上海交通大學(xué)遺傳學(xué).ppt

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Mitochondrialgenicdisorders 第九章線(xiàn)粒體基因病 定義 突變基因在線(xiàn)粒體DNA上 其傳遞和表達(dá)完全不同于由核基因突變引起的遺傳病 而成為一組獨(dú)特的遺傳病 一 線(xiàn)粒體和氧化磷酸化二 線(xiàn)粒體遺傳學(xué)三 線(xiàn)粒體基因病四 核基因突變所致的線(xiàn)粒體基因病 線(xiàn)粒體DNA的特征 1 線(xiàn)粒體的形態(tài)和功能 1 形態(tài) 線(xiàn)粒體是光鏡下可以看到的一種體積較大的細(xì)胞器 呈粗線(xiàn)狀或顆粒狀 2 功能 線(xiàn)粒體是細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存和供給的場(chǎng)所 細(xì)胞的 發(fā)電廠(chǎng) 2 線(xiàn)粒體DNA mtDNA 遺傳結(jié)構(gòu)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi) 被稱(chēng)為第25號(hào)染色體 M染色體 線(xiàn)粒體染色體 含有16 569個(gè)堿基對(duì)的閉環(huán)雙鏈DNA分子 編碼37種基因 13種肽鏈亞單位的編碼順序 與氧化磷酸化呼吸鏈有關(guān) 還編碼與線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)的22種tRNA編碼順序和2種rRNA編碼順序 線(xiàn)粒體DNA的結(jié)構(gòu) 線(xiàn)粒體基因組有1 6569個(gè)bp 編碼37個(gè)基因 3 nDNA和mtDNA的比較 一 線(xiàn)粒體和氧化磷酸化 復(fù)合物蛋白質(zhì)種類(lèi)mtDNA直接合成的蛋白質(zhì)I41ND1 ND2 ND3 ND4 ND5 ND6II4III11CytbIV13CoxI CoxII CoxIIIV12A6 A8 一 線(xiàn)粒體和氧化磷酸化 mtDNA 13蛋白質(zhì) 氧化磷酸化 OXPHOS 核DNA 70蛋白質(zhì) 線(xiàn)粒體基因復(fù)制 轉(zhuǎn)錄 翻譯 1000多種線(xiàn)粒體蛋白質(zhì) 促進(jìn)各種化合物跨線(xiàn)粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪酸和丙酮酸代謝 線(xiàn)粒體自身基因和細(xì)胞核基因組交互作用的亞細(xì)胞器 二 線(xiàn)粒體基因病遺傳特點(diǎn) 1 母系遺傳 matrilinearinheritance 卵子與精子細(xì)胞核的結(jié)合是對(duì)等的 但細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不對(duì)等的 在絕大多數(shù)情況下 突變的線(xiàn)粒體DNA通過(guò)母親卵子細(xì)胞質(zhì)的線(xiàn)粒體傳給子代 通過(guò)父親傳遞的極為罕見(jiàn) 線(xiàn)粒體基因病系譜 遺傳瓶頸 geneticbottleneck 隨著卵母細(xì)胞的成熟 線(xiàn)粒體數(shù)量呈急劇下降 由10萬(wàn)個(gè)減至不足100個(gè)的現(xiàn)象稱(chēng)之為 遺傳瓶頸 其生物學(xué)意義可能在于最大限度地降低攜有突變基因的線(xiàn)粒體傳遞給子代的可能性 2 數(shù)量概念一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可有幾千個(gè)線(xiàn)粒體DNA mtDNA 分子 如果在某個(gè)特定位點(diǎn)上所有這幾個(gè)mtDNA分子都為同一基因 此細(xì)胞可稱(chēng)之為純質(zhì) homoplasmy 但如一個(gè)細(xì)胞的數(shù)千個(gè)mtDNA分子在這個(gè)位點(diǎn)上同時(shí)存在正常基因和突變基因 這就成為雜質(zhì) heteroplasmy 1 一般說(shuō) 突變的mtDNA的數(shù)量超過(guò)一定限度時(shí) 會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀 閾值 2 突變mtDNA所占比例似與臨床癥狀的表現(xiàn)程度相關(guān) 三 線(xiàn)粒體基因病 一 線(xiàn)粒體基因病的特點(diǎn)1 母系遺傳2 癥狀表現(xiàn)程度3 能量需求4 多系統(tǒng)受累 二 線(xiàn)粒體基因病 1 Leber遺傳性視神經(jīng)病 Leberhereditaryopticneuropathy LHON 臨床癥狀 通常在成年期發(fā)病 20 25歲 1 急性或亞急性眼球后神經(jīng)炎 2 急性發(fā)作后 視覺(jué)逐步衰退 3 色覺(jué)障礙 4 其他神經(jīng)異常 如智力障礙 基因突變 遺傳異質(zhì)性涉及呼吸鏈復(fù)合物INADH 普醌氧化還原酶第1亞單位肽鏈的基因 MTND1 LHON4160T C 約占50 75 亮 脯 MTND1 LHON3460G A 約占15 25 丙 絲 MTND1 LHON3394T C 約占15 25 酪 組 二 線(xiàn)粒體基因病 2 Kearns Sayre綜合征 Kearns Sayresyndrome 眼肌麻痹 視網(wǎng)膜色素變性及心肌病綜合征 臨床癥狀 進(jìn)行性眼外肌麻痹視網(wǎng)膜色素層變性心臟傳導(dǎo)阻滯基因突變 A8和ND5間4977bp缺失 造成ND3 ND4L CoxIII A6和5種tRNA編碼區(qū)缺失 3 肌陣攣性癲癇伴粗糙紅纖維綜合征 myoclonusepilepsywithragged redfibers MERRF 線(xiàn)粒體肌病 粗糙紅纖維和乳酸酸中毒綜合征 MERRFMELAS線(xiàn)粒體腦肌病 乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征 mitochondrialencephalo myopathy lacticacidosis andstroke likeepisodes MELAS KSS 臨床癥狀 1 粗糙紅纖維 2 虛弱 3 乳酸酸中毒 4 感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)覺(jué)喪失 5 癡呆 6 反復(fù)發(fā)生卒中樣發(fā)作 頭痛 嘔吐 MERRF 肌陣攣MELAS 反復(fù)卒中樣發(fā)作 輕偏癱 偏盲或皮質(zhì)性盲伴有頭痛 嘔吐KSS 進(jìn)行性眼外肌麻痹 視網(wǎng)膜色素層變性 心臟傳導(dǎo)阻滯 基因突變 遺傳異質(zhì)性線(xiàn)粒體tRNALys基因突變 MTTK MERRF8344A GMTTK MERRF8356T C線(xiàn)粒體tRNALeu基因突變 MTTL1 MELAS3243T C或A G呼吸鏈復(fù)合物INADH 普醌氧化還原酶第4亞單位肽鏈的基因突變 MTND4 MELAS11084A G 四 核基因突變所致的線(xiàn)粒體基因病 與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的細(xì)胞核基因結(jié)構(gòu)或功能的異常 勢(shì)必導(dǎo)致不同程度的線(xiàn)粒體功能障礙 線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷