新藥注冊分類.doc

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新藥注冊分類 一類 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 二類 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 三類 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 。 四類 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其 藥理作用的原料藥及其制劑。 五類 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 六類 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 新手遇到幾個問題，向各位前輩請教一下： 1、仿制藥注冊直接報生產(chǎn)，中試3批，驗證3批，現(xiàn)場核查3批，一共需要做9批對吧？重慶CTD格式研討班一位老師講的名詞解釋中“注冊批：在申報注冊前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品”，加上這3批的話一共需要做12批還是這3批就是指現(xiàn)場核查抽樣的3批？ 2、中試3批是要在符合GMP的中試車間中進(jìn)行？ 中試規(guī)模是大生產(chǎn)規(guī)模的十分之一？制劑處方量的10倍以上？固體口服制劑10萬片？這3個說法應(yīng)該是哪一個？ 3、關(guān)于報產(chǎn)的工藝驗證3批，報產(chǎn)3批，和動態(tài)現(xiàn)場檢查3批 這幾個概念我是真的弄糊涂了有的法規(guī)文件上說工藝驗證3批和動態(tài)現(xiàn)場檢查3批可以合二為一，就是說只要三批就可以了，但是在研討班講義上又有CDE的老師說必須經(jīng)過工藝驗證才能通過現(xiàn)場檢查。 1.中試三批，也是屬于小試研究至放大的工藝技術(shù)轉(zhuǎn)變，是在小試基礎(chǔ)上驗證你實驗參數(shù)的穩(wěn)定性及放大的可行性，是屬研究的范疇，不做為核查之中的樣品；中試所做的樣品提供給制劑做樣品及分析檢驗研究用，但專家核查時，還是會看你中試所做樣品的去向的。2.中試三批沒必要再GMP的中試車間進(jìn)行，只要你所用的設(shè)備跟你即將在GMP車間生產(chǎn)用的設(shè)備一致性就可以了，如果有GMP條件的中試車間最好。中試規(guī)模應(yīng)該是你即將在今后大生產(chǎn)的批量。在中試研究過程中，可以逐步將用量放大即可。而生產(chǎn)用量是根據(jù)制劑規(guī)模用量而定。3.對于第三點，CDE老師說的是對的，現(xiàn)在必須要有工藝驗證，必須有相應(yīng)的文件，產(chǎn)品，產(chǎn)品的分析檢驗，相關(guān)的制劑用量的去向，原輔料的詳情等情況都必須要有，所以不能偷懶，必須把工藝研究透徹，才能在大生產(chǎn)中做到順順利利！ 小試，然後中試三批（生產(chǎn)能力的十分之一或10萬片，理論上應(yīng)該是按照兩者中較大的批量來做），中試產(chǎn)品是可以用來做穩(wěn)定研究，方法學(xué)驗證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的；工藝驗證，顧名思義，就是驗證你的工藝在實際產(chǎn)生中是否合適，是否需要再調(diào)整，理論上，中試三批和驗證三批是不應(yīng)該合併在一起的，但實際上，因為仿製工藝已經(jīng)較為成熟，生產(chǎn)產(chǎn)品穩(wěn)定，國家局也默認(rèn)可以合併在一起的（畢竟驗證批是拿到生產(chǎn)批件之前的產(chǎn)品，法律上不允許買賣，只能等到期銷毀）。動態(tài)三批就是等上交檢查申請後，藥監(jiān)局派人現(xiàn)場核查一批，其餘兩批提交報告。之後就等生產(chǎn)批件，然後簽署驗證保證書咯。東西太多，樓主實實在在跟完一個項目就知道了。 FDA常用詞匯 A Accelerated: 加速條件 Accuracy: 準(zhǔn)確性 AIP（Application Integrity Policy）: 申請完全政策制裁 ANDA（Abbreviation New Drug Application）:仿制藥或仿制新藥申請 API（Active Pharmaceutical Ingredient）:原料藥或活性藥。原簡稱BPC（Bulk Pharmaceutical Chemical）,現(xiàn)常用API。在藥典和一些論文中也常用Drug Substance 或Substance 來代表原料藥。 Appearance: 外觀 Assay:含量 Assessment: 藥廠自我評估（廠家組織進(jìn)行的對藥廠本身設(shè)施有關(guān)文件的模擬FDA檢查） Audit:審查（預(yù)審查，多用于美方原料藥用戶，在FDA和PAI之前到藥廠進(jìn)行現(xiàn)場預(yù)檢查） Auditor:審核員 Audit trail: 審計蹤跡 B Basket:籃子式 Batch production records: 批生產(chǎn)紀(jì)錄 Batch records:批號（量）紀(jì)錄（即batch production and control records 批量生產(chǎn)和檢驗紀(jì)錄） BPC:（Bulk Pharmaceutical chemical）原料藥 Bracketing stability design:穩(wěn)定性試驗的括號分組設(shè)計 Blend uniformity: 均勻度 C Calibration: 校正或校準(zhǔn)（對設(shè)備，儀器和衡器等的準(zhǔn)確度進(jìn)行校正） Certification of Areas for GMP compliance: (檢驗企業(yè)實施現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管路規(guī)范部門的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程) CFR 21 Part 11（Code of federal Registry Part11）：聯(lián)邦法規(guī)法典標(biāo)題21第11部分 CGMP（Current Good Manufacturing Practice）：現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 Change control form：也簡稱CCF 變更控制表 Change control：變更控制 Cleaning validation：清潔驗證 CMC（Chemistry and manufacture control）化學(xué)和生產(chǎn)的控制 Compliance：符合性 Compatibility：共存性或兼容性 Content uniformity test: 產(chǎn)品含量均勻性測定 Container closure system: 容器封閉系統(tǒng) COA（Certification of analysis ）：分析合格證書，檢驗報告或檢驗報告單 D Delayed release：延期放行 Design qualification: 設(shè)計確認(rèn) Dissolution test：溶出度測試 Deviation records：偏差紀(jì)錄 DMF（drug master file）:藥物主文件或原料藥檔案 Drug product：成品藥 Drug substance：原料藥 E EIR（Establishment inspection report）：確定檢查報告 Electronic signature：電子簽名 Equipment qualification：對設(shè)備，設(shè)施，儀器等性能的鑒定 Excipients：賦形劑或輔料 Excit meeting：現(xiàn)場檢查結(jié)束會 Extended release: 緩慢釋放 EMEA（The European Medicines Evaluation Agency）:歐洲醫(yī)藥評審委員會 F Finished pharmaceuticals （drug product, finishes product, finished dosage form）:制劑藥（成品藥）其定義位已原料藥為起始物料，加一定的賦形劑，制成具有一定劑型可直接用于治療的藥劑。 Flow-through cell：流暢式 G GLP（Good Laboratory Practice）:藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GMP（Good Manufacturing Practice）:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 Gowning Procedure：穿著工作服要求的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 Guideline：指導(dǎo)文件或指南 I ICH (International Conference on Harmonization)：國際協(xié)調(diào)會 Import Detection：海關(guān)扣押或進(jìn)口扣押 Impurity / Degradation Product：雜質(zhì)或降解產(chǎn)物 IND（Investigational New Drug）：研究中新藥 In-house standards：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) L LIMS（Laboratory Information Management System）：實驗室信息管理系統(tǒng) Laboratory equipment calibration program：實驗室儀器校準(zhǔn)程序 Limit of detection：檢測限 Limit of Quantitation：定量限度 Linearity：線性關(guān)系 Long term：常周期 M Major change：主要變更 Manufacture process：生產(chǎn)流程 Master production and control records：產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)范和檢驗記錄 Master formulas：產(chǎn)品規(guī)范配方 Master production instruction：產(chǎn)品生產(chǎn)指令 Maximum daily dose：每日所允許最大劑量 Matrixing design studies：陣列式穩(wěn)定性測試設(shè)計方案 Major amendment：主要維修 Method validation protocol：方法驗證方案 Microbiologic test：微生物測定 Minor amendment：次要維修（次要修改函） N NDA（New Drug Application）：新藥申請 NF（National formula）：國家處方匯集 O OOS（Out Of Specification）：未達(dá)到測試標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)或結(jié)果 Operational qualification：運行確認(rèn) Operational Personnel Qualification：操作人員資格鑒定 Organizational Structure：企業(yè)組織結(jié)構(gòu) Organizational Charts：企業(yè)組織結(jié)構(gòu)圖 P PAI(Pre-approval Inspection):批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查 Paddle：劃槳式 PK（Pharmacokinetics）：藥物動力學(xué) PD（Pharmacodynamic）：藥效學(xué) Photodiode Array Detector：光電子二極管列陣監(jiān)測器 Potency：效力或效量 Pre-Clinic Study：臨床前的研究 Process validation：工藝驗證 Products annual review：年度產(chǎn)品回顧 Product recalls：產(chǎn)品回收/產(chǎn)品召回 先背一段書：注冊管理辦法附件2中關(guān)于臨床研究的要求： 　　1.屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。 　　（1）臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求； 　?。?）臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求： 　　I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。 　　（3）避孕藥的I期臨床試驗應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行；II期臨床試驗應(yīng)當(dāng)完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；IV期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。 　　2.屬注冊分類3和4的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。 　　屬于下列二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究： 　?。?）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑； 　　（2）不吸收的口服制劑。 　　3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進(jìn)行： 　?。?）口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18至24例； 　?。?）難以進(jìn)行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對； 　　（3）緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對； 　?。?）注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗。需要進(jìn)行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗。 　　4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18至24例。 　　需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。 由上，我認(rèn)為不需要臨床研究（含生物等效）的藥物有如下類型： 1、不需要用工藝確保質(zhì)量的仿制注射劑，如普通溶液型的注射液，凍干粉針等；反之，需要用工藝確保質(zhì)量的注射劑需要進(jìn)行臨床研究，如脂質(zhì)體、脂肪乳等 2、口服制劑： （1）口服溶液劑，以及實際形成溶液形式給藥的其他口服固體制劑，如能完全溶于水的泡騰片、能完全溶于水的顆粒劑等； （2）不吸收，也不通過吸收起作用，而是在胃腸道起局部作用的口服固體制劑，如蒙脫石散、活性炭片、胰酶片等 3、其他情況：如局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑（滴眼劑等等） 人與人之間的距離雖然摸不著，看不見，但的的確確是一桿實實在在的秤。真與假，善與惡，美與丑，盡在秤桿上可以看出；人心的大小，胸懷的寬窄，撥一撥秤砣全然知曉。 　　人與人之間的距離，不可太近。 　　與人太近了，常?？慈瞬磺?。一個人既有優(yōu)點，也有缺點，所謂人無完人，金無赤足是也。初識時，走得太近就會模糊了不足，寵之；時間久了，原本的美麗之處也成了瑕疵，嫌之。 　　與人太近了，便隨手可得，有時得物，據(jù)為己有，太過貪財；有時得人，為己所用，也許貪色。貪財也好，貪色亦罷，都是一種貪心。 　　與人太近了，最可悲的就是會把自己丟在別人身上，找不到自己的影子，忘了回家的路。 　　這世上，根本沒有零距離的人際關(guān)系，因為人總是有一份自私的，人與人之間太近的距離，易滋生事端，恩怨相隨。所以，人與人相處的太近了，便漸漸相遠(yuǎn)。 　　人與人之間的距離也不可太遠(yuǎn)。 　　太遠(yuǎn)了，就像放飛的風(fēng)箏，過高斷線。 　　太遠(yuǎn)了，就像南徙的大雁，失群哀鳴。 　　太遠(yuǎn)了，就像失聯(lián)的旅人，形單影只。 　　人與人之間的距離，有時，先遠(yuǎn)后近；有時，先近后遠(yuǎn)。這每次的變化之中，總是有一個難以忘記的故事或者一段難以割舍的情。 　　有時候，人與人之間的距離，忽然間近了，其實還是遠(yuǎn)；忽然間遠(yuǎn)了，肯定是傷了誰。 　　人與人之間的距離，如果是一份信箋，那是思念；如果是一個微笑，那是寬容；如果是一句問候，那是友誼；如果是一次付出，那是責(zé)任。這樣的距離，即便是遠(yuǎn)，但也很近。 　　最怕的，人與人之間的距離就是一句失真的讒言，一個不屑的眼神，一疊誘人的紙幣，或者是一條無法逾越的深谷。這樣的距離，即便是近，但也很遠(yuǎn)。 　　人與人之間最美的距離，就是不遠(yuǎn)不近，遠(yuǎn)中有近，近中有遠(yuǎn)，遠(yuǎn)而不離開，近而不相丟。 　　太遠(yuǎn)的距離，只需要一份寬容，就不會走得太遠(yuǎn)而行同陌人；太近的距離，只需要一份自尊，就不會走得太近而丟了自己。不遠(yuǎn)不近的距離，多像一朵艷麗的花，一首悅耳的歌，一首優(yōu)美的詩。 　　人生路上，每個人的相遇、相識，都是一份緣，我們都是相互之間不可或缺的伴。 人與人之間的距離雖然摸不著，看不見，但的的確確是一桿實實在在的秤。真與假，善與惡，美與丑，盡在秤桿上可以看出；人心的大小，胸懷的寬窄，撥一撥秤砣全然知曉。 　　人與人之間的距離，不可太近。 　　與人太近了，常?？慈瞬磺?。一個人既有優(yōu)點，也有缺點，所謂人無完人，金無赤足是也。初識時，走得太近就會模糊了不足，寵之；時間久了，原本的美麗之處也成了瑕疵，嫌之。 　　與人太近了，便隨手可得，有時得物，據(jù)為己有，太過貪財；有時得人，為己所用，也許貪色。貪財也好，貪色亦罷，都是一種貪心。 　　與人太近了，最可悲的就是會把自己丟在別人身上，找不到自己的影子，忘了回家的路。 　　這世上，根本沒有零距離的人際關(guān)系，因為人總是有一份自私的，人與人之間太近的距離，易滋生事端，恩怨相隨。所以，人與人相處的太近了，便漸漸相遠(yuǎn)。 　　人與人之間的距離也不可太遠(yuǎn)。 　　太遠(yuǎn)了，就像放飛的風(fēng)箏，過高斷線。 　　太遠(yuǎn)了，就像南徙的大雁，失群哀鳴。 　　太遠(yuǎn)了，就像失聯(lián)的旅人，形單影只。 　　人與人之間的距離，有時，先遠(yuǎn)后近；有時，先近后遠(yuǎn)。這每次的變化之中，總是有一個難以忘記的故事或者一段難以割舍的情。 　　有時候，人與人之間的距離，忽然間近了，其實還是遠(yuǎn)；忽然間遠(yuǎn)了，肯定是傷了誰。 　　人與人之間的距離，如果是一份信箋，那是思念；如果是一個微笑，那是寬容；如果是一句問候，那是友誼；如果是一次付出，那是責(zé)任。這樣的距離，即便是遠(yuǎn)，但也很近。 　　最怕的，人與人之間的距離就是一句失真的讒言，一個不屑的眼神，一疊誘人的紙幣，或者是一條無法逾越的深谷。這樣的距離，即便是近，但也很遠(yuǎn)。 　　人與人之間最美的距離，就是不遠(yuǎn)不近，遠(yuǎn)中有近，近中有遠(yuǎn)，遠(yuǎn)而不離開，近而不相丟。 　　太遠(yuǎn)的距離，只需要一份寬容，就不會走得太遠(yuǎn)而行同陌人；太近的距離，只需要一份自尊，就不會走得太近而丟了自己。不遠(yuǎn)不近的距離，多像一朵艷麗的花，一首悅耳的歌，一首優(yōu)美的詩。 　　人生路上，每個人的相遇、相識，都是一份緣，我們都是相互之間不可或缺的伴。