α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第6號(hào)）

附件 2-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì) -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿(mǎn)足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。本指導(dǎo)原則是對(duì) -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的 -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指 -氰基丙烯酸正丁酯、-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯為主體，單獨(dú)和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑，還包括與該粘合劑配套使用的器械與工具。-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的單體成分為 -氰基丙烯酸酯，CH 2=C(CN)-COOR，見(jiàn)結(jié)構(gòu)式 A；固化后形成聚氰基丙烯酸酯，見(jiàn)結(jié)構(gòu)式 B。NC CCOORCH2AB其中 R 指-(CH 2)3-CH3、-(CH 2)7-CH3及其他取代基，單體中碳原子位置上連接著極性基團(tuán)-CN 與-COOR，該類(lèi)基團(tuán)產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使 -位上的碳原子有很強(qiáng)的吸電性，遇到親核性弱的物質(zhì)（水、氨基、羥基、弱堿）迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合反應(yīng)使液態(tài)的粘合劑瞬間變成固態(tài)的粘合媒介物。構(gòu)成生物體組織的各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由多種氨基酸構(gòu)成的大分子，含有大量的氨基（-NH 2） ，正是此類(lèi)氨基促成 -氰基丙烯酸酯在瞬間聚合形成粘合媒介體，使組織與組織之間或組織與材料之間粘合起來(lái)?？焖倬酆险澈鲜?-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑臨床應(yīng)用的技術(shù)原理，以達(dá)到組織粘合等治療目的。本指導(dǎo)原則適用的 -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療等目的的醫(yī)用粘合劑。三、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料1.概述（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類(lèi)別：類(lèi)。（2）分類(lèi)編碼：6865 或 6877（3）產(chǎn)品名稱(chēng)：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據(jù)。產(chǎn)品名稱(chēng)可由產(chǎn)品組成材料和預(yù)期用途構(gòu)成，如 -氰基丙烯酸正丁酯皮膚粘合劑。2.產(chǎn)品描述-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑可在室溫下通過(guò)與少量水或弱親核性液體發(fā)生聚合反應(yīng)放熱形成與多種底物的強(qiáng)力粘結(jié)的媒介物。不同配方的產(chǎn)品具有不同的粘度、固化時(shí)間、反應(yīng)熱、粘合強(qiáng)度、降解速率及其他物理和力學(xué)性能。由于這些性能確定了產(chǎn)品的粘合性能和效用，所以在產(chǎn)品描述中應(yīng)包括對(duì)該化合物的分子組成和結(jié)構(gòu)的描述。產(chǎn)品臨床配套使用的輔助器械可能由不同材料制成，也需要對(duì)其結(jié)構(gòu)組成進(jìn)行描述，同時(shí)還需對(duì)輔助器械如何與醫(yī)用粘合劑相互作用的最終效能進(jìn)行描述。產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成分主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）及組成比例、各組分的化學(xué)名稱(chēng)、分子結(jié)構(gòu)式、原材料（國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱(chēng)） 、各組分在粘合劑中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)、是否降解吸收等。與粘合劑配套使用的器械應(yīng)說(shuō)明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與粘合劑在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。3.注冊(cè)單元及型號(hào)規(guī)格根據(jù) -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的如下性能特點(diǎn)：在人體不同的使用部位，降解特性、毒理性能不一致；人體各部位對(duì)粘合劑的可接受耐量不同；不同使用部位、使用方式、不同預(yù)期用途對(duì)粘合劑的性能要求不同。（1）注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t產(chǎn)品組成成分或配比不同，劃分為不同注冊(cè)單元使用部位不同，劃分為不同注冊(cè)單元預(yù)期用途不同，劃分為不同注冊(cè)單元同一注冊(cè)單元的產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢驗(yàn)。（2）規(guī)格型號(hào)的劃分對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品組成、裝量、性能指標(biāo)、配套使用的器械等方面的區(qū)別加以描述。4.包裝說(shuō)明綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。5.適用范圍和禁忌癥根據(jù) -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品成分及預(yù)期用途不同，產(chǎn)品適用范圍包括體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療等。申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。6.與同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。提交申報(bào)產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料：同時(shí)列表比較說(shuō)明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同。（二）研究資料1.原材料控制明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、CAS 號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來(lái)源和純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱(chēng)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。提供各材料在粘合劑中的功能、實(shí)現(xiàn)功能的原理、對(duì)產(chǎn)品性能的影響與技術(shù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的詳細(xì)描述。說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來(lái)源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料（主體成分及其原材料、全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，上述材料應(yīng)列表逐一列出。2.產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。企業(yè)至少應(yīng)對(duì)如下性能進(jìn)行研究：（1）物理性能包括產(chǎn)品外觀(guān)與單元體積，組成成份及其含量，粘度 a厘泊（cps ），主體成分的純度，含水量，固化時(shí)間 b，粘合強(qiáng)度，水中成膜的屈撓性、硬度、脆性，粘合劑的聚合熱 c、其他指標(biāo)（如：配套器械的結(jié)構(gòu)特征） 。注：a.粘度：是指成品液體粘合劑的粘度，是主體成分穩(wěn)定性的主要指標(biāo)，如果粘度太大，會(huì)使粘合劑從涂抹器尖端中擠出困難。b.固化時(shí)間：是指粘合劑充分聚合，在無(wú)需輔助的情況下使傷口邊緣保持貼合的時(shí)間。固化時(shí)間也是產(chǎn)品從傳入涂抹器到達(dá)測(cè)試裝置達(dá)到最大溫度所需時(shí)間。c.聚合熱：-氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合材料的聚合作用一般是放熱反應(yīng)。釋放熱量可采用固化（聚合）率和手術(shù)區(qū)使用產(chǎn)品的量及涂抹的面積及厚度來(lái)進(jìn)行控制。聚合產(chǎn)生的熱量可能造成患者不適，甚至組織損傷。因此，建議提供聚合熱數(shù)據(jù)以及確定聚合熱的測(cè)試方法。申報(bào)產(chǎn)品用作軟組織手術(shù)粘合或密封時(shí)的組織粘合強(qiáng)度，還應(yīng)根據(jù)適用的試驗(yàn)評(píng)價(jià)以下主要粘合特性：搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度、T- 剝離拉伸承載強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度和傷口閉合強(qiáng)度。以下方法或等效方法可用于支持上述的性能測(cè)試：YY/T 0729.1-2009組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第1 部分:搭接- 剪切拉伸承載強(qiáng)度 YY/T 0729.2-2009組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第2 部分:T-剝離拉伸承載強(qiáng)度YY/T 0729.3-2009組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第3 部分:拉伸強(qiáng)度YY/T 0729.4-2009組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第4 部分:傷口閉合強(qiáng)度 若同時(shí)申報(bào)預(yù)期用于皮膚局部封閉的輔助傷口閉合器械，需制定輔助器械的強(qiáng)度要求，如對(duì)皮膚邊緣對(duì)合組件的能力進(jìn)行力學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)，以確保能在使用粘合劑前提供足夠的使皮膚邊緣保持對(duì)合的拉伸強(qiáng)度和粘合強(qiáng)度。建議根據(jù)適用的試驗(yàn)提供輔助傷口閉合器械的以下試驗(yàn)資料：剝離試驗(yàn)（Peel testing） 、蠕變?cè)囼?yàn)（ Creep testing） 、拉伸試驗(yàn)（Tensile testing） 。以下三種測(cè)試方法為皮膚對(duì)合的試驗(yàn)方法，這些方法或其他等效方法可用于支持上述的性能測(cè)試：ASTM D3330/D3330M-04 壓力敏感膠帶粘附剝離的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法ASTM D3654/D3654M-06 壓力敏感膠帶剪切粘性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法ASTM D882-09 薄塑料膜拉伸性能的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法提交材料應(yīng)包括適用于涂抹器及其組件設(shè)計(jì)的功能性力學(xué)試驗(yàn)。（2）化學(xué)性能包括酸堿度（pH 值） 、重金屬含量、不期望物質(zhì)的殘留量（如：甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、對(duì)苯二酚等，可通過(guò)如氣相色譜、核磁共振或質(zhì)譜法分析等方法測(cè)定） 、固化后產(chǎn)物及單體殘留、降解特性等。其中降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考 GB/T 16886.13 進(jìn)行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個(gè)指示性指標(biāo)。-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應(yīng)對(duì)主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）做定性、定量分析。醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于 -氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細(xì)胞和組織毒性的報(bào)道，例如 -氰基丙烯酸酯粘合材料的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。有文獻(xiàn)指出可通過(guò)增加烷基的長(zhǎng)度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來(lái)減少甲醛的形成速率。因此，建議提供水解降解研究數(shù)據(jù)來(lái)明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對(duì)以下成分的含量進(jìn)行水解降解研究監(jiān)測(cè)：添加劑單體降解產(chǎn)物建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對(duì)在50經(jīng)過(guò) 15 天生理鹽水提取的材料降解副產(chǎn)物進(jìn)行分析測(cè)定。分析操作應(yīng)使用百萬(wàn)分之一（ppm）敏感度進(jìn)行。配套使用器械的理化性能應(yīng)包括外觀(guān)、組成、材料、尺寸、使用性能、化學(xué)殘留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指標(biāo)。3.生物相容性評(píng)價(jià)-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按 GB/T 16886.1 標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。體表使用的產(chǎn)品宜按 24 小時(shí)至 30 天長(zhǎng)期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品應(yīng)按大于 30 天持久使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。配套的器材與工具則按體表小于 24小時(shí)短期使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。除無(wú)菌、熱原項(xiàng)目外，根據(jù)粘合劑、配套器材與工具的使用時(shí)間選擇如下項(xiàng)目進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)：（1）細(xì)胞毒性（2）致敏性（3）刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)（4）急性全身毒性（5）溶血（6）亞急性/亞慢性毒性（7）遺傳毒性（Ames 回復(fù)突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）（8）植入（9）降解其中，亞慢性植入研究持續(xù)時(shí)間應(yīng)模擬聚合成品器械的預(yù)期使用來(lái)制定。試驗(yàn)材料應(yīng)被植入至或接近預(yù)期使用部位。應(yīng)評(píng)價(jià)粘合劑的全身毒性和植入后的局部反應(yīng)，還應(yīng)對(duì)大體病理學(xué)（肉眼可見(jiàn)的病理改變）和組織病理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。體表使用的產(chǎn)品雖然預(yù)期與人體接觸時(shí)間不超過(guò) 30 天，但其在臨床使用時(shí)有植入真皮層或皮下的可能，因此應(yīng)對(duì)其進(jìn)行植入、亞慢性毒性評(píng)價(jià)。應(yīng)對(duì)氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進(jìn)行分析，可將已發(fā)表的與每個(gè)器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用的毒理學(xué)文獻(xiàn)信息作為生物相容性評(píng)價(jià)的一部分，同時(shí)也應(yīng)對(duì)可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。應(yīng)進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)一直進(jìn)行到不再能檢測(cè)到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì)引起安全性擔(dān)憂(yōu)。4.滅菌工藝研究-氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑應(yīng)采用適宜的滅菌的方法，無(wú)菌保證水平（SAL ）應(yīng)達(dá)到 1×106 。產(chǎn)品滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：（1）產(chǎn)品及配套使用器械與滅菌方法的適應(yīng)性（2）產(chǎn)品及配套使用器械的包裝與滅菌工藝適應(yīng)性申請(qǐng)人還應(yīng)提交 -氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑及其配套使用器械的滅菌驗(yàn)證報(bào)告。5.有效期驗(yàn)證建議進(jìn)行有效期驗(yàn)證來(lái)支持企業(yè)確定的產(chǎn)品有效期。穩(wěn)定性研究應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。建議有效期驗(yàn)證至少應(yīng)監(jiān)測(cè)以下參數(shù)：含水量、固化時(shí)間（秒） 、粘合強(qiáng)度、粘度、顏色、無(wú)菌性、涂抹器擠出力、涂抹器性能等。建議在研究過(guò)程的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)代表性老化樣本進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)。例如，進(jìn)行 12 個(gè)月的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究時(shí)，建議在標(biāo)簽注明的溫度下存放，并對(duì)包裝好的成品進(jìn)行試驗(yàn)。建議在第 1、3、6、9 和 12 個(gè)月時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。6.包裝研究產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169 等） ，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。直 接 接 觸 粘 合 劑 的 包 裝 容 器 的 技 術(shù) 要 求 ， 建 議 參 考 直 接 接 觸 藥 品 的 包 裝 材 料 和 容 器 標(biāo) 準(zhǔn) 提 供 注 冊(cè) 或 證 明文 件 ， 還 應(yīng) 提 交 ：包裝材料的配方信息；包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；包裝容器的全性能檢驗(yàn)報(bào)告。如 使 用 新 型 包 裝 材 料 可 以 參 考 藥 品 審 評(píng) 中 心 起 草 的 化學(xué) 藥 品 注 射 劑 與 塑 料 包 裝 的 相 容 性 研 究 技 術(shù) 指 導(dǎo) 原 則 （ 試 行 ）、 YBB 0014-2002 藥 品 包 裝 材 料 與 藥 物 相 容 性 試 驗(yàn) 指 導(dǎo) 原則 中 規(guī) 定 選 擇 合 適 項(xiàng) 目 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 ， 提 供 產(chǎn) 品 與 包 裝 容 器 相容 性 試 驗(yàn) 研 究 數(shù) 據(jù) 。7.動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)資料。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行器械的性能特性評(píng)價(jià)。這些試驗(yàn)應(yīng)能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應(yīng)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進(jìn)行對(duì)比，還應(yīng)提供對(duì)動(dòng)物模型選擇依據(jù)和限制的論證。例如，用于體表切口的局部封閉時(shí)，建議可選擇小型豬模型。試驗(yàn)應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開(kāi)裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并視情況評(píng)價(jià)其組織病理學(xué)。動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：（1）模型選擇的依據(jù)（2）試驗(yàn)中使用的治療參數(shù)如: 使用方法（點(diǎn)狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等與建議用于人體的治療參數(shù)的比較（3）試驗(yàn)方案和方法若已有同類(lèi)產(chǎn)品上市，建議選擇同類(lèi)已上市產(chǎn)品作對(duì)照。（4）結(jié)果（包括各項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)）（5）結(jié)論8.其他申請(qǐng)人認(rèn)為在產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他材料。如申報(bào)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用要求與其實(shí)際性能的設(shè)計(jì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)與結(jié)果的分析比較報(bào)告；配套輔助器械與醫(yī)用粘合劑的配套使用能使粘合劑臨床應(yīng)用安全、有效的驗(yàn)證報(bào)告；與粘合劑配合使用的其他器械（如：其他封閉、縫合器械）的相互作用、對(duì)使用部位及周?chē)M織影響（如：對(duì)神經(jīng)組織的影響、遷移到血管及其他腔道內(nèi)的可能性等）的研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括主體成分的合成、粘合劑配制及配套使用器械的工藝路線(xiàn)、關(guān)鍵工序、質(zhì)量控制指標(biāo)及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。（四）臨床試驗(yàn)資料1.對(duì)于按照醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號(hào)）規(guī)定需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)） 、 醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施試驗(yàn)。對(duì)采用全新材料或具有新適應(yīng)癥的產(chǎn)品（無(wú)同類(lèi)已上市產(chǎn)品） ，還需在關(guān)鍵性研究之前，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，以對(duì)新材料首次應(yīng)用于人體的安全性和可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.臨床試驗(yàn)方案（1）方案通常采用平行、前瞻、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、盲法評(píng)估、多中心研究。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型可以考慮優(yōu)效性試驗(yàn)或非劣效試驗(yàn)。不建議采用單組目標(biāo)值法作為研究設(shè)計(jì)的形式。根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，應(yīng)該分別設(shè)計(jì)不同的臨床試驗(yàn)，來(lái)觀(guān)察相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確要觀(guān)察的主要療效終點(diǎn)指標(biāo)，且需采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如臨床終點(diǎn)指標(biāo)） 。（2）臨床試驗(yàn)中，根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，選用相應(yīng)的對(duì)照品。對(duì)照品應(yīng)選擇有效性和安全性經(jīng)過(guò)確證的產(chǎn)品，并提供對(duì)照品選擇的理由,宜優(yōu)先選擇相同原材料的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。（3）樣本量的確定必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)并提供計(jì)算樣本量時(shí)所采用的公式。在樣本量的確定過(guò)程中，需要考慮研究假設(shè)、目標(biāo)人群、適應(yīng)癥及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)及其評(píng)價(jià)方法、觀(guān)察時(shí)間等信息，結(jié)合上述信息對(duì)產(chǎn)品預(yù)期的療效水平進(jìn)行估計(jì)（最好有文獻(xiàn)或前期臨床研究的數(shù)據(jù)支持） ，并且需要在方案中指明評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效的標(biāo)準(zhǔn)（非劣效或優(yōu)效性界值） 。還需要進(jìn)一步明確計(jì)算中所采用的 I 類(lèi)錯(cuò)誤和把握度水平（Power 計(jì)算） ，考慮的脫落率及隨機(jī)化比例等信息。（4）試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。（5）明確臨床試驗(yàn)觀(guān)察項(xiàng)目及常規(guī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。（6）不良反應(yīng)指標(biāo)的觀(guān)測(cè)，如：傷口開(kāi)裂感染出血異位栓塞粘合失效組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷由于粘合劑誤用、泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連其他不良反應(yīng)（7）根據(jù)醫(yī)用粘合劑不同的用途確定合適的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間。試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間應(yīng)相同。3.臨床試驗(yàn)報(bào)告（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種、應(yīng)用部位和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪(fǎng)時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)。注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義結(jié)論的預(yù)期用途。（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用粘合劑的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。（5）臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)結(jié)論。4.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定舉例（1）粘合劑用于體表傷口封閉的臨床試驗(yàn)，即預(yù)期用于皮膚傷口（手術(shù)切口或創(chuàng)傷傷口）表面切緣的封閉，包括微創(chuàng)介入手術(shù)腹壁戳孔傷口的封閉。臨床評(píng)價(jià)應(yīng)包括傷口愈合（美容）評(píng)估、完成操作需要的時(shí)間、產(chǎn)品用量、并發(fā)癥（傷口開(kāi)裂、感染、疼痛）等。主要療效評(píng)估：于術(shù)后 5-14d 觀(guān)察傷口是否開(kāi)裂。次要療效評(píng)估：傷口愈合（美容）情況（術(shù)后 3 個(gè)月） ；完成操作需要的時(shí)間；病人疼痛感覺(jué)附加用品（藥品）。安全性評(píng)估：一般項(xiàng)目（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖） ；不良事件；并發(fā)癥（如切口感染、切口滲血） ；合并用藥。（2）用于血管移植術(shù)中封閉吻合或縫合后的滲漏部位輔助止血主要有效性終點(diǎn)為松開(kāi)止血鉗（涂抹粘合劑形成膠膜后）到止血的時(shí)間，即即刻止血時(shí)間。對(duì)于超過(guò)一個(gè)吻合部位的血管移植術(shù)患者，應(yīng)選擇止血時(shí)間最長(zhǎng)的部位進(jìn)行有效性分析。次要有效性終點(diǎn)為：即刻（t=0）或松開(kāi)止血鉗后1、5 或 10 分鐘時(shí)實(shí)現(xiàn)了止血的受試者所占比例；采用了附加輔助措施實(shí)現(xiàn)止血的頻率。安全性評(píng)估：包括住院過(guò)程中、術(shù)后 48 小時(shí)、術(shù)后4 周和 12 周隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如血管或出血并發(fā)癥、感染、疼痛、紅斑等。（3）用于胃底靜脈曲張出血栓塞止血治療的觀(guān)察指標(biāo)用于栓塞止血的主要療效觀(guān)察指標(biāo)a.即刻止血率：觀(guān)察用膠栓塞后破裂出血的曲張靜脈的即刻止血率，即注膠完畢拔針后內(nèi)鏡下觀(guān)察出血是否停止。拔針后即刻或數(shù)秒內(nèi)出血停止視為止血有效。若注射 1 次后仍有大量出血，可再次栓塞，需統(tǒng)計(jì)用膠次數(shù)和用膠量。若注射完畢仍有少量滲血，鏡下觀(guān)察滲血可自行停止或經(jīng)輔助（如：噴灑去甲腎上腺素）措施可止血，則亦可視為止血有效。b.急診止血成功率：急診止血成功是治療后 72h 內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血證據(jù)。用于止血的次要療效觀(guān)察指標(biāo)參考“消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009 年） ”制定a.出血復(fù)發(fā)率：包括近期出血：治療后 72h 至靜脈曲張消失前再次出血；靜脈曲張消失后再出血。b.靜脈曲張完全根除率與基本消失率：完全根除是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道粘膜呈現(xiàn)其基本色澤；基本消失是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下仍可見(jiàn)殘留的細(xì)小血管。需統(tǒng)計(jì)內(nèi)鏡下栓塞止血治療前、中、后并用的其他治療措施（如應(yīng)用止血或降壓藥物、套扎止血等）的應(yīng)用情況。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括住院過(guò)程中、術(shù)后 1 個(gè)月、術(shù)后 3 個(gè)月、術(shù)后 6 個(gè)月、術(shù)后 1 年隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如異位栓塞（術(shù)后 72 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的肺、心、肝、腎等器官功能的指標(biāo)異?；蚣又?，并經(jīng)CT 證實(shí)存在異位血管栓塞） 、近期排膠出血、局部黏膜壞死。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析根據(jù) YY/T 0316醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。應(yīng)提供 -氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品上市前對(duì)前期風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。至少應(yīng)包括：1.產(chǎn)品安全特征清單2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）3.風(fēng) 險(xiǎn) 評(píng) 價(jià) 、 風(fēng) 險(xiǎn) 控 制 措 施 以 及 剩 余 風(fēng) 險(xiǎn) 評(píng) 價(jià) 匯 總 表 ：對(duì) 于 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理 報(bào) 告 及 提 交 的 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理 資 料 的 要 求 可 參 考 YY/T 0316 附 件 。下表舉例說(shuō)明了粘合劑及輔助器械相關(guān)的使用風(fēng)險(xiǎn)及用于減少這些已經(jīng)明確風(fēng)險(xiǎn)的方法。如果選擇一種替代方法來(lái)解決下表中的風(fēng)險(xiǎn)，則需要提供充分的依據(jù)來(lái)證明替代方法的合理性。明確的風(fēng)險(xiǎn) 建議的解決方法明確的風(fēng)險(xiǎn) 建議的解決方法由于粘合劑誤用、泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連性能測(cè)試標(biāo)簽及使用說(shuō)明書(shū)粘合失效，傷口開(kāi)裂、愈合不良性能測(cè)試、有效期、動(dòng)物試驗(yàn)臨床研究、標(biāo)簽及使用說(shuō)明書(shū)組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷性能測(cè)試、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究及使用說(shuō)明書(shū)感染性能測(cè)試、生物相容性、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究及無(wú)菌性涂抹器故障 性能測(cè)試粘合劑擠出困難 性能測(cè)試及使用說(shuō)明書(shū)粘合力弱 性能測(cè)試、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究愈合延遲 性能測(cè)試、動(dòng)物試驗(yàn)血管內(nèi)應(yīng)用導(dǎo)致的異位栓塞 【注】性能測(cè)試（包括模擬血管內(nèi)應(yīng)用）、動(dòng)物試驗(yàn)（包括栓塞部位的觀(guān)察與分析）、臨床研究及使用說(shuō)明書(shū)【注】異位栓塞醫(yī)用粘合劑預(yù)期用于小血管的栓塞治療時(shí)主要風(fēng)險(xiǎn)是“異位栓塞” 。 “異位栓塞”是指醫(yī)用粘合劑在非目標(biāo)血管部位所形成的栓塞。醫(yī)用粘合劑在用于血管栓塞治療時(shí)，只有當(dāng)所形成的粘合劑凝塊大小與要封堵的靶血管內(nèi)徑相應(yīng)時(shí)，所形成的粘合劑凝塊才能成為“血管栓塞”去封堵靶血管。若形成的粘合劑凝塊太小，凝塊并不能封堵靶血管，而是隨著血液一起流動(dòng)，最終成為“異位栓塞”封堵正常血管；由于這樣的“異位栓塞”可能導(dǎo)致正常組織或器官的功能受損，尤其是導(dǎo)致肺、心、腦血管栓塞，可引起肺栓塞、心梗、腦梗，甚至死亡，具有極大的危險(xiǎn)性。若形成的粘合劑凝塊太大，雖然可以達(dá)到封堵靶血管的目的，但可能由于粘合劑凝塊太大而引起被封堵部位膨大變形、且使局部血管壁長(zhǎng)期受壓而變薄，具有引起血管破裂的隱患。因此如果將醫(yī)用粘合劑作為血管栓塞應(yīng)用，除了需保證粘合劑在血液環(huán)境下具有較快的固化速度外，還必須對(duì)如何控制粘合劑凝塊的大小，以避免“異位栓塞”和血管壁變薄情況的發(fā)生做出明確的規(guī)定。醫(yī)用粘合劑能否成為血管栓塞應(yīng)用的關(guān)鍵在于所形成粘合劑凝塊的大小，能否調(diào)節(jié)控制所形成粘合劑凝塊的大小是該醫(yī)用粘合劑能否作為血管栓塞應(yīng)用的必要條件。由于影響粘合劑凝塊大小的因素較多，包括粘合劑的粘度、固化時(shí)間、固化程度（單體的反應(yīng)程度） 、 “三明治”法栓塞時(shí)粘合劑與碘化油等的配比、注射針內(nèi)徑、注射速度、注射劑量、目標(biāo)血管內(nèi)徑大小等。由此，對(duì)擬將“血管栓塞”作為適應(yīng)癥的醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)除了需要提供作為一般醫(yī)用粘合劑所應(yīng)提交的技術(shù)資料外，必須提交上述影響粘合劑凝塊大小的因素對(duì)栓塞治療有效性和安全性影響的研究報(bào)告，并根據(jù)研究結(jié)果在使用說(shuō)明書(shū)中給出栓塞治療的詳細(xì)操作說(shuō)明及相關(guān)警示信息。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求根據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號(hào)）的規(guī)定，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品性能要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn) GB/T 2794、GB/T 16886.1、GB/T 16886.17、GB/T 14233.1、GB/T 14233.2、YY/T 0313、YY/T 0466、YY/T 0681、YY/T 0729 等國(guó)標(biāo)、行標(biāo)以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證的結(jié)果與臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：1.基本信息應(yīng)給出產(chǎn)品主體膠、改性劑和全部輔料組成、規(guī)格、型號(hào)、配套器材與工具的結(jié)構(gòu)組成(建議給出示意圖)、明確各部件的名稱(chēng)及全部制造材料(通用的化學(xué)名稱(chēng)、金屬牌號(hào)及常用名) 、外形、尺寸等。2.技術(shù)性能（1）物理性能-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑的外觀(guān)、裝量、組成成分及其含量、粘度、固化時(shí)間、聚合熱、含水量、主體成分的純度、搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度，T -剝離拉伸承載強(qiáng)度，拉伸強(qiáng)度，傷口閉合強(qiáng)度，水中成膜的屈撓性、硬度和脆性等指標(biāo)配套器材與工具的外形尺寸、使用性能等指標(biāo)。（2）化學(xué)性能-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑的化學(xué)性能應(yīng)包括酸堿度、重金屬含量、不期望物質(zhì)（甲醛、二氧化碳、五氧化二磷、對(duì)苯二酚等）的殘留、固化后單體殘留等指標(biāo)。配套的器材與工具可選擇酸堿度、重金屬含量、易氧化物、紫外吸收等指標(biāo)。（3）無(wú)菌（4）熱原（七）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)按照醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號(hào)）編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)除符合 6 號(hào)令要求外還應(yīng)包含以下內(nèi)容：明確包裝內(nèi)容物的組成、材料名稱(chēng)及規(guī)格等技術(shù)指標(biāo) 粘合劑所有組分粘合劑性狀，如顏色、氣味等適用范圍及臨床使用方法相關(guān)的說(shuō)明應(yīng)對(duì)適用范圍做出規(guī)定并與臨床驗(yàn)證范圍一致；建議采用如點(diǎn)狀粘合和/或超薄噴涂方式使用本產(chǎn)品，嚴(yán)格控制最大使用劑量。使用方法應(yīng)包括使用前傷口或創(chuàng)面的準(zhǔn)備、涂膠或噴膠的方法、用量、固化時(shí)間、使用相關(guān)的注意事項(xiàng)、禁忌癥、警告及不良事件等內(nèi)容的詳細(xì)說(shuō)明。滅菌方式、有效期對(duì)粘合劑技術(shù)特點(diǎn)和如何應(yīng)用于患者的清晰解釋?zhuān)徽f(shuō)明減輕本指導(dǎo)原則風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告（表格）中所示風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)有關(guān)禁忌癥、警示信息、不良反應(yīng)及用于處理已確定的健康風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施的充分信息產(chǎn)品禁忌癥應(yīng)明確。嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)使用，特別是使用的適用范圍(包括傷口的準(zhǔn)備等)；應(yīng)嚴(yán)格采取預(yù)防措施,避免或杜絕使用不當(dāng)。意外事件的預(yù)防和處理，如發(fā)生意外粘連如何進(jìn)行組織分離和粘合劑的清除等。例如：【禁忌癥】該產(chǎn)品不能用于對(duì)氰基丙烯酸酯或甲醛過(guò)敏者（病人和操作人員）感染部位出血未控制的部位未清創(chuàng)傷口或壞疽或褥瘡引起的傷口粘膜表面或粘膜皮膚交界處（如口腔、嘴唇）傷口毛發(fā)覆蓋的表面、濕傷口或經(jīng)常接觸到體液的部位不清潔傷口、復(fù)雜傷口、不易閉合傷口、有張力傷口（如關(guān)節(jié)部位） 、非急性傷口、血運(yùn)不佳的傷口不能避免粘合劑流到其他部位的傷口，如眼附近傷口流入眼內(nèi)等、深部組織已知有術(shù)前全身感染的患者、未控制糖尿病的患者或其他已知可干擾傷口愈合過(guò)程的疾病或情況禁用不適用于大腦表面、中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷口閉合，因?yàn)楸酒窌?huì)引起組織損傷及疤痕組織的形成從而導(dǎo)致功能失調(diào)用于皮膚傷口的閉合時(shí)，不得用于深層或亞表層皮膚【警示信息】粘合劑僅由已接受過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生使用粘合劑對(duì)涂有凡士林的皮膚無(wú)粘合作用，在需要粘合的組織區(qū)域應(yīng)避免使用凡士林嚴(yán)禁在同一部位多次重復(fù)使用流入傷口內(nèi)的游離膠塊應(yīng)立即取出醫(yī)用粘合劑固化速度很快，能夠粘合大部分人體組織以及許多其他材料，必須確保手術(shù)器械、敷料或手套在使用時(shí)不要與粘合劑直接接觸，以免粘附于組織上用于進(jìn)行靜脈曲張的栓塞治療過(guò)程中，可能會(huì)發(fā)生粘連從而損壞內(nèi)窺鏡。因此，在應(yīng)用粘合劑之前，應(yīng)先用硅油對(duì)內(nèi)窺鏡的活組織檢查管進(jìn)行沖洗如果完好的皮膚不慎粘合在一起，凡士林或丙酮有助于松解粘合閉合新鮮、邊緣光滑的體表傷口時(shí)，避免將本品涂抹于傷口內(nèi)，否則將會(huì)影響傷口的愈合使用者須熟知粘合劑的特性產(chǎn)品最大使用量（申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所做的研究在說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的人體最大安全用量）用于皮膚閉合時(shí)，聚合反應(yīng)產(chǎn)生的熱量，會(huì)使特別敏感的患者（例如兒童及老年患者）在使用的位置可能會(huì)出現(xiàn)燒灼感【意外事件的預(yù)防和處理】例如，當(dāng)使用預(yù)期用于皮膚局部封閉的粘合劑處理接近眼部的面部傷口時(shí)，應(yīng)調(diào)整患者體位以防止粘合劑流入眼中。應(yīng)閉合眼睛并用紗布覆蓋。將凡士林預(yù)防性涂抹在眼周作為機(jī)械屏障可有效防止粘合劑流入眼中。在眼周使用輔助傷口閉合器械可導(dǎo)致一些患者眼瞼的意外粘合。某些情況時(shí)，需在全麻下進(jìn)行手術(shù)處理來(lái)分開(kāi)眼瞼?！静涣际录考毙匝装Y反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)組織壞死用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生異位栓塞（如肺栓塞）用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，壞死/潰瘍導(dǎo)致的出血、菌血癥、發(fā)熱以及慢性瘢痕性食道狹窄四、名稱(chēng)解釋醫(yī)用粘合劑：指符合醫(yī)學(xué)應(yīng)用要求，在臨床用于對(duì)同質(zhì)或異質(zhì)機(jī)體組織、或機(jī)體組織同外來(lái)物質(zhì)間進(jìn)行粘連（接） 、具有一定粘性的物質(zhì)。利用醫(yī)用粘合劑可實(shí)現(xiàn)組織間粘連（接） 、機(jī)體中活性組織與非活性組織的粘連（接） 、以及機(jī)體組織與外來(lái)物質(zhì)間的粘連（接） 。五、參考文獻(xiàn)1 醫(yī) 療 器 械 監(jiān) 督 管 理 條 例 （ 中 華 人 民 共 和 國(guó) 國(guó) 務(wù)院 令 第 650號(hào) ）2醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）3醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定 （原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）4醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）5醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號(hào)通告）6Guidance for Industry and FDA Staff Class Special Controls Guidance Document: Tissue Adhesive with Adjunct Wound Closure Device Intended for the Topical Approximation of Skin. November 10, 2010；CDRH FDA.