抗病毒藥物的研究進展與臨床應用.ppt

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1、抗 病 毒 藥 物 的 研 究 進 展 與 臨 床 應 用 一 、 化 學 制 劑適 應 證 : 預 防 感 冒 , 在 發(fā) 病 1 2天 內 使 用劑 量 : 成 人 每 次 100mg, 1次 /12h 5 7天 預 防 為 成 人 每 次 100mg, 1次 /日禁 忌 證 : 孕 婦 和 哺 乳 期 婦 女金 剛 烷 胺 ( Amantadine, Symmetrel) 有 抑 制 皰 疹 病 毒 DNA聚 合 酶 的 作 用 。適 應 證 : 主 要 用 于 艾 滋 病 患 者 細 胞 肥 大 性 鼻 炎 也 可 用 于 HSV、 EBV、 VZV等 感 染 。劑 量 : 初 始 劑

2、 量 60mg/kg, 1次 /8h , 維 持 量 每 日 90 120mg/kg。 必 須 在 1h 恒 速 滴 入 。 以 后 根 據 腎 功 能 調 整 劑 量 。副 作 用 ; 可 引 起 多 系 統 不 良 反 應 , 宜 慎 用 。膦 甲 酸 鈉 ( Foscarnet sodium) 二 、 核 苷 類 似 藥為 一 種 強 的 單 磷 酸 次 黃 嘌 呤 核 苷 脫 氫 酶 抑 制 劑 ,阻 礙 病 毒 核 酸 合 成 。適 應 證 : 用 于 腎 綜 合 征 出 血 熱 和 丙 型 肝 炎 治 療劑 量 : 口 服 0.8 1.0/d, 3 4次 分 服副 作 用 : 有

3、致 畸 和 引 起 溶 血 , 可 致 心 肌 損 害 和 引 起 呼 吸 困 難 。利 巴 韋 林 ( 病 毒 唑 , Ribavirin, Virazole) 適 應 證 : 抗 皰 疹 病 毒 , VZV病 毒 ; 其 單 磷 酸 鹽 ( Ara-MP) 可 抑 制 HBV。副 作 用 : 消 化 道 、 中 樞 神 經 系 統 、 肝 損 害 及 骨 髓 抑 制 等 毒 性 反 應 。注 意 : 不 可 靜 脈 推 注 , 滴 速 應 慢 , 配 制 的 液 體 不 可 冷 藏 ; 不 可 與 別 嘌 呤 醇 合 用 , 以 免 增 加 毒 性 反 應 。阿 糖 腺 苷 ( Vidar

4、abine) 人 工 合 成 的 脫 氧 胸 腺 嘧 啶 , 與 病 毒 DNA聚 合 酶 結 合 ,終 止 DNA鏈 的 延 伸 , 。 對 人 的 DNAP影 響 小 , 不 抑 制 人體 細 胞 增 殖 。適 應 證 : 主 要 用 于 HIV感 染 。劑 量 : 成 人 每 次 200mg, 1次 /4h, 不 能 中 斷 , 貧 血 患 者 降 為 每 次 100mg。副 作 用 : 骨 髓 抑 制 、 神 經 系 統 和 肝 損 害注 意 : 不 能 與 醋 氨 酚 、 阿 司 匹 林 、 西 米 替 丁 、 保 泰 松 、 嗎 啡 、 磺 胺 藥 、 阿 昔 洛 韋 、 丙 磺

5、舒 聯 合 應 用 。齊 多 夫 定 ( Zidovudine;又 名 疊 氮 胸 苷 , AZT) 三 磷 酸 化 后 具 抑 制 HIV逆 轉 錄 酶 活 性 , 可 口 服 , 生 物利 用 度 達 80%以 上 , 對 宿 主 細 胞 增 殖 作 用 和 骨 髓 毒 性 小 ,易 產 生 抗 藥 性 , 與 AZT伍 用 可 減 少 毒 性 反 應 。適 應 證 : HIV感 染劑 量 : 每 次 0.03mg/kg, 6次 /d; 與 AZT交 替 使 用副 作 用 : 主 要 為 末 梢 神 經 炎 ( 灼 痛 、 刺 痛 ) , 其 他 有 皮 疹 、 發(fā) 熱 等脫 氧 胞 苷

6、( 2 ,3 -dideoxycytidine, ddC) 口 服 吸 收 較 好 , 生 物 利 用 度 可 達 40%, 其 活 性 部 分 在細 胞 內 半 減 期 12h, 可 每 日 兩 次 給 藥 。 如 果 先 予 AZT治療 8周 后 再 用 ddI, 可 更 有 效 地 防 止 病 情 進 展 , 提 高 存 活 期適 應 證 : HIV感 染劑 量 : 每 日 3.2 9.6mg/kg副 作 用 : 外 周 神 經 痛 、 胰 腺 炎 、 頭 痛 、 失 眠 、 惡 心 、 嘔 吐 、 發(fā) 熱 、 皮 疹 等 。脫 氧 肌 苷 ( 2 ,3 -dideoxyinosine,

7、 ddI) 人 工 合 成 的 逆 轉 錄 酶 抑 制 劑 , 阻 止 HIV感 染 新 的 細 胞 ,可 通 過 血 腦 屏 障 , 對 抗 AZT的 病 毒 仍 敏 感 , 對 骨 髓 抑 制 較小 。 與 蛋 白 酶 抑 制 劑 聯 合 應 用 , 可 提 高 療 效 。適 應 證 : HIV感 染劑 量 : 體 重 60kg者 予 4mg口 服 , 2次 /d; 60kg則 劑 量 減 半 。副 作 用 : 溶 血 、 肝 功 能 損 害 、 末 梢 神 經 炎 、 胰 腺 炎斯 大 夫 定 ( Stavudine, 3 -deoxy-2 ,3 -didehydrothymidine,

8、 D4T) 最 初 用 于 HIV感 染 , 以 后 發(fā) 現 其 對 HBV DNAP有 抑 制 作 用 , 細 胞 毒 性 作 用 小 , 動 物 實 驗無 致 癌 性 。適 應 證 : HIV, 近 年 主 要 用 于 HBV感 染 。劑 量 : 每 日 一 次 , 每 次 100mg口 服 , 不 能 間 斷副 作 用 : 較 小 , 但 可 引 起 YMDD變 異 等 , 影 響 療 效 。拉 米 夫 定 ( Lamivudine, 3TC) 人 工 合 成 的 嘌 呤 類 抗 病 毒 藥 , 抑 制 HSV的 DNAP, 對 細胞 的 DNAP也 有 輕 度 抑 制 作 用 。適 應

9、 證 : HSV- 、 HSV- 、 VZV、 EBV、 CMV治 療 , 對 HBV也 有 作 用 。劑 量 : 口 服 200mg, 1次 /4h或 每 日 1g, 分 次 給 予 ; 靜 滴 每 次 5mg/kg, 緩 慢 滴 注 持 續(xù) 1h, 1次 /8h 7天副 作 用 : 一 時 性 肌 酐 升 高 、 皮 疹 、 出 汗 、 血 尿 、 低 血 壓 、 頭 痛 、 惡 心 等 。 不 能 與 青 霉 素 、 丙 磺 舒 、 頭 孢 菌 素 合 用 , 以 免 增 加 毒 性 。阿 昔 洛 韋 ( Aciclovir, 無 環(huán) 鳥 苷 , Zivirax) 能 對 抗 所 有 皰

10、 疹 病 毒 , 尤 其 對 CMV有 強 烈 抑 制 作 用 。適 應 證 : 艾 滋 病 及 其 他 免 疫 缺 陷 者 的 CMV感 染劑 量 : 每 日 10mg/kg, 分 2次 靜 脈 滴 注 , 療 程 2 3周 , 為 防 止 復 發(fā) , 每 日 5mg/kg, 每 周 5天 , 持 續(xù) 給 藥副 作 用 : 骨 髓 抑 制 , 肝 、 腎 、 中 樞 神 經 系 統 功 能 障 礙 , 靜 脈 炎 和 局 部 疼 痛 等 。 動 物 實 驗 有 致 畸 、 致 癌 和 致 突 變 。更 昔 洛 韋 ( Ganciclovir, 丙 氧 鳥 苷 ) 為 第 二 代 核 苷 類

11、似 藥 , 口 服 后 迅 速 吸 收 轉 化 為 有 抗 病毒 活 性 的 潘 昔 洛 韋 ( Penciclovir) ,生 物 利 用 度 達 77%, 有 抑 制 HBV DNAP的 活 性 , 但 對 細 胞 聚 合 酶 的 親 和 力 小 。適 應 證 : HBV感 染 , 對 HSV- 和 HSV- 及 VZV均 有 作 用 。劑 量 : 對 HBV感 染 每 次 500mg, 3次 /d口 服 4個 月 ; 對 皰 疹 病 毒 每 次 250mg, 3次 /d口 服 7天副 作 用 : 乏 力 、 惡 心 、 頭 痛 、 腹 部 不 適 等泛 昔 洛 韋 ( Famciclov

12、ir) 洛 布 卡 韋 ( Lobucavir) 阿 地 福 韋 ( Adefovir) FIC 國 外 期 臨 床 試 驗 認 為 上 述 藥 抗 病 毒 活 性 強 ,停 藥 后 HBV DNA持 續(xù) 陰 性 率 高 。正 在 研 制 的 核 苷 類 似 物 生 物 制 劑 類 有 、 、 三 種 類 型 , 分 別 有 人 白 細 胞 、 成 纖維 細 胞 、 T淋 巴 細 胞 產 生 ; 各 含 有 氨 基 酸 165 166個( ) 、 166個 ( ) 、 143個 ( ) 。 在 同 種 細 胞 中具 有 廣 泛 抗 病 毒 活 性干 擾 素 ( Interferon, IFN)

13、 IFN作 用 于 細 胞 后 , 可 產 生 鈧 病 毒 蛋 白 , 干 擾 mRNA信 息 的 傳 遞 , 使 病 毒 核 酸 合 成 產 生 障 礙 , 終 止 其 復 制 。 用 基 因 工 程 制 成 的 干 擾 素 稱 基 因 重 組 干 擾 素 ( Re-combinant Interferon, rIFN) 在 三 種 INF中 , 以 INF免 疫 調 節(jié) 作 用 最 強 , INF次之 , INF最 弱 。 常 用 干 擾 素 。 干 擾 素 INF ( 或 INF) 有 20余 種 亞 型 , 如 我 國 常 用 的 1b型 ( 賽 若 金 ) 、 2a型 ( 因 特 芬

14、 、 羅 擾 素 ) 、 2b型 ( 安福 隆 、 安 達 芬 、 干 擾 能 ) 、 HuIFN( 仙 臺 病 毒 誘 導 的 , 惠福 仁 ) , 混 合 亞 型 ( 干 復 津 ) 等 。 和 干 擾 素 無 亞 型 。 各 亞 型 間 抗 病 毒 效 果 無 明 顯 差 別 。 影 響 干 擾 素 療 效 的 是 干 擾 素 中 和 抗 體 。 干 擾 素 適 應 證 : 各 種 病 毒 性 感 染 ( 如 HBV和 HCV感 染 ) 毛 細 胞 白 血 病 慢 性 粒 細 胞 性 白 血 病 非 何 杰 金 淋 巴 瘤 多 發(fā) 性 骨 髓 瘤 其 他 腫 瘤 等 干 擾 素 劑 量

15、: 每 日 300 1000萬 u肌 注 , 兩 周 后 改 為 隔 日 一 次 肌 注 或 每 周 三 次 肌 注 , 連 用 6個 月 1年副 作 用 : 主 要 有 發(fā) 熱 、 頭 痛 、 乏 力 等 流 感 樣 癥 狀 , 少 數 有 高 熱 、 皮 疹 、 白 細 胞 和 血 小 板 減 少 、 脫 發(fā) 等 。 停 藥 后 一 般 可 恢 復 干 擾 素 人 工 合 成 的 28個 多 肽 , 為 胸 腺 第 組 分 的 主 要 有 效 成份 。 通 過 對 T細 胞 的 免 疫 調 控 作 用 而 清 除 病 毒 感 染 、 增 強免 疫 。適 應 證 ; HBV、 HCV感 染

16、, 尤 其 用 于 重 型 肝 炎 搶 救 。 輔 助 治 療 免 疫 功 能 低 下 或 免 疫 功 能 缺 陷 患 者劑 量 : 每 次 1.6mg, 每 周 2次 肌 注 。副 作 用 ; 人 工 合 成 純 度 達 99.9%, 因 此 不 良 反 應 很 小 。胸 腺 肽 ( Thymosin 1) 由 基 因 重 組 技 術 制 備 的 133個 氨 基 酸 多 肽 , 又 稱 T細胞 生 長 因 子 ( TCGF) , 能 誘 導 和 增 強 殺 傷 細 胞 ( NK、T殺 傷 細 胞 ) 、 單 核 細 胞 和 巨 噬 細 胞 的 活 力 , 以 及 抗 體依 賴 的 Tc殺

17、傷 力 。 還 可 誘 導 和 增 強 LAK細 胞 活 性 治 療 惡性 腫 瘤 。適 應 證 : 各 種 腫 瘤 , 局 部 注 射 治 療 癌 性 胸 、 腹 水 。 與 INF合 用 , 增 強 抗 HBV和 HCV效 果 。白 細 胞 介 素 2( Interleukin 2, IL-2) 劑 量 : 每 次 10萬 100萬 u, 每 周 2次 肌 注 , 療 程 1 3個 月 或 適 當 延 長 。副 反 應 : 寒 戰(zhàn) 、 發(fā) 熱 、 體 液 潴 留 、 氮 質 血 癥 、 胃 腸 道 反 應 及 呼 吸 性 堿 中 毒 。 反 應 輕 重 與 劑 量 大 小 有 關 。 白

18、細 胞 介 素 2 Nevirapine 和 Pyridinone 兩 者 均 可 直 接 抑 制 HIV-1逆 轉 錄 酶 , 對 AZT耐 藥 株 有效 ; 對 HIV-2無 作 用 , 易 產 生 耐 藥 性 。其 他 藥 物非 核 苷 類 逆 轉 錄 酶 抑 制 劑 Ritonavir Indinavir Saquinavir 三 種 藥 物 與 HIV蛋 白 酶 結 合 后 , 均 可 抑 制 HIV 復 制 ???服 生 物 利 用 度 不 高 , 易 于 血 漿 蛋 白 結 合 , 影 響 抗 病毒 活 性 。 蛋 白 酶 抑 制 劑 tat( HIV調 節(jié) 基 因 的 產 物 ) 抑 制 劑 , 以 阻 斷病 毒 基 因 調 節(jié) 而 抑 制 病 毒 的 復 制 , 且 對 AZT耐 藥株 有 效 。 正 在 臨 床 試 驗 中 。基 因 調 節(jié) 抑 制 劑 以 人 工 合 成 的 寡 核 苷 酸 片 段 象 “ 封 條 ” 一 樣與病 毒 的 調 控 基 因 或 其 他 功 能 基 因 牢 固 地 互 補 結 合 ,從 而 阻 斷 病 毒 的 基 因 復 制 表 達 。 由 于 其 技 術 復 雜 , 目 前 正 在 研 究 中 。反 義 寡 核 苷 酸 THE END

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