI: 0.
24、544, 0.812)12 14 16 18 20阿西替尼索拉非尼中位PFS, 月 95% CI6.74.7 6.3, 8.64.6, 5.6PFS(可能)Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9 生存分析 n阿西替尼n索拉非尼HR P(單側(cè)）OS 361 20.1 362 19.2 0.969 0.3744總OS阿西替尼索拉非尼中位OS, 月 (95%CI)20.1 (16.7,23.4)19.2 (17.5,22.3) HR 0.969(95%CI0.800,1,174)p=0.3744,one-sidedN361362Survival Distribu
25、tion function Survival Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62 替西羅莫司 vs.索拉非尼二線治療mRCC（INTORSECT）試驗(yàn)設(shè)計(jì) Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 主要入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)
26、準(zhǔn)評(píng)價(jià)或臨床進(jìn)展）至少經(jīng)過(guò)舒尼替尼治療一周期，隨機(jī)時(shí)至少一個(gè)可測(cè)量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療隨機(jī)索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253)替西羅莫司 25 mg IV QW (n=259)主要研究終點(diǎn): PFS次要研究終點(diǎn): ORR OS舒尼替尼 50mg QD 4/2方案n=512PDPD患者分層：-腎切除手術(shù)情況-舒尼替尼治療時(shí)間-MSKCC分級(jí)-RCC組織學(xué)分型 IRC, Independent Review Committee. 無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) (IRC 評(píng)估)替西羅莫司索拉非尼PFS 時(shí)間（月）0 5 10 15 20 25P=0.1933 (two
27、 sided log-rank)Stratified HR: 0.87(95% CI: 0.71, 1.07) 中位 PFS 月 95% CI4.283.91 4.0, 5.42.8, 4.2 1.00.90.80.70.60.50.40.30.2 0.10.0Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 總生存期 (OS)OS 0 10 20 30 40 50 替西羅莫司索拉非尼 時(shí)間（月） P=0.014 (two sided log-rank)Stratified HR: 1.31(95% CI: 1.
28、05, 1.63)12.316.6 10.1, 14.813.6, 18.71.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0 中位OS,月 95% CI索拉非尼總體生存期更長(zhǎng)，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì) Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 與OS相比，PFS易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚終點(diǎn)指標(biāo) 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn)OS 普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo) 容易觀察 最佳指標(biāo) 金標(biāo)準(zhǔn) 要求更大樣本的研究 要求更長(zhǎng)時(shí)期的觀察 受到交叉治療的潛在影響 不能捕獲到癥狀受益 包括非腫瘤死亡PFS 通過(guò)觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來(lái)反
29、映藥物活性 與生存期比較可用于評(píng)價(jià)更早和小樣本的研究 不完美替代指標(biāo) 不是臨床獲益的直接指標(biāo) 與生存期相比不能被精確觀測(cè) 易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚 需要進(jìn)行頻繁的放射研究 1. Available from: http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9. PFS獲益未必總能代表OS獲益PFS改善不足以轉(zhuǎn)化為OS獲益，其中SPP對(duì)OS影響較大 1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-
30、21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400. 注：SPP: (survival postprogression)疾病進(jìn)展后生存期 治療開(kāi)始 疾病進(jìn)展 死亡 疾病進(jìn)展后，PFS不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OS SPP12月，PFS與OS相關(guān)性大 SPP12月，PFS與OS相關(guān)性小Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8. 納入26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行回歸分析 包括8項(xiàng)結(jié)直腸癌研究、5項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌研究、5項(xiàng)乳腺癌研究、3項(xiàng)頭頸部腫瘤研究以及胰腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤和多發(fā)性骨髓瘤各1
31、項(xiàng)研究 眾多未獲批準(zhǔn)的研究，PFS獲益但OS未必總獲益未成功完成或終止的III期臨床研究 Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 藥物 腫瘤類型 PFS獲益 OS獲益貝伐單抗+厄洛替尼 非小細(xì)胞肺癌 是 否貝伐單抗+卡培他濱+5-FU或順鉑 轉(zhuǎn)移性胃癌 是 否阿柏西普+厄洛替尼 非小細(xì)胞肺癌 是 否PTK787+FOLFOX 結(jié)直腸癌 是 否 OS是最高級(jí)別的研究終點(diǎn)內(nèi)容 循證強(qiáng)度 分級(jí)研究終點(diǎn) 總生存時(shí)間癌癥相關(guān)性死亡率生活質(zhì)量非直接替代終點(diǎn) 無(wú)疾病生存時(shí)間無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間腫瘤緩解率 ABCD- Di- Dii- D
32、iii秦叔逵.中國(guó)處方藥 .2009;(09):33-35.Available from: http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心（NCI）對(duì)于循證級(jí)別的定義 主 要 內(nèi) 容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。 液 體 活 檢？=液 體 活 檢 通 過(guò) 外 周 血 /腦 脊 液 /尿 液 /其 它 體 液中 的 腫 瘤 細(xì) 胞 或 者 腫 瘤 基 因 組 信 息 來(lái)診 斷 評(píng) 估 腫 瘤 病
33、理 活 檢通 過(guò) 原 發(fā) 灶 或 轉(zhuǎn) 移 灶 腫 瘤 組 織 或 細(xì) 胞 來(lái)評(píng) 估 腫 瘤 ； 也 可 以 通 過(guò) 此 進(jìn) 一 步 判 定 腫瘤 細(xì) 胞 或 者 腫 瘤 基 因 組 信 息 。 基 因 組 學(xué) CTCctDNA mircoRNA LNC RNAOthers 傳 統(tǒng) 的 組 織 細(xì) 胞 學(xué) 檢 測(cè) 循 環(huán) 腫 瘤 細(xì) 胞 （ CTC） 保 留 有 完 整的 細(xì) 胞 形 態(tài) ； 可 提 供 細(xì) 胞數(shù) 量 、 遺 傳 、 細(xì)胞 生 物 學(xué) 特 性 等信 息 ； 指 導(dǎo) 預(yù) 后 。 ctDNA的 特 點(diǎn) ： 1. 含 量 低 2. 片 段 短 （ 180-200bp） 3. 半 衰 期
34、 短 （ 2h） 4. ctDNA是 一 種 特 征 性 的 腫 瘤 生 物 標(biāo) 記 物 ， 并 且 可 以被 定 性 、 定 量 和 追 蹤 。 ctDNA的 優(yōu) 點(diǎn) ： 腫 瘤 細(xì) 胞 的 基 因 組 不 穩(wěn) 定 ， 在 細(xì) 胞 分 裂 的 過(guò) 程 中 ， 會(huì)不 斷 產(chǎn) 生 變 異 ， 手 術(shù) 取 得 的 組 織 樣 本 ， 就 好 像 是 抽 樣 ， 其結(jié) 果 并 不 代 表 全 部 的 腫 瘤 細(xì) 胞 。 而 ctDNA可 來(lái) 自 于 任 何 裂解 的 腫 瘤 細(xì) 胞 ， 更 能 反 映 出 腫 瘤 細(xì) 胞 整 體 的 基 因 變 異 信 息 。循 環(huán) 腫 瘤 DNA(ctDNA) 分
35、 期 ： 腫 瘤 發(fā) 展 階 段 上 ， ctDNA含 量 通 常 在 晚 期 或轉(zhuǎn) 移 性 腫 瘤 中 較 高 ， 而 在 早 期 或 局 限 性 腫 瘤 中 含 量 較 低 ，因 而 早 期 腫 瘤 檢 出 率 依 賴 于 更 敏 感 的 檢 測(cè) 技 術(shù) 。 瘤 種 ： 在 不 同 類 型 的 腫 瘤 中 ， ctDNA水 平 也 存 在 差異 。 研 究 人 員 發(fā) 現(xiàn) ， 在 640例 患 者 中 ， ctDNA可 檢 測(cè) 超 過(guò)75%的 晚 期 胰 腺 癌 ， 卵 巢 癌 、 結(jié) 直 腸 癌 、 膀 胱 癌 、 胃 癌 、乳 腺 癌 、 黑 色 素 瘤 、 肝 癌 ， 以 及 頭 頸
36、 癌 。 然 而 ， 在 原 發(fā)性 腦 、 腎 、 前 列 腺 癌 和 甲 狀 腺 癌 的 檢 測(cè) 卻 不 到 50%。ctDNA檢 測(cè) 的 局 限 性 CTCs可 反 應(yīng) 腫 瘤 發(fā) 生 發(fā) 展 的 功 能 狀 態(tài) Cancer Control, 2015肺 癌 化 療 療 效 評(píng) 估 1210例 受 試 者肺 癌560例 肺 部 良 性 疾 病350例 其 他 腫 瘤 (150例 ) 肝 癌 30例結(jié) 直 腸 癌 30例 乳 腺 癌 30例 胃 癌 30例 食 管 癌 30例331例 A100例 B 50例 C（ 21例 D) 79例 DA: 基 線 CTC檢 測(cè)B： 術(shù) 前 術(shù) 后 CT
37、C監(jiān) 測(cè)C： 一 線 含 鉑 雙 藥 化 療 中 CTC監(jiān) 測(cè)D： 基 線 CTC、 CEA、 CYFRA21-1、 SCC、 NSE檢 測(cè) 300例 A 50例 D 健 康 人150例100例 A 50例 D 150例 A 非 動(dòng) 態(tài) 研 究 肺 癌 560例 A肺 部 良 性 疾 病 350例 A 健 康 人 150例 A 動(dòng) 態(tài) 監(jiān) 測(cè) 研 究 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 100例 B 50例 C 對(duì) 比 研 究 肺 癌 100例 D 肺 部 良 性 疾 病 50例 D 健 康 人 50例 D 腫 瘤 特 異 性 研 究 其 他 腫 瘤 150例 A CytoploRare（ FR靶 向 P
38、CR CTC檢 測(cè) ）臨 床 試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) （ 1210例 , 最 大 樣 本 量 ） 化 療 動(dòng) 態(tài) 隨 訪 數(shù) 據(jù) 第 四 次 化 療 前 ， PD患 者 與 SD/PR患 者 CTC比 值 *第 三 次 化 療 后 CTC水 平 /治 療 前 CTC水 平 1， 說(shuō) 明 治 療 后 CTC水 平 上 升 。 第 三 次 化 療 后 CTC水 平 /治 療 前 CTC水 平 1， 說(shuō) 明 治 療 后 CTC水 平 下 降 。 第 二 次 化 療 前 ， PD患 者 與 SD/PR患 者 CTC比 值 *第 一 次 化 療 后 CTC水 平 /治 療 前 CTC水 平 1， 說(shuō) 明 治 療
39、 后 CTC水 平 上 升 。 第 一 次 化 療 后 CTC水 平 /治 療 前 CTC水 平 1， 說(shuō) 明 治 療 后 CTC水 平 下 降 。 化 療 療 效 評(píng) 估 ：化 療 后 CTC水 平 的 下 降 可 預(yù) 測(cè) RECIST療 效 內(nèi) 部 數(shù) 據(jù) ， 中 國(guó) 臨 床 試 驗(yàn) 注 冊(cè) 中 心 ： ChiCTR-ONC-13003475， 倫 理 批 號(hào) ： K13-112 化 療 療 效 評(píng) 估 ： 化 療 后 （ 一 個(gè) 周 期 ）CTC水 平 的 下 降 可 預(yù) 測(cè) PFS 內(nèi) 部 數(shù) 據(jù) ， 中 國(guó) 臨 床 試 驗(yàn) 注 冊(cè) 中 心 ： ChiCTR-ONC-13003475，
40、 倫 理 批 號(hào) ： K13-112 CTC肺 癌 化 療 療 效 評(píng) 估反 應(yīng) 腫 瘤 功 能 狀 態(tài) ， 聯(lián) 合 RECIST等 標(biāo) 準(zhǔn) （ 胸 部CT等 ） 評(píng) 估 腫 瘤 更 全 面 ；對(duì) 化 療 療 效 為 SD患 者 的 評(píng) 估 價(jià) 值 ， 尤 其 重 要 。 血 漿 檢 測(cè) 敏 感 性 80.9%尿 液 檢 測(cè) 敏 感 性 81.1%血 漿 對(duì) 照 組 織T790M 組 織 合 計(jì)陽(yáng) 性 陰 性 不 確 定血 漿(BEAMing) 陽(yáng) 性 313 23 38 374陰 性 74 17 17 108合 計(jì) 387 40 55 482尿 液 對(duì) 照 組 織T790M 組 織 合 計(jì)陽(yáng)
41、 性 陰 性 不 確 定 *尿 液 陽(yáng) 性 142 11 16 169陰 性 31 5 6 42不 確 定 2 0 0 2合 計(jì) 175 16 22 213Presented By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting 療 效 預(yù) 測(cè) 作 用 的 一 致 性 Presented By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting 療 效 預(yù) 測(cè) 作 用 的 一 致 性尿 液 檢 測(cè) 也 是 可 行 的 液 體 活 檢 的 特 點(diǎn)1.非侵入性，更便捷，患者更易接受；2.ctDNA和CTC半衰期短，可實(shí)時(shí)反
42、應(yīng)療效和病情；3.克服了腫瘤的空間異質(zhì)性。 總 結(jié) RECIST標(biāo) 準(zhǔn) 評(píng) 價(jià) 抗 血 管 生 成 藥 物 治 療 療 效 存 在 一 定 局 限 性 ， 腫瘤 內(nèi) 部 的 變 化 仍 可 能 提 示 治 療 的 獲 益 ； 對(duì) 于 抗 血 管 生 成 治 療 ， 通 過(guò) 多 種 評(píng) 價(jià) 手 段 對(duì) 體 積 與 密 度 等 進(jìn) 行綜 合 判 斷 ， 可 更 真 實(shí) 反 映 藥 物 療 效 ； 延 長(zhǎng) OS是 抗 腫 瘤 治 療 的 終 極 目 標(biāo) ， 改 善 總 生 存 是 新 腫 瘤 藥 物 和方 案 療 效 評(píng) 價(jià) 的 最 重 要 標(biāo) 準(zhǔn) ； 借 助 液 體 活 檢 在 化 療 療 效 中 的 評(píng) 估 作 用 ， 可 與 現(xiàn) 有 的 評(píng) 價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn)結(jié) 合 ， 探 索 液 體 活 檢 在 抗 血 管 生 成 藥 物 治 療 療 效 評(píng) 價(jià) 的 應(yīng) 用 。
《腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》PPT課件.ppt
