上海交通大學(xué)遺傳學(xué).ppt

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Mitochondrialgenicdisorders 第九章線粒體基因病 定義 突變基因在線粒體DNA上 其傳遞和表達(dá)完全不同于由核基因突變引起的遺傳病 而成為一組獨(dú)特的遺傳病 一 線粒體和氧化磷酸化二 線粒體遺傳學(xué)三 線粒體基因病四 核基因突變所致的線粒體基因病 線粒體DNA的特征 1 線粒體的形態(tài)和功能 1 形態(tài) 線粒體是光鏡下可以看到的一種體積較大的細(xì)胞器 呈粗線狀或顆粒狀 2 功能 線粒體是細(xì)胞能量儲存和供給的場所 細(xì)胞的 發(fā)電廠 2 線粒體DNA mtDNA 遺傳結(jié)構(gòu)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi) 被稱為第25號染色體 M染色體 線粒體染色體 含有16 569個堿基對的閉環(huán)雙鏈DNA分子 編碼37種基因 13種肽鏈亞單位的編碼順序 與氧化磷酸化呼吸鏈有關(guān) 還編碼與線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)的22種tRNA編碼順序和2種rRNA編碼順序 線粒體DNA的結(jié)構(gòu) 線粒體基因組有1 6569個bp 編碼37個基因 3 nDNA和mtDNA的比較 一 線粒體和氧化磷酸化 復(fù)合物蛋白質(zhì)種類mtDNA直接合成的蛋白質(zhì)I41ND1 ND2 ND3 ND4 ND5 ND6II4III11CytbIV13CoxI CoxII CoxIIIV12A6 A8 一 線粒體和氧化磷酸化 mtDNA 13蛋白質(zhì) 氧化磷酸化 OXPHOS 核DNA 70蛋白質(zhì) 線粒體基因復(fù)制 轉(zhuǎn)錄 翻譯 1000多種線粒體蛋白質(zhì) 促進(jìn)各種化合物跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪酸和丙酮酸代謝 線粒體自身基因和細(xì)胞核基因組交互作用的亞細(xì)胞器 二 線粒體基因病遺傳特點(diǎn) 1 母系遺傳 matrilinearinheritance 卵子與精子細(xì)胞核的結(jié)合是對等的 但細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不對等的 在絕大多數(shù)情況下 突變的線粒體DNA通過母親卵子細(xì)胞質(zhì)的線粒體傳給子代 通過父親傳遞的極為罕見 線粒體基因病系譜 遺傳瓶頸 geneticbottleneck 隨著卵母細(xì)胞的成熟 線粒體數(shù)量呈急劇下降 由10萬個減至不足100個的現(xiàn)象稱之為 遺傳瓶頸 其生物學(xué)意義可能在于最大限度地降低攜有突變基因的線粒體傳遞給子代的可能性 2 數(shù)量概念一個細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可有幾千個線粒體DNA mtDNA 分子 如果在某個特定位點(diǎn)上所有這幾個mtDNA分子都為同一基因 此細(xì)胞可稱之為純質(zhì) homoplasmy 但如一個細(xì)胞的數(shù)千個mtDNA分子在這個位點(diǎn)上同時存在正?；蚝屯蛔兓?這就成為雜質(zhì) heteroplasmy 1 一般說 突變的mtDNA的數(shù)量超過一定限度時 會出現(xiàn)臨床癥狀 閾值 2 突變mtDNA所占比例似與臨床癥狀的表現(xiàn)程度相關(guān) 三 線粒體基因病 一 線粒體基因病的特點(diǎn)1 母系遺傳2 癥狀表現(xiàn)程度3 能量需求4 多系統(tǒng)受累 二 線粒體基因病 1 Leber遺傳性視神經(jīng)病 Leberhereditaryopticneuropathy LHON 臨床癥狀 通常在成年期發(fā)病 20 25歲 1 急性或亞急性眼球后神經(jīng)炎 2 急性發(fā)作后 視覺逐步衰退 3 色覺障礙 4 其他神經(jīng)異常 如智力障礙 基因突變 遺傳異質(zhì)性涉及呼吸鏈復(fù)合物INADH 普醌氧化還原酶第1亞單位肽鏈的基因 MTND1 LHON4160T C 約占50 75 亮 脯 MTND1 LHON3460G A 約占15 25 丙 絲 MTND1 LHON3394T C 約占15 25 酪 組 二 線粒體基因病 2 Kearns Sayre綜合征 Kearns Sayresyndrome 眼肌麻痹 視網(wǎng)膜色素變性及心肌病綜合征 臨床癥狀 進(jìn)行性眼外肌麻痹視網(wǎng)膜色素層變性心臟傳導(dǎo)阻滯基因突變 A8和ND5間4977bp缺失 造成ND3 ND4L CoxIII A6和5種tRNA編碼區(qū)缺失 3 肌陣攣性癲癇伴粗糙紅纖維綜合征 myoclonusepilepsywithragged redfibers MERRF 線粒體肌病 粗糙紅纖維和乳酸酸中毒綜合征 MERRFMELAS線粒體腦肌病 乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征 mitochondrialencephalo myopathy lacticacidosis andstroke likeepisodes MELAS KSS 臨床癥狀 1 粗糙紅纖維 2 虛弱 3 乳酸酸中毒 4 感覺神經(jīng)性聽覺喪失 5 癡呆 6 反復(fù)發(fā)生卒中樣發(fā)作 頭痛 嘔吐 MERRF 肌陣攣MELAS 反復(fù)卒中樣發(fā)作 輕偏癱 偏盲或皮質(zhì)性盲伴有頭痛 嘔吐KSS 進(jìn)行性眼外肌麻痹 視網(wǎng)膜色素層變性 心臟傳導(dǎo)阻滯 基因突變 遺傳異質(zhì)性線粒體tRNALys基因突變 MTTK MERRF8344A GMTTK MERRF8356T C線粒體tRNALeu基因突變 MTTL1 MELAS3243T C或A G呼吸鏈復(fù)合物INADH 普醌氧化還原酶第4亞單位肽鏈的基因突變 MTND4 MELAS11084A G 四 核基因突變所致的線粒體基因病 與線粒體功能相關(guān)的細(xì)胞核基因結(jié)構(gòu)或功能的異常 勢必導(dǎo)致不同程度的線粒體功能障礙 線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷