免疫2015課件五年制自身免疫病

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1、自 身 免 疫 病Autoimmune Diseases北 京 大 學 醫(yī) 學 部 免 疫 學 系徐 曉 軍 概 述 概 念 : 自 身 免 疫 是 指 機 體 免 疫 系 統(tǒng) 對自 身 成 分 發(fā) 生 免 疫 應 答 的 現(xiàn) 象 。 自 身免 疫 疾 病 是 因 機 體 免 疫 系 統(tǒng) 對 自 身 成分 發(fā) 生 免 疫 應 答 而 導 致 的 疾 病 狀 態(tài) 。 基 本 特 征1.可 測 到 高 效 價 的 自 身 抗 體 和 ( 或 ) 自身 反 應 性 T細 胞3.自 身 抗 體 或 反 應 T細 胞 作 用 于 自 身組 織 細 胞 造 成 損 傷 或 功 能 障 礙4.可 復 制 出

2、 相 似 的 動 物 模 型 , 用 患 者 血清 或 致 敏 淋 巴 細 胞 可 使 疾 病 被 動 轉(zhuǎn) 移 等2.找 到 自 身 抗 原 5.病 情 轉(zhuǎn) 歸 與 自 身 免 疫 應 答 強 度 密 切相 關6.反 復 發(fā) 作 和 慢 性 遷 延7.有 遺 傳 傾 向8.部 分 自 身 免 疫 性 疾 病 易 發(fā) 生 于 女 性 異 常 自 身 免 疫 應 答 的 發(fā) 生 機 制 異 常 自 身 免 疫 應 答 的 發(fā) 生 機 制 主 要 在 于“ 自 身 耐 受 的 破 壞 ” , 機 體 產(chǎn) 生 自 身 抗 體和 ( 或 ) 致 敏 淋 巴 細 胞 , 損 傷 表 達 相 應 自身 抗

3、原 的 靶 器 官 組 織 , 導 致 疾 病 發(fā) 生 。 自 身 免 疫 性 疾 病 的 發(fā) 病 機 制一 、 自 身 抗 體 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病1、 細 胞 膜 或 膜 吸 附 成 分 的 自 身 Ab自 身 抗 體 識 別 并 結 合 細 胞 膜 上 的 抗 原 激 活 補 體 系 統(tǒng) 膜 表 面 形 成 復 合 物 破 壞細 胞 ; 結 合 自 身 抗 體 的 細 胞 循 環(huán) 到 脾 臟 時 被 表 達 Fc受 體 的 吞 噬 細 胞 清 除 ; 自 身 抗 體 包 被 的 細 胞 被 自 然 殺 傷 細 胞 ( NK) 抗 體 依 賴 的 細 胞 介 導 細 胞

4、毒 作用 ( ADCC) 殺 傷 ; 自 身 抗 體 包 被 的 細 胞 激 活 補 體 系 統(tǒng) 招 募 中 性 粒 細 胞 到 達 發(fā) 生 反 應 的 局 部 釋 放 酶 和 介 質(zhì) 引 起 細 胞 損 傷 。 自 身 免 疫 性 血 細 胞 減 少 癥 的 發(fā) 生 機 制 自 身 免 疫 性 疾 病 的 發(fā) 病 機 制2、 細 胞 表 面 受 體 自 身 抗 體 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 :自 身 抗 體 與 細 胞 表 面 受 體 結 合 , 過 度 刺 激 器 官 功能 ( 如 Graves病 ) , 或 阻 斷 受 體 與 配 體 結 合 , 抑制 器 官 功 能 (

5、如 重 癥 肌 無 力 ) 。 激 動 型 毒 性 彌 漫 性 甲 狀 腺 腫 ( Graves病 ) :血 清 中 針 對 促 甲 狀 腺 激 素 受 體 ( TSHR) 的 IgG抗體 ( 抗 TSHR) , 與 TSHR結 合 模 擬 了 甲 狀 腺 刺 激 素的 作 用 , 持 續(xù) 刺 激 甲 狀 腺 細 胞 分 泌 甲 狀 腺 素 , 進而 發(fā) 生 甲 狀 腺 功 能 亢 進 。 阻 斷 型 重 癥 肌 無 力 : 患 者 體 內(nèi) 存 在 抗 乙 酰 膽堿 受 體 的 自 身 抗 體 , Ag-Ab結 合 后 , 并 使 之 內(nèi) 化減 少 , 從 而 使 肌 細 胞 對 運 動 神

6、經(jīng) 元 釋 放 的 乙 酰 膽 堿 的 反 應 性 降 低 , 出 現(xiàn) 進 行 性 肌 無 力 。 甲 亢 ( 激 動 型 ) 的 發(fā) 病 機 制 重 癥 肌 無 力 ( 阻 斷 型 ) 的 發(fā) 病 機 制 3、 細 胞 外 成 分 自 身 抗 體 引 起 的 自 身 免 疫性 疾 病 肺 出 血 腎 炎 綜 合 征 : 由 抗 基 底 膜 IV型 膠 原 ( 存 在于 腎 臟 、 肺 、 內(nèi) 耳 等 ) 自 身 抗 體 引 起 的 自 身免 疫 性 疾 病 , 常 見 表 現(xiàn) 為 腎 炎 、 肺 出 血 。自 身 免 疫 性 疾 病 的 發(fā) 病 機 制 自 身 免 疫 性 疾 病 的 發(fā) 病

7、 機 制4、 自 身 抗 體 免 疫 復 合 物 引 起 的 系 統(tǒng) 性 自 身 免 疫 性 疾 病 自 身 抗 體 和 相 應 抗 原 結 合 形 成 的 免 疫 復 合 物 可 引 起自 身 免 疫 性 疾 病 。系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡 ( SLE) 患 者 體 內(nèi) 存 在 在 多 種 針 對 抗DNA和 組 蛋 白 的 自 身 抗 體 , 抗 紅 細 胞 、 血 小 板 等 自 身 抗體 。 自 身 抗 體 和 自 身 抗 原 形 成 大 量 的 免 疫 復 合 物 可 沉 積在 皮 膚 、 腎 小 球 、 關 節(jié) 、 小 血 管 壁 , 激 活 補 體 , 造 成 組織 細 胞 損

8、 傷 。 自 身 免 疫 性 疾 病 的 發(fā) 病 機 制二 、 自 身 反 應 性 T淋 巴 細 胞 介 導 的 自 身 免 疫 性 疾 病 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 由 CD8+T細 胞 介 導 : 患 者 體 內(nèi) 存 在 的 自 身 反 應 性 T淋 巴 細 胞 可 持 續(xù)殺 傷 胰 島 細 胞 , 致 使 胰 島 素 分 泌 嚴 重 不 足 。 多 發(fā) 性 硬 化 病 患 者 體 內(nèi) 的 自 身 反 應 性 T淋 巴 細 胞 浸 潤 腦 組 織 , 引 起 典 型 的 炎 性 損 害 。 不 同 機 制 的 共 同 作 用 : 如 重 癥 肌 無 力 ( MC) 在抗 乙 酰

9、膽 堿 受 體 的 自 身 抗 體 , 也 存 在 乙 酰 膽 堿受 體 自 身 反 應 性 T淋 巴 細 胞 。 一 、 自 身 抗 原 方 面 的 因 素 隱 蔽 抗 原 的 釋 放 自 身 抗 原 的 改 變 針 對 外 來 抗 原 的 抗 體 與 自 身 抗 原 發(fā) 生 交 叉 反 應 ( 1) 、 免 疫 隔 離 部 位 抗 原 的 釋 放一 、 抗 原 方 面 的 因 素自 身 免 疫 病 發(fā) 生 的 相 關 因 素 交感性眼炎自身免疫性睪丸炎多發(fā)性硬化癥神 經(jīng) 髓 鞘 磷 脂 堿 性 蛋 白 、精 子 、 眼 內(nèi) 容 物 等 釋 放手術 、 外傷 、 感染 ( 2) 、 自 身

10、抗 原 發(fā) 生 改 變 Ag變 性 、 代 謝 改 變 、 遺 傳 結 構 改 變 致 Ag表 達 改 變 、 藥 物 影 響 a-甲 基 多 巴 : RBC膜 上 e抗 原 抗 RBCAb 自 身 溶 血 性 貧 血 肼 苯 噠 嗪 : 改 變 核 成 分 抗 核 Ab SLE樣 綜 合 癥 病 毒 感 染 : 整 合 DNA 抗 自 身 Ab, 干 擾 FasL表 達 , T、 B增 生 ( 3) 共 同 抗 原 引 發(fā) 的 交 叉 反 應 : 1. A型 乙 型 溶 血 性 鏈 球 菌 vs 人 心 肌 Ag 鏈 球 菌 vs 腎 小 球 基 底 膜 2. 某 些 病 毒 氨 基 酸 序

11、 列 和 人 的 多 肽 序 列 相 同 ( 4) 表 位 擴 展 (epitope spreading ) 優(yōu) 勢 表 位 (dominant epitope) 初 始 接 觸 免 疫 細 胞 時 刺 激 免 疫 應 答 的 表 位 隱 蔽 表 位 (cryptic epitope) 后 續(xù) 免 疫 應 答 中 刺 激 免 疫 應 答 的 表 位 二 、 免 疫 活 性 細 胞 方 面 的 因 素 自 身 反 應 性 淋 巴 細 胞 逃 避 “ 克 隆 丟 失 ” :在 胸 腺 ( 或骨 髓 ) 內(nèi) 的 分 化 成 熟 過 程 中 , 自 身 反 應 性 T 細 胞(或 B 細 胞 )通 過

12、 識 別 基 質(zhì) 細 胞 所 提 呈 的 自 身 抗 原 肽 -MHC-II類 分 子 而 發(fā) 生 調(diào) 亡 , 此 即 陰 性 選 擇 所 致 的 “ 克隆 丟 失 ” 。 淋 巴 細 胞 突 變 由 于 理 化 、 生 物 或 某 些 原 發(fā) 因 素 的 影響 , 可 能 導 致 淋 巴 細 胞 突 變 , 導 致 其 抗 原 識 別 能 力 異常 , 可 對 自 身 抗 原 產(chǎn) 生 免 疫 應 答 EB 病 毒 、 細 菌 產(chǎn) 物 ( 如 內(nèi) 毒 素 ) 等 可 繞 過耐 受 的 特 異 性 TH直 接 非 特 異 性 地 激 活 多 克 隆 T 、 B 細 胞 。 例 如 ,EB 病 毒

13、 感 染 ( 見 于 傳染 性 單 核 細 胞 增 多 癥 ) 后 , 患 者 體 內(nèi) 可 出 現(xiàn)多 種 自 身 抗 體 , 其 中 僅 少 部 分 是 特 異 性 抗 病毒 抗 體 , 其 他 則 是 抗 平 滑 肌 、 抗 核 蛋 白 、 抗 淋巴 細 胞 和 紅 細 胞 等 的 自 身 抗 體 。多 克 隆 激 活 三 、 免 疫 調(diào) 節(jié) 機 制 紊 亂( 一 ) MHC-II 類 抗 原 表 達 異 常 ( 二 ) 細 胞 因 子 產(chǎn) 生 失 調(diào) ( 三 ) 抑 制 性 免 疫 調(diào) 節(jié) 作 用 減 弱 年 齡 性 激 素 四 、 生 理 因 素 AID 發(fā) 病 的 家 族 性 傾 向

14、MHC與 AID易 感 性 關 聯(lián)五 、 遺 傳 因 素 易感性個體 如抗核抗體(2-4%的正常人群陽性) HLA 基 因 與 自 身 免 疫 病 相 關 性 舉 例自身免疫病 HLA 基因 相關系數(shù) 男/女比例 強直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性紅斑狼瘡 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 類風濕性關節(jié)炎 DR4 5 0.3 橋本氏病 DR5 3 1 引 起 免 疫 耐 受 異 常 的 機 制1.清 除 自 身 反 應 性 淋 巴 細 胞 克 隆 異 常2.打 破 免 疫 忽 視3.多 克 隆 激 活 淋 巴 細 胞4.活 化 誘 導 細 胞 死 亡 障

15、礙5.調(diào) 節(jié) 性 T細 胞 功 能 異 常6.MHC II 類 分 子 表 達 異 常 自 身 免 疫 性 疾 病 的 分 類 器 官 特 異 性 糖 尿 病 、 多 發(fā) 性 硬 化 癥 器 官 非 特 異 性 系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡 、 類 風濕 性 關 節(jié) 炎 復 習 : 四 種 類 型 超 敏 反 應 比 較 復 習 : Four Types of Hypersensitivities ( 一 ) 由 II型 超 敏 反 應 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病抗 血 細 胞 表 面 抗 原 抗 體 引 起 的 自 身 免 疫 病 抗 細 胞 表 面 受 體 抗 體 引 起 的 自

16、 身 免 疫 病G raves disease 重 癥 肌 無 力 細 胞 外 抗 原 的 自 身 抗 體 引 起 的 自 身 免 疫 病細 胞 外 抗 原 的 自 身 抗 體 也 可 引 起 自 身 免 疫 性 疾 病 。 IV 型 膠 原 廣 泛 地 分 布 在 身 體 各 處 的 基 底 膜 。 抗 基 底 膜IV型 膠 原 抗 體 可 引 起 肺 出 血 腎 炎 綜 合 征 (Goodpastures syndrome), 患 者 因 腎 小 球 基 底 膜 受損 而 發(fā) 生 腎 炎 , 約 40% 的 肺 出 血 腎 炎 綜 合 征 的 患 者發(fā) 生 肺 出 血 , 而 發(fā) 生 肺

17、出 血 的 患 者 幾 乎 都 是 吸 煙 者 。 ( 二 ) 自 身 抗 體 -免 疫 復 合 物 引 起的 自 身 免 疫 性 疾 病 ( 三 ) T細 胞 對 自 身 抗 原 應 答 引 起 的炎 癥 性 傷 害CD8+CTL和 Th1細 胞 都 可 對 自 身 細 胞 進行 攻 擊 , 引 起 自 身 免 疫 病胰 島 素 依 賴 性 糖 尿 病 ( IDDM) ,髓 鞘 堿 性 蛋 白 ( MBP) 特 異 性 TH1細 胞 可 引 起小 鼠 實 驗 性 變 態(tài) 反 應 性 腦 脊 髓 炎 ( EAE) I型 糖 尿 病 類 風 濕 性 關 節(jié) 炎 定 義 : 以 關 節(jié) 病 變 引

18、 起 肢 體 嚴 重 畸 形 , 關 節(jié) 滑 膜 炎 及 漿 膜 、心 肺 、 皮 膚 、 眼 、 血 管 等 結 締 組 織 廣 泛 性 炎 癥 為 主 要 表 現(xiàn)的 慢 性 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病 。 發(fā) 病 特 點 : 好 發(fā) 于 手 、 腕 、 足 等 小 關 節(jié) , 反 復 發(fā) 作 , 呈 對稱 分 布 。 早 期 有 關 節(jié) 紅 腫 熱 痛 和 功 能 障 礙 , 晚 期 關 節(jié) 可 出現(xiàn) 不 同 程 度 的 僵 硬 畸 形 , 并 伴 有 骨 和 骨 骼 肌 的 萎 縮 , 極 易致 殘 。 自 身 免 疫 病 的 治 療 原 則 去 除 引 起 免 疫 耐 受

19、異 常 的 因 素 :常 規(guī) 治 療 : 預 防 和 控 制 微 生 物 感 染 、 疫 苗 、 抗 生 素謹 慎 使 用 藥 物 抑 制 對 自 身 抗 原 的 免 疫 應 答應 用 免 疫 抑 制 劑 環(huán) 胞 酶 素 A(CsA)細 胞 因 子 及 受 體 的 抗 體 或 阻 斷 劑抗 細 胞 表 面 分 子 抗 體 自 身 免 疫 病 的 治 療 原 則重 建 對 自 身 抗 原 的 免 疫 耐 受 口 服 自 身 抗 原 誘 導 免 疫 耐 受 模 擬 胸 腺 陰 性 選 擇 誘 導 免 疫 耐 受 年 輕 雄 激 素 無 易 感 基 因避 免 微 生 物 感 染 清 新 的 環(huán) 境 少 有 組 織 損 傷 良 好 的 飲 食 習 慣 好 運 氣 高 齡 雌 激 素 易 感 基 因 組 合 誘 病 微 生 物 感 染 環(huán) 境 因 素 ( 紫 外 線 , 化 學 污 染 等 ) 不 良 飲 食 習 慣 組 織 損 傷 運 氣 不 佳 影 響 自 身 免 疫 病 發(fā) 病 的 主 要 因 素

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